Prof. Tadeusz Pieńkowski: rewolucje i problemy w leczeniu raka piersi

O aktualnej sytuacji w dostępie do nowoczesnej diagnostyki i terapii raka piersi rozmawiamy z dr. hab. n. med. Tadeuszem Pieńkowskim, profesorem CMKP, kierownikiem Kliniki Onkologii Radomskiego Centrum Onkologii, kierownikiem Kliniki Onkologii i Chorób Piersi CMKP oraz prezesem Polskiego Towarzystwa Badań nad Rakiem Piersi.

Co pana zdaniem jest rewolucją w postrzeganiu raka piersi?
– Taką kardynalną zmianą, która wytycza kierunki rozwoju diagnostyki i leczenia raka piersi, jest rozumienie i traktowanie tego raka nie jako jednej choroby, ale grupy chorób. Grupy, w której poszczególne typy molekularne różnią się cechami biologicznymi, a co za tym idzie, podatnością na terapię, przebiegiem i rokowaniem. Różnice są tak znaczne, że do leczenia każdego z typów raka piersi, aby osiągnąć sukces terapeutyczny, konieczne jest już wykorzystanie odmiennych badań molekularnych i leków.

Dokonajmy zatem krótkiego przeglądu dostępu do narzędzi diagnostycznych w raku piersi.
– Oceny ekspresji receptorów estrogenowych i progesteronowych metodami immunohistochemicznymi są od dawna przeprowadzane w Polsce powszechnie. Podobnie rutynowo realizowana jest ekspresja receptora HER2. Mamy za to problemy z oznaczaniem mutacji genu PIK3CA, a to badanie ma kluczowe znaczenie dla leczenie chorych z rakiem piersi hormonozależnym. Dalej, jeśli chodzi o mutacje germinalne, czyli dziedziczne genu BRC1, BRC2, to pojawia się pewne utrudnienie. Te badania wykonuje się u nas od dawna, ale jako markery wysokiego ryzyka zachorowania i oczekiwanie na ich wyniki jest długie. Tymczasem obecnie są to czynniki predykcyjne do zastosowania leków z grupy inhibitorów PARP. Zatem badania te powinny być wykonywane jak najszybciej i u znacznie większej liczby chorych. Co więcej, powinny być stworzone warunki do ich realizowania w poradniach, a nie w szpitalach, ale aby to osiągnąć, czeka nas długa droga. Nie zapominajmy też o chorych z potrójnie ujemnym rakiem piersi. Tu mamy problem z oznaczeniem ekspresji PD-L1, który także zyskuje miano czynnika predykcyjnego do zastosowania leków immunologicznych w przypadku chorych na chorobę uogólnioną.

I mamy też zupełnie inne spojrzenie na ekspresję receptora HER2.
– Dotychczas interesowali nas chorzy, u których rak piersi miał ekspresję HER2 ocenioną na 3 plusy lub 2 plusy i dodatni wynik badania molekularnego, gdyż ich leczyliśmy. Tymczasem teraz przedmiotem naszego zainteresowania powinni stać się także ci, którzy mają oznaczenia immunohistochemiczne na +1 i +2. Dane z badań naukowych wskazują bowiem, że dużą aktywność terapeutyczną w tej grupie może osiągnąć trastuzumab deruxtecan. A zatem raporty wyników z tych badań powinny być z podziałem na wszystkie grupy: 0, +1, +2, +3, a jeszcze nie wszędzie tak jest. W przypadku raka piersi należącego do typu potrójnie ujemnego czyli z negatywnym wynikiem badania ekspresji receptorów estrogenowych, progestagenowych i z inną niż +3 ekspresją HER2 dużą aktywność wykazuje inne przeciwciało monoklonalne – sactizumab govitecan.

Jakich zmian oczekują klinicyści, jeśli chodzi o dostęp do nowoczesnych leków na raka piersi?
– Chcę zwrócić najpierw uwagę, że jest już w programie lekowym kolejne przeciwciało: sacituzumab govitekan, które wykorzystujemy w terapii chorych na raka piersi trójujemnego. Najbardziej brakuje naszym pacjentom objęcia programem lekowym trastuzumabu deruxtecan do zastosowania u chorych na raka z klasyczną nadmierną ekspresją receptora HER2, czyli na 3 plusy w II i III rzucie leczenia. Lek ten wykazuje również dużą aktywność u osób z ekspresją HER2 na +1 i +2, w tym ostatnim przypadku pod warunkiem negatywnego wyniku badania molekularnego. Mamy nadzieję, że stanie się to w najbliższym czasie. Oczekujemy także włączenia do programu leków immunologicznych – pembrolizumabu. Wyniki badań w leczeniu okołooperacyjnym wskazują, że zastosowanie go w skojarzeniu z chemioterapią przed operacją i kontynuowanie tej terapii po operacji daje możliwość wydłużenia czasu do progresji, wydłużenia czasu przeżycia całkowitego. Pembrolizumab jest też aktywny u chorych na uogólnionego potrójnie ujemnego raka piersi.

