Przerzuty do kości u pacjentów z nowotworem piersi

Jak częstym problemem u pacjentów z nowotworem piersi są przerzuty do kości? Kiedy należy zaczynać leczenie? Do jakich opcji terapeutycznych mają dostęp lekarze, co mówią wytyczne? Co nowego do leczenia przerzutów wnosi leczenie biologiczne? Czy można w jakiś sposób ustrzec pacjenta przed działaniami niepożądanymi? Między innymi na te pytania odpowiada dr Małgorzata Stelmaszuk, onkolog kliniczny, ordynator Oddziału Onkologii Klinicznej i Chemioterapii, Szpitala Onkologicznego LuxMed Onkologia w Warszawie.

Jak częstym problemem u pacjentów z nowotworem piersi są przerzuty do kości?

W przebiegu raka piersi przerzutowego mamy do czynienia z dużym stopniem występowania zmian przerzutowych do kośćca. Ok. 70-80% przypadków zmian przerzutowych lokalizuje się właśnie w kośćcu.



Kiedy należy zaczynać leczenie u pacjenta, u którego zdiagnozowano przerzuty do kości?

W przypadku rozsianej choroby nowotworowej, kiedy mamy lokalizację zmian przerzutowych do kośćca w przebiegu raka piersi, właściwie w momencie, kiedy diagnozujemy lokalizację kostną, powinniśmy włączyć leczenie towarzyszące, a więc leczenie bezpośrednio zmian przerzutowych do kośćca oczywiście łącznie z leczeniem systemowym, które obejmuje leczenie całej choroby przerzutowej.



Do jakich opcji terapeutycznych ma dostęp lekarz leczący pacjentów z przerzutami do kości?

Mamy kilka opcji terapeutycznych w momencie rozpoznania zmian przerzutowych do kośćca. Jako leczenie towarzyszące są to przede wszystkim dwie grupy leków – bisfosfoniany dostępne w postaci dożylnej oraz doustnej, a także leczenie immunologiczne – z tej grupy lekiem dostępnym jest denosumab. Oprócz tego leczenie przerzutów do kośćca obejmuje takie metody terapeutyczne jak radioterapia czy postępowanie chirurgiczne w zależności od występowania powikłań kostnych.



Czy są różnice w skuteczności i bezpieczeństwie dostępnych opcji terapeutycznych?

Dostępne metody terapeutyczne różnią się pod względem profilu toksyczności. Jeżeli bierzemy pod uwagę dwie dostępne grupy leków – bisfosfoniany i leczenie immunologiczne, czyli denosumab jako inhibitor osteolizy w postaci działania immunologicznego, to mają one zbliżony profil toksyczności z wyjątkiem działania toksycznego na nerki. W przypadku bisfosfonianów, niestety efekt kumulacyjny związany z długością stosowania tych leków, u części pacjentów prowadzi do wystąpienia toksyczności nerkowej w postaci niewydolności nerek. Natomiast denosumab jako lek immunologiczny jest pozbawiony tej toksyczności i czas jego stosowania nie jest limitowany występowaniem toksyczności nerkowej. A więc mamy tu odmienny dobór terapii. Możemy tę różnicę w toksyczności brać pod uwagę w momencie rozpoczynania terapii, kiedy mamy pacjentów wyjściowo z pogorszonym klirensem kreatyniny, a więc z pogorszoną filtracją nerkową – w tym przypadku zalecane jest leczenie immunologiczne, czyli zastosowanie denosumabu. Bisfosfoniany w tym przypadku nie są wskazane. Pozostałe toksyczności związane z zastosowaniem terapii w przypadku terapii kostnych to oczywiście hipokalcemia, która w większym stopniu występuje przy zastosowaniu denosumabu, ale nie jest to znamiennie istotna różnica. Znajomość toksyczności pozwala nam oceniać pacjentów szczegółowo w pierwszej fazie podawania denosumabu, głównie chodzi o pierwsze cykle jego podawania. Powinno się wyjściowo kontrolować poziom wapnia, oczywiście także w trakcie podawania w pierwszym cyklu, nawet w pierwszych dwóch tygodniach od podania pierwszej dawki denosumabu, gdyż hipokalcemia może występować dość dynamicznie. Ponieważ takie działanie może przekładać się bezpośrednio na komfort życia pacjenta i wpływać na jego samopoczucie, istotne jest abyśmy wychwycili to odpowiednio wcześnie i abyśmy mogli korygować substytucję wapnia i witaminy D w zależności od poziomu wyjściowego oraz w razie spadku w trakcie początkowej terapii.

