Rybocyklib i ewerolimus u chorych na anaplastycznego raka tarczycy

Anaplastyczny rak tarczycy (ATC) jest rzadkim nowotworem złośliwym tarczycy, o bardzo agresywnym przebiegu. Mediana przeżycia całkowitego (overall survival, OS) wynosi 3-4 miesiące, a 90% chorych umiera w ciągu roku od rozpoznania. Obecnie nie ma skutecznych opcji terapeutycznych dla chorych z tym nowotworem. Terapie ukierunkowane molekularnie, takie jak inhibitory ALK czy BRAF prowadza u części chorych do bardzo dobrych odpowiedzi.

Retinoblastoma (Rb) hamuje cykl komórkowy, a jego aktywność hamowana jest przez CDK 4/6, będący celem dla rybocyklibu. Prawie wszystkie zróżnicowane raki tarczycy są Rb-ujemne, z kolei blisko 100% ATC wykazuje ekspresje niezmienionego Rb, co może mieć kluczowe znaczenie dla bardzo dynamicznego przebiegu cyklu komórkowego. Rybocyklib jest inhibitorem CDK 4/6, spowalniającym cykl komórkowy oraz replikację DNA w guzach z obecnością aktywnego Rb. Białko p16 również hamuje CDK4/6; jeśli stężenie białka p16 jest wysokie, dochodzi do fosforylacji, a w konsekwencji do inaktywacji Rb. U chorych an TC stężenie p16 jest małe, a z przeprowadzonej przez nas obszernej analizy genomu wynika, że 30% ATC wykazuje brak genu dla p16 CDKN2a. Większość ATC wykazuje nieprawidłowości w zakresie szlaku PI3K/Akt/mTOR, co stanowi atrakcyjny cel molekularny w komórkach ATC. Ewerolimus, inhibitor mTOR wykazał obiecująca skuteczność w liniach komórkowych ATC, zwłaszcza z mutacją genu TSC2, którego “dziki” typ ujemnie wpływa na aktywność mTOR.

Skojarzenie ewerolimusu z rybocyklibem działa na mutacje/nieprawidłowości często obserwowane w komórkach ATC. Jak pokazują wyniki badania klinicznego fazy I/II Master Protocol, przeprowadzonego u chorych na ATC z dodatnim wynikiem oznaczenia biomarkera/onkogenu, takie leczenie skojarzone jest dobrze tolerowane. Do przedstawionego otwartego badania włączono chorych na przerzutowego, Rb+ ATC, z p16-/CDKN2a-, którym podawano rybocyklib w dawce 400 mg + ewerolimus w dawce 5 mg raz na dobę. Pierwszorzędowym punktem końcowym był całkowity odsetek odpowiedzi, a drugorzędowe y końcowe obejmowały przeżycie wolne od progresji choroby (PFS), OS, bezpieczeństwo i toksyczność. Cele analizy retrospektywnej obejmowały określenie, czy biomarkery w tkance nowotworowej lub mutacje stwierdzone metodą sekwencjonowania (Next Generation Sequencing) korelują z poprawą odpowiedzi na leczenie skojarzone. Zastosowano dwuetapowy schemat Simona, w którym testowana będzie hipoteza zerowa, według której rzeczywisty odsetek odpowiedzi wynosi 5%.W pierwszym etapie do badania włączonych będzie 9 chorych. Jeśli żaden chory nie uzyska odpowiedzi, badanie zostanie przerwane, w przeciwnym wypadku zostanie rekrutowanych kolejnych 21 chorych, do całkowitej liczby 30 chorych. Numer w bazie Clinicaltrials.gov: NCT02289144