Trametynib: inhibitor MEK w leczeniu czerniaka z przerzutami
Autor: Andrzej Kordas
Data: 05.10.2015
Źródło: OncoTargets and Therapy
Artykuł opublikowany w OncoTargets and Therapy przedstawia najbardziej aktualne dane, dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wybiórczego inhibitora aktywowanej mitogenem zewnątrzkomórkowej kinazy regulującej przekazywanie sygnałów MEK (mitogen-activated extracellular signal-regulated kinase, MEK) trametynibu u chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF V600.
We wstępie w jasny sposób przedstawiono klasyfikację i rolę poszczególnych kinaz, biorących udział w przekazywaniu sygnałów wewnątrz komórki, szczególnie kinaz MEK i BRAF, a także rolę mutacji V600.
W dalszej części przedstawiono dane farmakokinetyczne, oraz bezpieczeństwo i skuteczność leku, w oparciu o wyniki badań klinicznych I, II i III fazy z zastosowaniem trametynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z inhibitorem BRAF dabrafenibem. Badania I fazy z trametynibem (GSK-1120212) rozpoczęto w maju 2008 roku. Już w pierwszym badaniu u ludzi z eskalacją dawki (chorzy z guzami litymi) uczestniczyło 36 chorych na czerniaka, z których 30 nie otrzymywało wcześniej inhibitorów BRAF. Odnotowano 2 całkowite odpowiedzi (complete response, CR) i 10 częściowych (partial response, PR). Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS) w tej podgrupie wyniosła 5,7 miesiąca (95% CI 4,0-7,4). Przeprowadzono też szereg badań I fazy z trametynibem w terapii skojarzonej: z gemcytabiną (niewielkie zwiększenie mielotoksyczności gemcytabiny) i ewerolimusem (brak interakcji, 7% PR i 31% stabilizacji choroby).
W badaniu II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo trametynibu w dawce 2,0/d u chorych na czerniaka z obecnością mutacji BRAF, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF (kohorta A) lub w ogóle nie otrzymywali wcześniej leków z tej grupy (kohorta B). W kohorcie A odnotowano stabilizację choroby u 11% chorych, a mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca. Odpowiednie wartości w kohorcie B wyniosły 51% i 4,0 miesiące, przy czym w tej grupie wykazano też 1 CR (2%) i 13 PR (23%).
Badanie kliniczne III fazy METRIC wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia całkowitego (overall survival, OS) i PFS u chorych leczonych trametynibem w porównaniu ze standardową chemioterapią obejmującą podawanie dakarbazyny lub paklitakselu. Mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca w grupie leczonej tram¬etynibem w porównaniu z 1,5 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię (HR 0,45, 95% CI 0,33-0,63, p <0,001), a odsetek OS po 6 miesiącach 81% i 67% odpowiednio w grupie leczonej trametynibem i otrzymującej chemioterapię (HR 0,54, 95% CI 0,32-0,92, p=0,01). Na podstawie tych wyników FDA i EMA zarejestrowały trametynib do leczenia w monoterapii chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji genu V600E.
Wartości PFS i odsetka odpowiedzi były jednak mniejsze w grupie chorych leczonych trametynibem w porównaniu z leczonymi inhibitorami BRAF, dlatego kolejnym etapem w rozwoju trametynibu było zastosowanie tego leku do leczenia skojarzonego z inhibitorem BRAF dabrafenibem w celu opóźnienia wystąpienia progresji w trakcie monoterapii samym inhibitorem MEK lub BRAF. Opublikowane ostatnio wyniki badań wykazały statystycznie istotne wydłużenie OS i PFS u chorych otrzymujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem w porównaniu z monoterapią wemurafenibem lub dabrafenibem z bardzo dobrą tolerancją leczenia. Mediana PFS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wyniosła 9,3 miesiąca, w porównaniu z 8,8 miesiąca w grupie otrzymującej sam dabrafenib (HR 0,75, 95% CI 0,57-0,99, p=0,03). Odsetek OS po miesiącach wyniósł odpowiednio 93% i 85% (HR 0,63, 95% CI 0,42-0,94, p=0,02). Amerykańska agencja FDA zarejestrowała skojarzenie dabrafenibu (w dawce 150 mg doustnie dwa razy na dobę) z trametynibem (w dawce 2 mg doustnie dwa razy na dobę) w leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF V600E/K.