To co jeszcze pojawia się w trakcie terapii towarzyszącej bezpośrednio stymulacji kostnej, zarówno przy zastosowaniu bisfosfonianów jak i denosumabu, to niestety wystąpienie martwicy kości szczęki czy żuchwy. Ten efekt występuje stosunkowo rzadko w grupach pacjentów przyjmujących oba wymienione leki, z niewielką przewagą w grupie z zastosowaniem denosumabu. To działanie niepożądane jest już bardzo dobrze poznane – występuje również w efekcie kumulacyjnym związanym z długością stosowania terapii zarówno bisfosfonianem jak i denosumabem (a więc raczej nie występuje we wczesnej fazie). W badaniach klinicznych, w trakcie obserwacji trwającej 2-3 lata, toksyczności te pojawiały się co najmniej po 1-1,5 roku stosowania terapii w sposób ciągły. To pokazuje nam również konieczność zwrócenia uwagi u pacjentów, którzy są zakwalifikowani do tego rodzaju terapii, na stan ich uzębienia i jamy ustnej wyjściowo, przed zastosowaniem terapii. Istotna jest więc kontrola stomatologiczna, zalecenia co do higieny jamy ustnej. W przypadku pacjentów, którzy mają już wyjściowo problemy stomatologiczne, warto jest rozpocząć leczenie od terapii stomatologicznej. Dopiero po wygojeniu się stanów zapalnych – a także gdy zaistnieje konieczność wyrwania zębów po odczekaniu aż pacjent będzie miał wygojone tkanki, nie będzie miał zakażeń w obrębie jamy ustnej – włączenia terapii towarzyszącej związanej ze stymulacją kostną.



Co nowego do leczenia przerzutów wnosi leczenie biologiczne?

Pojawienie się denosumabu pozwoliło nam spojrzeć trochę inaczej na stymulację kostną. Dotychczas stosowane bisfosfoniany wbudowywały się w kościec stymulując osteoblasty i hamując proces osteolizy, natomiast leczenie immunologiczne działa bezpośrednio na blokery osteolizy, nie wbudowując się w kościec trwale, nie powodując trwałych zmian w obszarze kostnym. Ponieważ nie wpływa istotnie m.in. na pracę nerek jest to bardzo bezpieczna metoda terapii w przypadku pacjentów, którzy wyjściowo mają pogorszoną funkcję nerek czy też u pacjentów, u których planujemy zastosować główne leczenie w postaci chemioterapii o wysokim profilu toksyczności nerkowej. Tutaj wybór leczenia immunologicznego pozwala nam ominąć niekorzystny aspekt związany z zastosowaniem bisfosfonianów w postaci kumulacyjnego efektu powstania niewydolności nerek czy nasilenia się dotychczasowej niewydolności nerek.

Stosowanie leczenia immunologicznego pozwoliło też w sposób praktyczny na ominięcie drogi dożylnego czy doustnego podawania terapii, a więc forma podania podskórnego jest bardzo komfortowa, neutralna dla pacjenta. Nie powoduje efektu związanego z dożylnym podaniem bisfosfonianów – nasilenia bólów kostnych czy gorączki. Stosowanie immunoterapii praktycznie nie daje objawów paragrypowych, które na ogół towarzyszą początkowi terapii bisfosfonianami.

W przypadku immunoterapii istotnym aspektem jest więc podskórna, wygodna forma podania leku. Pozwala na podanie tego leku w warunkach ambulatoryjnych, jest to wygodne dla pacjenta, nie wymaga ani jego pobytu w szpitalu, ani też wizyty w szpitalu w celu podania preparatu.

W badaniach klinicznych zostało pokazane, że wprawdzie co do efektywności terapii bisfosfonianami czy immunoterapii denosumabem efekt dotyczący całkowitego przeżycia oraz czasu do progresji choroby był podobny, to komfort życia w ocenach pacjentów odnotowany w metaanalizach pokazał znaczącą poprawę przy zastosowaniu immunoterapii.



Czy można w jakiś sposób ustrzec pacjenta przed działaniami niepożądanymi?

