Radioterapia przed immunoterapią – lepsze wyniki w czerniaku z przerzutami

Pacjenci z przerzutami do mózgu w przebiegu czerniaka osiągają mniejsze ryzyko progresji choroby oraz lepsze przeżycie całkowite (OS), jeśli otrzymają radioterapię przed immunoterapią, w porównaniu z odwrotną kolejnością leczenia.

Metaanaliza, której wyniki zaprezentowano w ramach abstraktu RADT-04 podczas konferencji Society of Neuro Oncology – 21–24 listopada w Houston w USA – sugeruje, że optymalne rezultaty można uzyskać, gdy odstęp czasowy między obiema sekwencyjnymi terapiami wynosi około dwóch tygodni.

Czerniak to nowotwór stanowiący trzecią główną przyczynę przerzutów do mózgu

Przerzuty do mózgu występują u mniej więcej połowy pacjentów z czerniakiem w stadium rozsiewu, a nawet u 10 proc. rozpoznawane są już w chwili stawiania diagnozy tej choroby nowotworowej. Czerniak to nowotwór stanowiący trzecią główną przyczynę przerzutów do mózgu (po raku płuca i raku piersi). Chociaż w leczeniu przerzutów do mózgu związanych z czerniakiem stosuje się zarówno inhibitory punktów kontrolnych (ICI – immune checkpoint inhibitors) w monoterapii lub w skojarzeniu, jak i radioterapię, obecnie brak jest konsensusu i wytycznych dotyczących optymalnej kolejności tych terapii w leczeniu skojarzonym. Uzasadnienie stosowania jednocześnie radioterapii i ICI wynika z dowodów, że radioterapia działa synergistycznie z inhibitorami punktów kontrolnych, prowadząc do bardziej efektywnej odpowiedzi terapeutycznej.

Do przeprowadzenia metaanalizy autorzy badania wyselekcjonowali sześć retrospektywnych badań porównawczych (nierandomizowanych) obejmujących 213 pacjentów, których mediana wieku wynosiła 62 lata, a mediana okresu obserwacji 22 miesiące. Badania, opublikowane w latach 2015–2022 raportowały przeżycie wolne od progresji (PFS) oraz całkowite przeżycie (OS). Z analizy wykluczono badania, w których zastosowano jednocześnie inhibitory punktów kontrolnych i radioterapię.

Pogorszenie przeżycia wolnego od progresji, gdy immunoterapia jest stosowana przed radioterapią

Wyniki wykazały wyraźne pogorszenie przeżycia wolnego od progresji, gdy immunoterapia jest stosowana przed radioterapią (HR = 1,77; 95 proc. CI: 1,21–2,60; P = 0,003). Podobnie, rozpoczęcie leczenia od ICI, a następnie radioterapii, wykazało tendencję do gorszego całkowitego przeżycia (OS) w porównaniu z odwrotną sekwencją, jednak wynik ten był na granicy istotności statystycznej (HR = 1,39; 95 proc. CI: 0,97–1,99; P = 0,07). Wszystkie badania, z wyjątkiem jednego, wskazywały na gorsze wyniki przeżycia przy strategii rozpoczynającej się od immunoterapii.

Protokoły uwzględnione w badaniach obejmowały różne odstępy czasowe pomiędzy radioterapią a immunoterapią, wynoszące od 0,5 do 4 miesięcy. Największą korzyść odnotowano w badaniu z 0,5-miesięcznym odstępem czasowym, natomiast najmniejszą w badaniu z 4-miesięcznym odstępem.

Autorzy badania sugerują, że mechanizm działania najprawdopodobniej opiera się na tym, że radioterapia inicjalnie powoduje uszkodzenie guza, prowadząc do uwolnienia antygenów. Antygeny te są rozpoznawane przez układ odpornościowy, który aktywuje odpowiedź immunologiczną skierowaną przeciwko nowotworowi. Następnie zastosowana immunoterapia zapobiega osłabieniu tej korzystnej odpowiedzi przez nieprzyjazne środowisko guza, jednocześnie wzmacniając już aktywowaną reakcję immunologiczną.

Korzyści radioterapii przed immunoterapią w przypadku innych nowotworów

Korzyść wynikająca z zastosowania radioterapii przed immunoterapią prawdopodobnie będzie miała zastosowanie także w innych nowotworach z przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Wskazuje na to badanie Jacoba Ecksteina, opublikowane w „Advances in Radiation Oncology” w 2023 roku, które wykazało, że wśród 128 pacjentów z rakiem płuca, piersi lub nerki z przerzutami do rdzenia kręgowego całkowite przeżycie (OS) było lepsze u osób, które otrzymały radioterapię stereotaktyczną przed immunoterapią.

Potrzeba jest dalszych badań w celu doprecyzowania najkorzystniejszych warunków terapii, m.in. określenia optymalnego czas pomiędzy sekwencjonowanymi terapiami, wyboru najskuteczniejszego inhibitora punktu kontrolnego (ipilimumab, niwolumab w monoterapii czy w leczeniu skojarzonym) czy odpowiedniej dawki radioterapii.