Najczęstsze działania niepożądane odnotowane w trakcie leczenia tram¬etynibem obejmowały wysypkę, zapalenie skóry, biegunkę i zmęczenie. U 35% konieczne było przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych, a u 27% chorych zredukowano dawkę w trakcie leczenia. W opracowaniu podkreślono różnice w profilu toksycznych działań skórnych pomiędzy inhibitorami MEK i BRAF. Takie działania jak rozwój raka płaskonabłonkowego skóry, rogowiaka kolczystokomórkowego (łac. keratoacathoma) lub obu tych zmian o charakterze nowotworowym odnotowano u 18% chorych leczonych wemurafenibem i ok. 10% chorych leczonych dabrafenibem.
Warto też podkreślić wyniki badania III fazy COMBI-d, które wykazały, że leczenie skojarzone trametynibem i dabrafenibem skuteczniej pozwala na zachowanie dobrej jakości życia chorych niż monoterapią dabrafenibem, jak również skuteczniej łagodzi dolegliwości bólowe.
Wyniki wielu prowadzonych obecnie badań wskazują, że możliwości terapeutyczne omawianych leków są jeszcze większe oraz że wiele jeszcze niewiadomych dotyczących zmian genetycznych, warunkujących przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. Okazało się, że część chorych z mutacją NRAS odpowiada na leczenie inhibitorami MEK, natomiast pewne dane wskazują na możliwość skuteczność trametynibu u chorych z czerniakiem bez mutacji BRAF/NRAS, jednak te obserwacje wymagają jeszcze potwierdzenia.
Ten rodzaj terapii wydaje się obecnie najlepszym rozwiązaniem terapeutycznym w tej grupie chorych. Hamowanie szlaków związanych z aktywnością kinaz BRAF-MEK jest obecnie standardem postępowania w leczeniu chorych na czerniaka z obecnością mutacji BRAF, należy jednak pamiętać, że rola i zastosowanie immunoterapii w tym wskazaniu zmieniają się obecnie w bardzo szybkim tempie, stąd zastosowanie tej grupy leków w przyszłości określą ostatecznie wyniki prowadzonych nadal badań.
W dalszej części przedstawiono dane farmakokinetyczne, oraz bezpieczeństwo i skuteczność leku, w oparciu o wyniki badań klinicznych I, II i III fazy z zastosowaniem trametynibu w monoterapii oraz w skojarzeniu z inhibitorem BRAF dabrafenibem. Badania I fazy z trametynibem (GSK-1120212) rozpoczęto w maju 2008 roku. Już w pierwszym badaniu u ludzi z eskalacją dawki (chorzy z guzami litymi) uczestniczyło 36 chorych na czerniaka, z których 30 nie otrzymywało wcześniej inhibitorów BRAF. Odnotowano 2 całkowite odpowiedzi (complete response, CR) i 10 częściowych (partial response, PR). Mediana przeżycia wolnego od progresji choroby (progression-free survival, PFS) w tej podgrupie wyniosła 5,7 miesiąca (95% CI 4,0-7,4). Przeprowadzono też szereg badań I fazy z trametynibem w terapii skojarzonej: z gemcytabiną (niewielkie zwiększenie mielotoksyczności gemcytabiny) i ewerolimusem (brak interakcji, 7% PR i 31% stabilizacji choroby).
W badaniu II fazy oceniano skuteczność i bezpieczeństwo trametynibu w dawce 2,0/d u chorych na czerniaka z obecnością mutacji BRAF, u których nie powiodło się wcześniejsze leczenie inhibitorami BRAF (kohorta A) lub w ogóle nie otrzymywali wcześniej leków z tej grupy (kohorta B). W kohorcie A odnotowano stabilizację choroby u 11% chorych, a mediana PFS wyniosła 1,8 miesiąca. Odpowiednie wartości w kohorcie B wyniosły 51% i 4,0 miesiące, przy czym w tej grupie wykazano też 1 CR (2%) i 13 PR (23%).