Ponieważ profil działań niepożądanych przy zastosowaniu immunoterapii jest już bardzo dobrze znany – mamy za sobą 10 lat badań klinicznych, które objęły kilka tysięcy chorych – pozwoliło nam to na określenie, kiedy pojawiają się efekty toksyczności związane z terapią. Hipokalcemia, która występuje już w pierwszej fazie terapii, wymaga kontroli poziomu wapnia oraz substytucji wapnia oraz witaminy D3 w odpowiedniej dawce u pacjenta. Pozwala to na zapobiegnięcie toksyczności w trzecim czy czwartym stopniu, a więc ciężkim postaciom toksyczności. Dotyczy to również martwicy kości szczęki czy żuchwy. W przypadku poinformowania pacjenta o konieczności przeprowadzenia badania stomatologicznego z oceną jakości i stanu jamy ustnej oraz zębów przed rozpoczęciem takiej terapii, pozwala uniknąć wystąpienia martwicy kości szczęki. Ponadto znajomość mechanizmu toksyczności w postaci martwicy w przypadku trwania już terapii denosumabem, kiedy pojawia się konieczność leczenia stomatologicznego, np. kanałowego czy wyrwania zębów, możemy zachować przerwę w immunoterapii w sposób bezpieczny z zachowaniem efektywności terapii. Przerywamy leczenie denosumabem na ogół na miesiąc przed zastosowaniem terapii stomatologicznej i powracamy do niego w momencie wygojenia się tkanek, zakończenia procesów zapalnych i stosowania antybiotyków, gdy jama ustna jest zdrowa.
To są główne aspekty toksyczności związanej ze stosowaniem denosumabu. Pacjenci odpowiednio poinformowani i monitorowani w trakcie terapii praktycznie są pozbawieni toksyczności.



Co mówią wytyczne na temat leczenia przerzutów do kości w nowotworze piersi?

Zarówno wytyczne polskie – Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (PTOK) jak i międzynarodowe – Europejskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej (ESMO) mówią o konieczności wprowadzenia terapii przerzutów do kośćca łącznie z zastosowaniem terapii systemowej. W momencie zdiagnozowania obecności przerzutów, wytyczne mówią o tym, że (bez względu na ilość przerzutów oraz to czy pacjentka odczuwa z ich powodów dolegliwości, czy też jest to przypadkowe znalezisko w trakcie pogłębionej diagnostyki tomograficznej) jest to moment dla każdego onkologa, kiedy powinniśmy podjąć decyzję o równoległej terapii zmian w kośćcu. Nie czekając na rozwinięcie się powikłań kostnych, tj. zdarzeń kostnych wymagających zastosowania np. chirurgii czy radioterapii, (nasilenie dolegliwości bólowych, czy patologiczne złamania, czy też kompresja rdzenia, a więc ucisk na struktury nerwowe z bardzo silnymi dolegliwościami bólowymi i zaburzeniami neurologicznymi), istotne jest aby tę terapię włączać odpowiednio wcześnie uwzględniając oczywiście wszystkie toksyczności związane z nią. Potrzebny jest więc stały monitoring pacjentów zgodnie z wytycznymi. Stosowanie substytucji wapnia czy witaminy D3 obejmuje dawki bardzo podobne w zależności od poziomów wyjściowych u pacjenta. Mamy możliwość zastosowania wapnia w dawce od 500mg do 1,5g na dobę. Natomiast witaminę D3 w dawce od 400-500 do 2000 jednostek dziennie. Istotne jest by każdy pacjent rozpoczynający terapię bisfosfonianem czy denosumabem miał równolegle wprowadzoną substytucję zarówno wapnia jak i witaminy D.

Ocena poziomu kreatyniny, a więc ocena funkcji nerek obowiązuje zarówno przy zastosowaniu bisfosfonianów jak i denosumabu. Jest to istotne w związku z możliwością pojawienia się szczególnie toksyczności nerkowej przy bisfosfonianach, tutaj istnieje konieczność monitorowania praktycznie przy każdym podaniu bisfosfonianu. Natomiast sam denosumab nie wymaga takiego ścisłego monitoringu. Pomiar kreatyniny powinien być okresowy, co parę miesięcy. Bardziej może on być związany z toksycznością nerkową z powodu leczenia głównego, a więc z chemioterapią. Powinniśmy pamiętać, że denosumab w przypadku pojawienia się toksyczności nerkowej związanej z chemioterapią może powodować głębszą hipokalcemię. Pacjent może więc wymagać większej substytucji wapnia i korekty w trakcie terapii. Czas zastosowania bisfosfonianów jak i denosumabu nie jest określony. Zarówno w zaleceniach PTOK jak i w zaleceniach ESMO jest to limitowane efektywnością terapii, ale też toksycznościami związanymi z terapią. Pacjent, który jest aktywnie leczony onkologicznie głównie chemioterapią czy leczeniem celowanym w danym rozpoznaniu, powinien mieć równolegle kontynuowaną terapię kostną, gdyż w sposób znamienny – zarówno w zastosowaniu bisfosfonianów jak i denosumabu – wykazano wydłużenie czasu do wystąpienia zdarzeń kostnych, a więc znaczącą poprawę w jakości życia pacjentów, z przewagą w kierunku denosumabu w stosunku do zastosowania bisfosfonianów.



