Fot. Agata Grzybowska/Agencja Gazeta
Prof. Maciej Krzakowski mówi o tym, jaka jest prawda o raku płuca
Autor: Marta Koblańska
Data: 27.03.2017
Źródło: MK
Rak płuca należy do najgorzej rokujących nowotworów i Polska tu nie jest wyjątkiem. Nie ulega wątpliwości, że należy głównie poprawić wczesną wykrywalność i zwiększyć odsetek chorych poddawanych leczeniu chirurgicznemu. W zaawansowanym raku płuca nie wszyscy otrzymują leczenie, które się nie opłaca.
Stąd konieczna jest również zmiana podejścia do chorych w stadium zaawansowanym i zapewnienie decydującego znaczenia możliwych do uzyskania korzyści klinicznych, ponieważ obecnie część chorych nie otrzymuje właściwego leczenia, które nie opłaca się szpitalom? Odpowiada prof. Maciej Krzakowski, konsultant krajowy w dziedzinie onkologii klinicznej, kierownik Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii w Warszawie.
Czy program badań z wykorzystaniem niskodawkowanej tomografii komputerowej w kierunku raka płuca zapoczątkowany w 2016 roku w powiatach, w których operacyjność nie przekracza 10 procent, można uznać za skryning?
Nie, nie jest to program badań przesiewowych. Badanie przesiewowe (skryning) w założeniu obejmuje wszystkie osoby danej populacji. Oczywiście musi spełniać szereg innych warunków – musi być aktywny i powinien wykorzystywać diagnostyczne metody o potwierdzonej wartości, ale najważniejsze jest objęcie całej docelowej populacji. Program wczesnego wykrywania raka płuca za pomocą niskodawkowanej tomografii komputerowej dotyczy zaś jedynie wybranych regionów kraju. Program rozpoczął się w województwie zachodniopomorskim i – następnie był realizowany również w województwie pomorskim, mazowieckim i pomorskim.
Co ma na celu program wczesnego wykrywania raka płuca w wybranych powiatach?
Celem programu wczesnego wykrywania jest – przede wszystkim – zwiększenie odsetka chorych, u których możliwe byłoby chirurgiczne leczenie. Stąd jest realizowany tam, gdzie ten odsetek był i jest bardzo niski. Wskaźniki resekcyjności poprawiły się w tych regionach, w których badania wczesnego wykrywania były wykonywane. Jednak nadal średnia wartość w Polsce wynosi około 16 procent.
Na ten rok nadal nie ma wybranych ośrodków. Resort zdrowia zamierza je wybrać dopiero w drugim kwartale. Czy to nie będzie za późno?
Na pewno tak. Idealnie konkursy powinny być ogłaszane na przełomie roku, aby pod koniec I kwartału je rozstrzygnąć. Wtedy jest czas na realizację, a tak czasu jest mało. Na koniec roku trzeba przecież przygotować sprawozdanie dotyczące spożytkowania środków publicznych. I to jest błędne koło, bo jeśli się ich nie wyda grozi kontrola NIK.
Czy można jednak powiedzieć, że włączenie niskodawkowanej tomografii komputerowej do wczesnego wykrywania raka płuca to sukces?
- Na pewno jest to postęp, ale sukcesem się stanie, kiedy te badania już jako badania przesiewowe zostaną powszechnie zaakceptowane, jako zmniejszające umieralność i poprawiające wyniki leczenia, a z drugiej strony będą wykonalne pod względem finansowym. W tej chwili niskodawkowana tomografia komputerowa charakteryzuje się dużym odsetkiem wyników nieprawdziwie dodatnich. Co to oznacza? Lekarz podejrzewa raka, wykonywana jest operacja, w trakcie której okazuje się, że zmiana nie kwalifikowała do zabiegu. Druga wątpliwość kliniczna dotyczy rzeczywistego zmniejszenia umieralności. W badaniu amerykańskim redukcja zgonów dotyczyła chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Oczywiście jest ich najwięcej, bo ten rodzaj nowotworu dotyka nawet 85 procent chorych, ale tomografia okazała się nieskuteczna w przypadku zmniejszenia umieralności z powodu drobnokomórkowego raka płuca. Wreszcie aspekt finansowy powoduje, że w krajach Europy tych badań się nie wykonuje w skali populacyjnej.