Jakie nadzieje pacjentkom z rakiem piersi dają światowe badania nad nowymi cząsteczkami?
– Najświeższa informacja to ta, że rybocyklib w leczeniu uzupełniającym chorych na wczesnego hormonozależnego raka piersi wykazał się aktywnością. Szczegółowe wyniki tego badania zapewne zostaną ujawnione na najbliższej konferencji Amerykańskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ASCO). Ale już widzimy, że udostępnienie tego leku to kolejne wyzwanie do realizacji. Intelektualnie wielkim problemem jest to, jak należy stosować terapię chorych, którzy w pierwszym rzucie leczenia na raka hormonozależnego otrzymywali jeden z inhibitorów CDK4/6 w skojarzeniu z klasyczną hormonoterapią i stwierdzono u nich progresję w trakcie tego leczenia. Rysuje się kilka możliwości dalszego postępowania. Zastosowanie chemioterapii albo być może kontynuowanie podawania inhibitorów CDK4/6 z innym partnerem hormonalnym. Ta hipoteza ma pewne uzasadnienie w badaniach II fazy, ale nie zweryfikowano jej ostatecznie. Na razie wiemy, że u osób z mutacją genu PIK3CA alpelisib skojarzony z hormonoterapią jest dobrym rozwiązaniem terapeutycznym. Oznaczenie tej mutacji ma ogromne znaczenie, bo dotyczy ok. 30, 40 proc. wszystkich chorych. Jeśli zaś chodzi o pacjentów z mutacją germinalną genu BRCA1/BRCA2, możemy myśleć o zastosowaniu inhibitorów PARP w kolejnym rzucie leczenia.

W leczeniu chorych na uogólnionego raka piersi z ekspresją receptorów estrogenowych i z niską ekspresją HER2 (+1 lub +2) skutecznym lekiem trastuzumab deruxtecan.

Jak pan ocenia dostęp polskich pacjentek z rakiem piersi do nowoczesnej farmakoterapii?
– Porównując do świata – jako więcej niż zadowalający. Niedobory refundacyjne dotyczą pojedynczych cząsteczek, szczególnie istotne jest szybkie udostępnienie trastuzumabu deruxtecan i embrolizumabu. Optymalnym rozwiązaniem byłoby szybkie refundowanie kolejnych cząsteczek, które uzyskują refundacje w Unii Europejskiej. Refundacja leku w Polsce jest możliwa, gdy ma on rejestrację europejską. Problemem jest to, że lekarze klinicyści, a za sprawą organizacji pozarządowych także i pacjenci, dowiadują się o najnowszych badaniach nad cząsteczkami i ich zastosowaniem w terapiach wcześniej niż trwa proces formalnej rejestracji, a następnie refundacji leku. Oczekujemy więc wspólnie, że czas od uzyskania wiedzy i pewności co do efektów działania cząsteczki, a jej faktycznym zastosowaniem będzie możliwie najkrótszy. W niektórych krajach rejestracja leku równa się jego refundacji. U nas od ponad 20 lat nowe cząsteczki refundowane są w postaci programów lekowych, które mają takie ograniczenia, jak m.in. odmienne wskazania programowe niż rejestracyjne lub narzucony sposób postępowania, jeśli chodzi o badania dodatkowe. Programy lekowe działają zgodnie z zasadą: wszystko albo nic. Jeżeli chory nie spełnia choćby jednego z kryteriów, nie może być włączony do programu. Nawet jeśli to kryterium jest mało istotne. Te bariery administracyjne powinny być ograniczone lub zniesione. Oczywiście, u ich podstaw leżą finanse, a konkretnie odpowiednie kontrolowanie wydatków na programy lekowe. Myślę jednak, że przy współczesnym sposobie raportowania do NFZ proces administrowania programem nie wymaga podwójnych narzędzi.

Jakich zmian wymaga zatem system refundacji leków, aby spełniał nadzieje klinicystów i pacjentów?
– Ekonomiści mówią, że nie ma takiej sumy, której nie można by wydać na ratowanie zdrowia. I to jest zapewne prawda. Kluczowe jest to, w jaki sposób wydaje się te pieniądze. Wszystkie nowoczesne leki powinny być refundowane w możliwie najwcześniejszej fazie choroby nowotworowej. Wtedy właśnie najbardziej przekładają się na wydłużenie życia. Tymczasem badania kliniczne leków rozpoczyna się od chorych, u których inne metody leczenia się nie powiodły. Jeśli badanie cząsteczki potwierdzi jej skuteczność terapeutyczną w tej grupie, to przechodzi ona do kolejnych faz badawczych. W efekcie nowe leki są rejestrowane i refundowane najpierw u osób z mocno zaawansowaną chorobą nowotworową. Moim zdaniem, jeśli są potwierdzenia, dane, wyniki badań, że lek działa we wczesnej fazie choroby nowotworowej, to jak najszybciej powinien być w tej fazie refundowany. Oczywiście, pamiętając, że nie należy go odbierać także i pacjentom na późniejszych etapach choroby.