Jakie są Pani własne doświadczenia w leczeniu przerzutów do kości?

Moje doświadczenia są wieloletnie, praktykuję w onkologii około 20 lat. Pojawienie się zarówno zoledronianu, czyli nowej generacji bisfosfonianów czy denosumabu wiązało się z moim uczestnictwem w badaniach klinicznych z tymi lekami. Na przestrzeni mojej praktyki klinicznej widziałam ogromną przemianę w leczeniu i sposobie myślenia związanym z leczeniem towarzyszącym. Obecnie jest to standard postępowania, jeszcze 10 lat temu był to raczej dobór indywidualny. Przyjmowało się, że stosowanie terapii kostnej jest terapią tylko towarzyszącą. Nie stosowano jej od początku rozpoznania zmian przerzutowych tylko w momencie już pojawienia się zdarzeń kostnych, po incydentach takich jak złamania kompresyjne czy nasilanie dolegliwości bólowych. Wiemy oczywiście, że zarówno bisfosfoniany jak i denosumab znacząco poprawiają kontrolę bólu z przewagą w kierunku denosumabu. Leki immunologiczne obniżają poziom bólu w przypadku wyjściowo wysokiego poziomu, ale również odraczają w czasie nasilenie bólu związanego nawet z progresją choroby w kośćcu, co też ma znaczenie kliniczne. To co zmieniło się na przestrzeni lat, to także na pewno dostępność do tych terapii. Jako onkolog praktyk ubolewam nad tym, że terapia immunologiczna nie jest w sposób równoległy dostępna dla pacjentów. Oczywiście dostępność bisfosfonianów, m.in. zoledronianu też ewoluowała. Na przestrzeni 15 ostatnich lat, początkowo bardzo drogie leki, praktycznie niedostępne w postaci refundowanej, stopniowo pojawiły się na receptę, ale jeszcze z wysoką ceną, która była stopniowo obniżana aż do refundacji i możliwości stosowania tej terapii jako refundowanej w ramach ubezpieczenia zdrowotnego. Wciąż barierą jest brak dostępności leczenia immunologicznego, czyli denosumabu, dla wszystkich w ramach refundacji. Jeśli pacjent musi komercyjnie finansować taką terapię, ogranicza grupę chorych korzystających z tej terapii. Ogranicza nam lekarzom praktykom możliwość propozycji terapeutycznych dla pacjentów. My doskonale wiemy, że ten profil toksyczności jest korzystniejszy w przypadku immunoterapii, forma podania jest bardziej neutralna. Teraz, kiedy mamy pandemię COVID-19, jest problem z dojazdami pacjentów na leczenie wymagające wizyty w szpitalu. W przypadku terapii podskórnej można ją kontynuować w warunkach domowych, a w szpitalu pojawiać się tylko w związku z terapią główną czy po receptę zewnętrzną na zastosowanie denosumabu. To oznacza nieporównywalnie większy komfort i bezpieczeństwo dla pacjenta. Stosowanie terapii dożylnych wciąż ogranicza zarówno pacjentów jak i nas lekarzy do koniczności hospitalizacji chorych. Koszty, paradoksalnie, są wysokie przy stosowaniu terapii dożylnych. A także wiążą się z toksycznościami, które u niektórych pacjentów wiążą się wręcz z koniecznością dializ, a więc trwałego uszkodzenia nerek. W przypadku immunoterapii możliwość zastosowania jej jako leczenia refundowanego otworzyłoby dla nas lekarzy możliwość doboru i szerszego stosowania immunoterapii. I też pozwoliłoby pacjentom na skorzystanie z takiej możliwości. Onkologia zmierza w kierunku leczenia celowanego, obarczonego mniejszymi toksycznościami, bardziej też ograniczającego konieczność hospitalizacji pacjentów. Cały świat zmierza do terapii ambulatoryjnych. Trend w kierunku stosowania terapii celowanych, jak immunoterapia, jest przyszłością onkologii. Myślę, że w dobie światowej epidemii, i problemu z dostępnością do służby zdrowia, możliwość refundowania immunoterapii jest do rozważenia przez płatnika. Tak, abyśmy mieli szersze możliwości leczenia naszych pacjentów.