Co w takim razie może przyczynić się do wcześniejszego wykrywania raka płuca?
Przyszłość badań skryningowych w kierunku raka płuca widzę nie tylko w kwalifikowaniu na podstawie czasokresu palenia papierosów lub wieku, ale w wykorzystaniu testów genetycznych lub molekularnych, które rzeczywiście wskażą grupę o zwiększonym ryzyku, którą należy dalej badać niskodawkowąna tomografią komputerową. Badania nad zidentyfikowaniem wymienionych wskaźników są już zaawansowane. Jeżeli w grupie osób powyżej 55. roku życia i palących papierosy przez co najmniej 30 lat będzie możliwe wykonanie dodatkowego testu molekularnego i wyodrębnienie osoby, które należy dalej zakwalifikować do tomografii, to z pewnością badania przesiewowe będą bardziej skuteczne i opłacalne.
Polska nie wypada najlepiej pod względem 5–letnich przeżyć na raka płuca na tle Europy.
Wszędzie na świecie ta sytuacja jest zła. Ostatni oszacowany wskaźnik 5–letnich przeżyć, czyli obejmujący lata 2010-2015 ukształtował się u nas na poziomie 13,4 procent i to jest nieco lepiej niż wynosi średnia europejska, która oscyluje wokół 12 procent. Nie można więc mówić, że Polska wyróżnia się negatywnie. Rak płuca należy do nowotworów najgorzej rokujących i tak jest wszędzie.
A wskaźnik operacyjności?
Ten rzeczywiście jest trochę niższy niż w USA i niektórych krajach Europy, ale w porównaniu z wieloma jest wyższy. Postępu w walce z rakiem płuca należy szukać w ograniczeniu palenia papierosów. Papierosy wywołują raka płuca, a niższy odsetek zachorowań wśród mężczyzn w Polsce jest spowodowany zmniejszenia przez nich częstości palenia. U kobiet jest inaczej. Coraz więcej kobiet w Polsce pali, stąd jest coraz więcej zachorowań. Istotne znaczenie ma trwałe zaprzestanie palenia – osoby chore, które po leczeniu wracają do palenia, mają gorsze wyniki. Leki stosowane w zaawansowanym nowotworze nikogo nie wyleczą, tylko przedłużą życie i poprawią jego jakość. Zmiana wizerunku tego nowotworu może więc polegać przede wszystkim na pierwotnej profilaktyce (ograniczenie narażenia na składniki dymu tytoniowego) i – następnie – na wcześniejszej diagnozie oraz zwiększeniu odsetka operacyjności.
Leki stosowane są u powyżej 50 procent chorych. Czy te najnowszej generacji nie za długo oczekują na wprowadzenie ich w Polsce do stosowania?
Inhibitory tyrozynowej kinazy EGFR I i II generacji, czyli leki ukierunkowane molekularnie – erlotynib, gefitynib, afatynib, są stosowane w ramach programów lekowych, więc nie ma problemu z ich refundacją. Ale jest rzeczywiście pytanie, czy są wykorzystywane w wystarczającym stopniu. I tu moja odpowiedź brzmi „ nie”. W Polsce leczonych nimi było w ubiegłym roku około 600 osób, czyli mniej niż faktycznie ich potrzebowało. Według moich wyliczeń powinno je przyjmować około 1000 osób.
Z jakiego powodu dzieje się tak, że mimo dostępności leki te nie są stosowane?
