Selineksor skuteczny w badaniach klinicznych 1. fazy u chorych na mięsaki tkanek miękkich I kości
Autor: Aleksandra Lang
Data: 30.08.2016
Źródło: Journal of Clinical Oncology Phase IB Study of Selinexor, a First-in-Class Inhibitor of Nuclear Export, in Patients With Advanced Refractory Bone or Soft Tissue Sarcoma Mrinal M. Gounder, Alona Zer, William D. Tap i wsp. /AL
Badanie kliniczne 1. fazy wykazało, że inhibitor XPO1 (nuclear export compound exportin 1) jest bezpieczny i wykazuje aktywność u chorych na zaawansowane mięsaki tkanek miękkich i kości, u których doszło do progresji choroby. Wyniki badania opublikowano na stronie internetowej Journal of Clinical Oncology.
U chorych na mięsaki w IV stopniu zaawansowania opcje terapeutyczne są ograniczone, a mediana czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) wynosi od 10 do 18 miesięcy. Nadekspresję XPO1 wykazano dotychczas w wielu nowotworach i jest to mechanizm dzięki któremu komórki nowotworowe omijają apoptozę.
Do nowego badania włączono 54 chorych na mięsaki, którym podawano doustnie selineksor w jednej z trzech dawek dwa razy w tygodniu, bądź stale, bądź w schemacie 3 tygodnie z lekiem, 1 tydzień bez leku (on-off). Najczęstszym mięsakiem w badanej populacji był tłuszczakomięsak/liposarcoma (19 chorych) i mięsak gładkokomórkowy/leiomyosarcoma (12 chorych).
Spośród 52 chorych, u których oceniano odpowiedź na leczenie, nie wykazano żadnej całkowitej ani częściowej odpowiedzi. U 30 chorych (58%) wykazano stabilizację choroby, która u 17 chorych (33%) trwała przynajmniej 4 miesiące. Spośród 43 ocenianych chorych, u 13 (30%) stwierdzono zmniejszenie wymiarów zmian targetowych w porównaniu do wartości początkowych. Najlepszą odpowiedź na leczenie odnotowano u chorych na tłuszczakomięsaki: u 40% tych chorych stwierdzono zmniejszenie wymiarów zmian targetowych, a u 47% stabilizacja choroby utrzymywała się przynajmniej 4 miesiące.
Najczęstsze działania niepożądane leczenia obejmowały nudności, zmęczenie i jadłowstręt, przy czy w większości były to toksyczności 1. i 2. stopnia, które łatwo poddawały się leczeniu. Działania niepożądane stopnia 3. i 4. obejmowały zmęczenie, biegunkę, małopłytkowość, niedokrwistość oraz neutropenię.
Stała dawka 60 mg (w przeciwieństwie do dawki wyliczonej według masy ciała chorego) w schemacie przerywanym (3 tygodnie z lekiem, 1 tydzień bez leku) była lepiej tolerowana; w tej grupie chorych stwierdzono mniejszą ilość zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych działań niepożądanych.
Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na lek wzrasta z 15% do 20%, kiedy lek przyjmowany jest z jedzeniem, a badania immunohistochemiczne wykazały zwiększenie jądrowego nagromadzenia białek supresorowych guza, zwiększoną apoptozę i inne potencjalnie korzystne efekty.
Badacze podsumowali, że selineksor jest dobrze tolerowany u chorych na zaawansowane nawrotowe mięsaki, a długotrwałą kontrolę choroby obserwowano szczególnie w podgrupie chorych na tłuszczakomięsaka czy mięsaka gładkokomórkowego. W chwili obecnej toczy się badanie kliniczne fazy 2./3. porównujące skuteczność i bezpieczeństwo selineksoru i placebo u chorych na zróżnicowanego tłuszczakomięsaka.
Do nowego badania włączono 54 chorych na mięsaki, którym podawano doustnie selineksor w jednej z trzech dawek dwa razy w tygodniu, bądź stale, bądź w schemacie 3 tygodnie z lekiem, 1 tydzień bez leku (on-off). Najczęstszym mięsakiem w badanej populacji był tłuszczakomięsak/liposarcoma (19 chorych) i mięsak gładkokomórkowy/leiomyosarcoma (12 chorych).
Spośród 52 chorych, u których oceniano odpowiedź na leczenie, nie wykazano żadnej całkowitej ani częściowej odpowiedzi. U 30 chorych (58%) wykazano stabilizację choroby, która u 17 chorych (33%) trwała przynajmniej 4 miesiące. Spośród 43 ocenianych chorych, u 13 (30%) stwierdzono zmniejszenie wymiarów zmian targetowych w porównaniu do wartości początkowych. Najlepszą odpowiedź na leczenie odnotowano u chorych na tłuszczakomięsaki: u 40% tych chorych stwierdzono zmniejszenie wymiarów zmian targetowych, a u 47% stabilizacja choroby utrzymywała się przynajmniej 4 miesiące.
Najczęstsze działania niepożądane leczenia obejmowały nudności, zmęczenie i jadłowstręt, przy czy w większości były to toksyczności 1. i 2. stopnia, które łatwo poddawały się leczeniu. Działania niepożądane stopnia 3. i 4. obejmowały zmęczenie, biegunkę, małopłytkowość, niedokrwistość oraz neutropenię.
Stała dawka 60 mg (w przeciwieństwie do dawki wyliczonej według masy ciała chorego) w schemacie przerywanym (3 tygodnie z lekiem, 1 tydzień bez leku) była lepiej tolerowana; w tej grupie chorych stwierdzono mniejszą ilość zawrotów głowy, nudności, wymiotów i innych działań niepożądanych.
Analizy farmakokinetyczne wykazały, że ekspozycja na lek wzrasta z 15% do 20%, kiedy lek przyjmowany jest z jedzeniem, a badania immunohistochemiczne wykazały zwiększenie jądrowego nagromadzenia białek supresorowych guza, zwiększoną apoptozę i inne potencjalnie korzystne efekty.
Badacze podsumowali, że selineksor jest dobrze tolerowany u chorych na zaawansowane nawrotowe mięsaki, a długotrwałą kontrolę choroby obserwowano szczególnie w podgrupie chorych na tłuszczakomięsaka czy mięsaka gładkokomórkowego. W chwili obecnej toczy się badanie kliniczne fazy 2./3. porównujące skuteczność i bezpieczeństwo selineksoru i placebo u chorych na zróżnicowanego tłuszczakomięsaka.