Badanie kliniczne III fazy METRIC wykazało statystycznie istotną poprawę w zakresie przeżycia całkowitego (overall survival, OS) i PFS u chorych leczonych trametynibem w porównaniu ze standardową chemioterapią obejmującą podawanie dakarbazyny lub paklitakselu. Mediana PFS wyniosła 4,8 miesiąca w grupie leczonej tram¬etynibem w porównaniu z 1,5 miesiąca w grupie otrzymującej chemioterapię (HR 0,45, 95% CI 0,33-0,63, p <0,001), a odsetek OS po 6 miesiącach 81% i 67% odpowiednio w grupie leczonej trametynibem i otrzymującej chemioterapię (HR 0,54, 95% CI 0,32-0,92, p=0,01). Na podstawie tych wyników FDA i EMA zarejestrowały trametynib do leczenia w monoterapii chorych na czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji genu V600E.
Wartości PFS i odsetka odpowiedzi były jednak mniejsze w grupie chorych leczonych trametynibem w porównaniu z leczonymi inhibitorami BRAF, dlatego kolejnym etapem w rozwoju trametynibu było zastosowanie tego leku do leczenia skojarzonego z inhibitorem BRAF dabrafenibem w celu opóźnienia wystąpienia progresji w trakcie monoterapii samym inhibitorem MEK lub BRAF. Opublikowane ostatnio wyniki badań wykazały statystycznie istotne wydłużenie OS i PFS u chorych otrzymujących leczenie skojarzone trametynibem z dabrafenibem w porównaniu z monoterapią wemurafenibem lub dabrafenibem z bardzo dobrą tolerancją leczenia. Mediana PFS w grupie otrzymującej leczenie skojarzone wyniosła 9,3 miesiąca, w porównaniu z 8,8 miesiąca w grupie otrzymującej sam dabrafenib (HR 0,75, 95% CI 0,57-0,99, p=0,03). Odsetek OS po miesiącach wyniósł odpowiednio 93% i 85% (HR 0,63, 95% CI 0,42-0,94, p=0,02). Amerykańska agencja FDA zarejestrowała skojarzenie dabrafenibu (w dawce 150 mg doustnie dwa razy na dobę) z trametynibem (w dawce 2 mg doustnie dwa razy na dobę) w leczeniu chorych na zaawansowanego czerniaka z przerzutami z obecnością mutacji BRAF V600E/K.
Najczęstsze działania niepożądane odnotowane w trakcie leczenia tram¬etynibem obejmowały wysypkę, zapalenie skóry, biegunkę i zmęczenie. U 35% konieczne było przerwanie leczenia z powodu działań niepożądanych, a u 27% chorych zredukowano dawkę w trakcie leczenia. W opracowaniu podkreślono różnice w profilu toksycznych działań skórnych pomiędzy inhibitorami MEK i BRAF. Takie działania jak rozwój raka płaskonabłonkowego skóry, rogowiaka kolczystokomórkowego (łac. keratoacathoma) lub obu tych zmian o charakterze nowotworowym odnotowano u 18% chorych leczonych wemurafenibem i ok. 10% chorych leczonych dabrafenibem.
Warto też podkreślić wyniki badania III fazy COMBI-d, które wykazały, że leczenie skojarzone trametynibem i dabrafenibem skuteczniej pozwala na zachowanie dobrej jakości życia chorych niż monoterapią dabrafenibem, jak również skuteczniej łagodzi dolegliwości bólowe.
Wyniki wielu prowadzonych obecnie badań wskazują, że możliwości terapeutyczne omawianych leków są jeszcze większe oraz że wiele jeszcze niewiadomych dotyczących zmian genetycznych, warunkujących przebieg choroby i odpowiedź na leczenie. Okazało się, że część chorych z mutacją NRAS odpowiada na leczenie inhibitorami MEK, natomiast pewne dane wskazują na możliwość skuteczność trametynibu u chorych z czerniakiem bez mutacji BRAF/NRAS, jednak te obserwacje wymagają jeszcze potwierdzenia.
Ten rodzaj terapii wydaje się obecnie najlepszym rozwiązaniem terapeutycznym w tej grupie chorych. Hamowanie szlaków związanych z aktywnością kinaz BRAF-MEK jest obecnie standardem postępowania w leczeniu chorych na czerniaka z obecnością mutacji BRAF, należy jednak pamiętać, że rola i zastosowanie immunoterapii w tym wskazaniu zmieniają się obecnie w bardzo szybkim tempie, stąd zastosowanie tej grupy leków w przyszłości określą ostatecznie wyniki prowadzonych nadal badań.