Sytuacja wynika nie z zbyt niskiego kontraktowania, ale z tego, że w szeregu ośrodkach nie opłaca się stosowanie tych leków. Są ośrodki, które preferują podanie tradycyjnej chemioterapii, która bardziej się opłaca niż zakontraktowany program lekowy. Druga przyczyna leży w diagnostyce genetycznej i molekularnej, która do niedawna była zorganizowana w sposób zupełnie nieadekwatny do potrzeb i wymogów. Diagnostykę molekularną finansowały firmy farmaceutyczne. Obecnie jest wprowadzona nowa wycena badań genetycznych przez NFZ, ale pozostaje problem z walidacją laboratoriów. Naturalną reakcją jest chęć skorzystania z możliwości, jakie daje nowa wycena przez wiele ośrodków bez odpowiedniego doświadczenia i wyposażenia. Napisałem w tej sprawie list do prezesa NFZ, aby wprowadzić dla ośrodków wykonujące badania genetycznych czynników predykcyjnych i kryteria jakości i doświadczenia.
Czyli kwestie finansowe decydują o życiu. Czy jest szansa na wprowadzenie nowych leków?
Kolejnym lekkim jest ozymertynib. Wniosek producenta wpłynął i procedura refundacyjna jest w toku. Kolejnym lekiem jest preparat angiogenny nintedanib stosowany w raku gruczołowym i tu również odbywają się negocjacje dotyczące finansowania. Uważam, że wymieniony lek powinien być refundowany, ale rozumiem konieczność osiągnięcia porozumienia odnośnie warunków jego finansowania. Czasem można to osiągnąć negocjując finansowanie leków w tzw. pakiecie.
A jak wygląda sytuacja w przypadku immunoterapii?
W niedrobnokomórkowym raku płuca wykazano wartość pembrolizumabu i niwolumabu. Oba leki zarejestrowane zostały niedawno i znajdują się na etapie negocjacji w resorcie zdrowia. W mojej ocenie substancje te mają nierówną wartość. W przypadku pembolizumabu zostały lepiej określone kryteria predykcyjne w postaci 50-procentowej lub większej zawartości komórek z ekspresją PD- L1. Skuteczność leku bardzo różni się w przypadku nowotworów z ekspresją PD-L1 większą lub mniejszą niż wymieniona wartość. W przypadku pambrolizumabu mamy do czynienia z bardzo dobrym czynnikiem predykcyjnym, który wskazuje grupę chorych mogących odnosić rzeczywiste korzyści z leczenia. W przypadku niwolumabu producenci określają progi na 1 procent, 5 procent lub więcej, co, moim zdaniem nie jest dobre. Wyniki badania skuteczności tych leków w I linii leczenia rzeczywiście wykazują dodatni rezultat w przypadku pembrolizumabu i ujemny niwolumabu, ponieważ dla pierwszego leku lepiej określono kryteria kwalifikowania. Wartości niwolumabu nie należy jednak przekreślać, bo lek ten jest aktywny w raku płaskonabłonkowym. A ten rodzaj nowotworu nie miał dotychczas innych opcji leczenia poza chemioterapią, która zresztą też okazywała się mniej zadowalająca niż w raku gruczołowym.
W której linii leczenia te leki powinny znaleźć zastosowanie?
Tego na razie chyba nikt nie wie. Myśląc poważnie o personalizacji leczenia nie tylko powinniśmy kierować się biomarkerami, ale personalizacja powinna polegać na indywidualnym spojrzeniu na konkretnego chorego: na rozmowie z nim, na badaniach laboratoryjnych i obrazowych i dostosowaniu terapii do sytuacji. Jeżeli leczymy chorego z niedużą dynamiką choroby i nieznacznymi dolegliwościami, to myślę, że immunoterapia byłaby lepsza w I linii niż chemioterapia. Jeśli pacjent ma dużo dolegliwości, agresywny przebieg choroby to najpierw powinna być włączona chemioterapia z intencją zmniejszenia masy guza, a immunoterapia mogłaby być wykorzystana w II linii. Decydować więc powinna konkretna sytuacja kliniczna. W przyszłości będzie potrzebne stworzenie algorytmu, który swoimi opcjami pokryje wszystkie etapy leczenia.
Jednak, czy sztywne zapisy NFZ to umożliwią?