Jaka jest pana opinia o terapiach podskórnych i tabletkowych? Czy sposób podania leku ułatwia życie pacjentkom?
– Lek powinien być podawany w sposób zapewniający skuteczność i zarazem minimalizujący dolegliwości związane z jego podaniem. Leki doustne lub podawane podskórnie w minimalny sposób ograniczają codzienne aktywności życiowe pacjentek. Ten typ leczenia powinien być preferowany.

Z jakimi problemami musimy się uporać, aby powiedzieć śmiało, że Polki chorujące na raka piersi leczą się na światowym poziomie?
– To są kłopoty wykraczające poza farmakoterapię. Jeśli chodzi o raka piersi w Polsce, to mamy, niestety, wyjątkowo niedobrą sytuację. Podobnie jak w tych krajach, do których aspirujemy tak i u nas rośnie współczynnik zapadalności, ale w przeciwieństwie do tych państw wzrasta w Polsce współczynnik umieralności. W mojej ocenie jest to związane z niedostateczną promocją badań przesiewowych raka piersi. W krajach, do których pragniemy dołączyć i osiągnąć ich poziom leczenia raka piersi, to upowszechnianie jest bardziej intensywne. Edukacja nie może być jak obecnie – akcyjna, nieprzekładająca się na globalne zachowania społeczne, ale stała, systematyczna i dla wszystkich grup wiekowych – począwszy od szkół średnich. Powinna obejmować i pracowników ochrony zdrowia, i całe społeczeństwo, a w jej upowszechnianie winny włączyć się media, aby przełamywać strach przed rakiem. A wszystko po to, aby maksymalnie skrócić okres między sytuacją, gdy pacjent podejrzewa u siebie raka, a jego pewnym wykluczeniem lub wdrożeniem leczenia. Drugim naszym wyzwaniem jest w mojej ocenie zapewnienie pacjentom, miejmy nadzieję wyedukowanym, dostępu do specjalistów – lekarzy, którzy są przygotowani merytorycznie do pokierowania terapią, dysponują odpowiednimi środkami i narzędziami umożliwiającymi sprawne wdrożenie diagnostyki i leczenia, a także – co jest fundamentalne – mają dla pacjenta czas. A w Polsce, jeśli chodzi o specjalistów onkologii, sytuacja jest po prostu zła. Liczba młodych lekarzy, którzy chcą się specjalizować w dziedzinach onkologicznych: onkologii klinicznej, chirurgii onkologicznej czy radioterapii, jest bardzo niewielka. Myśl: czy pacjentów onkologicznych, których przybywa, będzie miał kto za niedługi czas leczyć, jest mocno niepokojąca. Wskazałbym także na problem leczenia raka piersi osób w wieku podeszłym. Przyjmuje się tutaj granicę 70-75 lat.

Wyniki leczenia raka piersi w poszczególnych grupach wiekowych wskazują, że w tej grupie są one gorsze. Co więcej, są to osoby, których sytuacja ekonomiczna, społeczna, zdrowotna jest trudniejsza niż osób o dekadę lub dwie młodszych, dlatego muszą one częściej korzystać z różnych form wsparcia społecznego lub pomocy organizacji pacjenckich, aby np. uzyskać środki na sam dojazd do placówki medycznej. Zapewnienie tej grupie odpowiednich warunków leczenia jest ogromnym wyzwaniem organizacyjnym. Do listy problemów dołączyłbym także konieczność wprowadzenia publicznie dostępnych rejestrów aktywności poszczególnych ośrodków onkologicznych, a zatem takich rejestrów jak np. brytyjski, wskazujących m.in. liczbę chorych, wdrożone metody terapeutyczne, czas oczekiwania na operację itp. Takie rejestry powinny w Polsce zaistnieć i wdrożenie w życie ustawy o Krajowej Sieci Onkologicznej ma to nam zapewnić.

Wróćmy na chwilę do niezwykle ważnego aspektu leczenia, czyli wiedzy o chorobie. Jak pan ocenia świadomość pacjentek na temat form leczenia raka piersi?
– Zdecydowanie wysoko. Rzetelna wiedza medyczna o raku piersi u pacjentek, które poddają się diagnostyce i leczeniu, jest zdecydowanie większa niż jeszcze kilka lat temu. Mają coraz większy zasób informacji nie tylko o samej chorobie, typie raka, który u nich występuje, ale także o metodach jego leczenia. Ogromne podziękowanie za kształtowanie tej świadomości poprzez serwisy internetowe, kampanie, wydawnictwa elektroniczne, dźwiękowe, wizualne i drukowane należą się organizacjom pacjenckimi działającym na rzecz chorych onkologicznie. Na raka piersi może zachorować niestety każda kobieta. Ważne, aby każda z nich wiedziała, gdzie jak najszybciej uzyska wtedy rzetelną, skuteczną pomoc.