Programy lekowe można modyfikować. Jest wiele przykładów, które udowodniły modyfikowanie programów finansowanych przez NFZ (np. rak piersi, czerniak lub rak nerkowokomórkowy). Pytanie dotyczy możliwości wprowadzenia modyfikacji w ramach tego samego programu, czy konieczne jest tworzenie 2-3 odrębnych dla tego samego nowotworu. Nie jest to sprawa najważniejsza. Najważniejsze jest tworzenie mądrych i nie nadmiernie rygorystycznych kryteriów kwalifikowania chorych. Programy lekowe powinny być bardziej elastyczne i muszą uwzględniać podejście indywidualne. Wiele razy piszę przygotowuję opinie na temat konkretnych sytuacji klinicznych odbiegających od standardów, co uzasadnia mój wniosek o większą elastyczność NFZ.
Czy program badań z wykorzystaniem niskodawkowanej tomografii komputerowej w kierunku raka płuca zapoczątkowany w 2016 roku w powiatach, w których operacyjność nie przekracza 10 procent, można uznać za skryning?
Nie, nie jest to program badań przesiewowych. Badanie przesiewowe (skryning) w założeniu obejmuje wszystkie osoby danej populacji. Oczywiście musi spełniać szereg innych warunków – musi być aktywny i powinien wykorzystywać diagnostyczne metody o potwierdzonej wartości, ale najważniejsze jest objęcie całej docelowej populacji. Program wczesnego wykrywania raka płuca za pomocą niskodawkowanej tomografii komputerowej dotyczy zaś jedynie wybranych regionów kraju. Program rozpoczął się w województwie zachodniopomorskim i – następnie był realizowany również w województwie pomorskim, mazowieckim i pomorskim.
Co ma na celu program wczesnego wykrywania raka płuca w wybranych powiatach?
Celem programu wczesnego wykrywania jest – przede wszystkim – zwiększenie odsetka chorych, u których możliwe byłoby chirurgiczne leczenie. Stąd jest realizowany tam, gdzie ten odsetek był i jest bardzo niski. Wskaźniki resekcyjności poprawiły się w tych regionach, w których badania wczesnego wykrywania były wykonywane. Jednak nadal średnia wartość w Polsce wynosi około 16 procent.
Na ten rok nadal nie ma wybranych ośrodków. Resort zdrowia zamierza je wybrać dopiero w drugim kwartale. Czy to nie będzie za późno?
Na pewno tak. Idealnie konkursy powinny być ogłaszane na przełomie roku, aby pod koniec I kwartału je rozstrzygnąć. Wtedy jest czas na realizację, a tak czasu jest mało. Na koniec roku trzeba przecież przygotować sprawozdanie dotyczące spożytkowania środków publicznych. I to jest błędne koło, bo jeśli się ich nie wyda grozi kontrola NIK.
Czy można jednak powiedzieć, że włączenie niskodawkowanej tomografii komputerowej do wczesnego wykrywania raka płuca to sukces?
- Na pewno jest to postęp, ale sukcesem się stanie, kiedy te badania już jako badania przesiewowe zostaną powszechnie zaakceptowane, jako zmniejszające umieralność i poprawiające wyniki leczenia, a z drugiej strony będą wykonalne pod względem finansowym. W tej chwili niskodawkowana tomografia komputerowa charakteryzuje się dużym odsetkiem wyników nieprawdziwie dodatnich. Co to oznacza? Lekarz podejrzewa raka, wykonywana jest operacja, w trakcie której okazuje się, że zmiana nie kwalifikowała do zabiegu. Druga wątpliwość kliniczna dotyczy rzeczywistego zmniejszenia umieralności. W badaniu amerykańskim redukcja zgonów dotyczyła chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca. Oczywiście jest ich najwięcej, bo ten rodzaj nowotworu dotyka nawet 85 procent chorych, ale tomografia okazała się nieskuteczna w przypadku zmniejszenia umieralności z powodu drobnokomórkowego raka płuca. Wreszcie aspekt finansowy powoduje, że w krajach Europy tych badań się nie wykonuje w skali populacyjnej.
Co w takim razie może przyczynić się do wcześniejszego wykrywania raka płuca?
Przyszłość badań skryningowych w kierunku raka płuca widzę nie tylko w kwalifikowaniu na podstawie czasokresu palenia papierosów lub wieku, ale w wykorzystaniu testów genetycznych lub molekularnych, które rzeczywiście wskażą grupę o zwiększonym ryzyku, którą należy dalej badać niskodawkowąna tomografią komputerową. Badania nad zidentyfikowaniem wymienionych wskaźników są już zaawansowane. Jeżeli w grupie osób powyżej 55. roku życia i palących papierosy przez co najmniej 30 lat będzie możliwe wykonanie dodatkowego testu molekularnego i wyodrębnienie osoby, które należy dalej zakwalifikować do tomografii, to z pewnością badania przesiewowe będą bardziej skuteczne i opłacalne.
Polska nie wypada najlepiej pod względem 5–letnich przeżyć na raka płuca na tle Europy.
Wszędzie na świecie ta sytuacja jest zła. Ostatni oszacowany wskaźnik 5–letnich przeżyć, czyli obejmujący lata 2010-2015 ukształtował się u nas na poziomie 13,4 procent i to jest nieco lepiej niż wynosi średnia europejska, która oscyluje wokół 12 procent. Nie można więc mówić, że Polska wyróżnia się negatywnie. Rak płuca należy do nowotworów najgorzej rokujących i tak jest wszędzie.
A wskaźnik operacyjności?
Ten rzeczywiście jest trochę niższy niż w USA i niektórych krajach Europy, ale w porównaniu z wieloma jest wyższy. Postępu w walce z rakiem płuca należy szukać w ograniczeniu palenia papierosów. Papierosy wywołują raka płuca, a niższy odsetek zachorowań wśród mężczyzn w Polsce jest spowodowany zmniejszenia przez nich częstości palenia. U kobiet jest inaczej. Coraz więcej kobiet w Polsce pali, stąd jest coraz więcej zachorowań. Istotne znaczenie ma trwałe zaprzestanie palenia – osoby chore, które po leczeniu wracają do palenia, mają gorsze wyniki. Leki stosowane w zaawansowanym nowotworze nikogo nie wyleczą, tylko przedłużą życie i poprawią jego jakość. Zmiana wizerunku tego nowotworu może więc polegać przede wszystkim na pierwotnej profilaktyce (ograniczenie narażenia na składniki dymu tytoniowego) i – następnie – na wcześniejszej diagnozie oraz zwiększeniu odsetka operacyjności.
Leki stosowane są u powyżej 50 procent chorych. Czy te najnowszej generacji nie za długo oczekują na wprowadzenie ich w Polsce do stosowania?
Inhibitory tyrozynowej kinazy EGFR I i II generacji, czyli leki ukierunkowane molekularnie – erlotynib, gefitynib, afatynib, są stosowane w ramach programów lekowych, więc nie ma problemu z ich refundacją. Ale jest rzeczywiście pytanie, czy są wykorzystywane w wystarczającym stopniu. I tu moja odpowiedź brzmi „ nie”. W Polsce leczonych nimi było w ubiegłym roku około 600 osób, czyli mniej niż faktycznie ich potrzebowało. Według moich wyliczeń powinno je przyjmować około 1000 osób.
Z jakiego powodu dzieje się tak, że mimo dostępności leki te nie są stosowane?
Sytuacja wynika nie z zbyt niskiego kontraktowania, ale z tego, że w szeregu ośrodkach nie opłaca się stosowanie tych leków. Są ośrodki, które preferują podanie tradycyjnej chemioterapii, która bardziej się opłaca niż zakontraktowany program lekowy. Druga przyczyna leży w diagnostyce genetycznej i molekularnej, która do niedawna była zorganizowana w sposób zupełnie nieadekwatny do potrzeb i wymogów. Diagnostykę molekularną finansowały firmy farmaceutyczne. Obecnie jest wprowadzona nowa wycena badań genetycznych przez NFZ, ale pozostaje problem z walidacją laboratoriów. Naturalną reakcją jest chęć skorzystania z możliwości, jakie daje nowa wycena przez wiele ośrodków bez odpowiedniego doświadczenia i wyposażenia. Napisałem w tej sprawie list do prezesa NFZ, aby wprowadzić dla ośrodków wykonujące badania genetycznych czynników predykcyjnych i kryteria jakości i doświadczenia.
Czyli kwestie finansowe decydują o życiu. Czy jest szansa na wprowadzenie nowych leków?
Kolejnym lekkim jest ozymertynib. Wniosek producenta wpłynął i procedura refundacyjna jest w toku. Kolejnym lekiem jest preparat angiogenny nintedanib stosowany w raku gruczołowym i tu również odbywają się negocjacje dotyczące finansowania. Uważam, że wymieniony lek powinien być refundowany, ale rozumiem konieczność osiągnięcia porozumienia odnośnie warunków jego finansowania. Czasem można to osiągnąć negocjując finansowanie leków w tzw. pakiecie.
A jak wygląda sytuacja w przypadku immunoterapii?
W niedrobnokomórkowym raku płuca wykazano wartość pembrolizumabu i niwolumabu. Oba leki zarejestrowane zostały niedawno i znajdują się na etapie negocjacji w resorcie zdrowia. W mojej ocenie substancje te mają nierówną wartość. W przypadku pembolizumabu zostały lepiej określone kryteria predykcyjne w postaci 50-procentowej lub większej zawartości komórek z ekspresją PD- L1. Skuteczność leku bardzo różni się w przypadku nowotworów z ekspresją PD-L1 większą lub mniejszą niż wymieniona wartość. W przypadku pambrolizumabu mamy do czynienia z bardzo dobrym czynnikiem predykcyjnym, który wskazuje grupę chorych mogących odnosić rzeczywiste korzyści z leczenia. W przypadku niwolumabu producenci określają progi na 1 procent, 5 procent lub więcej, co, moim zdaniem nie jest dobre. Wyniki badania skuteczności tych leków w I linii leczenia rzeczywiście wykazują dodatni rezultat w przypadku pembrolizumabu i ujemny niwolumabu, ponieważ dla pierwszego leku lepiej określono kryteria kwalifikowania. Wartości niwolumabu nie należy jednak przekreślać, bo lek ten jest aktywny w raku płaskonabłonkowym. A ten rodzaj nowotworu nie miał dotychczas innych opcji leczenia poza chemioterapią, która zresztą też okazywała się mniej zadowalająca niż w raku gruczołowym.
W której linii leczenia te leki powinny znaleźć zastosowanie?
Tego na razie chyba nikt nie wie. Myśląc poważnie o personalizacji leczenia nie tylko powinniśmy kierować się biomarkerami, ale personalizacja powinna polegać na indywidualnym spojrzeniu na konkretnego chorego: na rozmowie z nim, na badaniach laboratoryjnych i obrazowych i dostosowaniu terapii do sytuacji. Jeżeli leczymy chorego z niedużą dynamiką choroby i nieznacznymi dolegliwościami, to myślę, że immunoterapia byłaby lepsza w I linii niż chemioterapia. Jeśli pacjent ma dużo dolegliwości, agresywny przebieg choroby to najpierw powinna być włączona chemioterapia z intencją zmniejszenia masy guza, a immunoterapia mogłaby być wykorzystana w II linii. Decydować więc powinna konkretna sytuacja kliniczna. W przyszłości będzie potrzebne stworzenie algorytmu, który swoimi opcjami pokryje wszystkie etapy leczenia.
Jednak, czy sztywne zapisy NFZ to umożliwią?
Programy lekowe można modyfikować. Jest wiele przykładów, które udowodniły modyfikowanie programów finansowanych przez NFZ (np. rak piersi, czerniak lub rak nerkowokomórkowy). Pytanie dotyczy możliwości wprowadzenia modyfikacji w ramach tego samego programu, czy konieczne jest tworzenie 2-3 odrębnych dla tego samego nowotworu. Nie jest to sprawa najważniejsza. Najważniejsze jest tworzenie mądrych i nie nadmiernie rygorystycznych kryteriów kwalifikowania chorych. Programy lekowe powinny być bardziej elastyczne i muszą uwzględniać podejście indywidualne. Wiele razy piszę przygotowuję opinie na temat konkretnych sytuacji klinicznych odbiegających od standardów, co uzasadnia mój wniosek o większą elastyczność NFZ.
