Trastuzumab derukstekan znacznie skuteczniejszy niż aktualny standard leczenia HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi
Redaktor: Maciej Chyziak
Data: 20.09.2021
Źródło: ESMO / K. Stencel
Podczas tegorocznego kongresu ESMO już pierwsza sesja prezydencka dostarczyła wyników, które będą miały wpływ na zmianę praktyki klinicznej. Chodzi o trastuzumab derukstekan (Enhertu) u wcześniej leczonych chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi.
Podczas tegorocznego kongresu ESMO zaprezentowano wyniki pierwszego randomizowanego badania klinicznego dotyczącego koniugatów przeciwciała z lekiem DESTINY-Breast03 (NCT3529110). Wykazano, że u wcześniej leczonych chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi zastosowanie Fam-trastuzumabu derukstekanu-nxki (Enhertu) wiąże się z istotną poprawą w zakresie czasu wolnego od progresji choroby (progression free survival, PFS) w porównaniu z trastuzumabem emtanzyną (T-DM1). Wyniki badania są podstawą do zmiany standardu leczenia 2. linii u chorych na HER2-dodatniego przerzutowego raka piersi.
Mediana PFS u chorych leczonych trastuzumabem derukstekanem nie została osiągnięta (95% CI, 18,5-NE), podczas gdy mediana PFS u chorych leczonych T-DM1 wynosiła 6,8 miesiąca (95% CI, 5,6–8,2). Wykazano, że zastosowanie trastuzumabu derukstekanu wiąże się z ponad 80% redukcją ryzyka progresji lub zgonu (HR 0,28, 95% CI, 0,22-0,37; p = 7,8 x 10–22). Po 12 miesiącach nie stwierdzono progresji choroby u 75,8% spośród 261 chorych leczonych trastuzumabem derukstekanem i u 34,1% spośród 263 chorych otrzymujących T-DM1. Podczas dyskusji dotyczącej wyników badania podkreślano wczesną, wyraźną separację krzywych PFS.
Mediana czasu przeżycia całkowitego (overall survival, OS) nie została osiągnięta w żadnym z ramion, po 12 miesiącach odsetek chorych pozostających przy życiu wynosił 94,1% oraz 85,9% odpowiednio dla trastuzumabu derukstekanu i dla trastuzumabu emtanzyny.
Do badania DESTINY-Breast03 włączono 524 chore na HER2-dodatniego, przerzutowego raka piersi, które zostały wcześniej poddane leczeniu trastuzumabem i taksanem. Do badania włączano również chore z leczonymi, stabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Chore losowo przydzielono w stosunku 1:1 do ramienia z trastuzumabem derukstekanem w dawce 5,4 mg/kg co 3 tygodnie lub do ramienia z T-DM1 w dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS w ocenie zaślepionej niezależnej komisji. Czynniki stratyfikacyjne obejmowały status receptorów hormonalnych, wcześniejsze leczenie pertuzumabem, obecność lub brak przerzutów w narządach miąższowych.
Po analizie pośredniej badania 30 lipca 2021 r. niezależna komisja zaleciła odślepienie badania. W momencie analizy pośredniej więcej niż 50% chorych pozostawało w leczeniu trastuzumabem derukstekanem (n = 132) w porównaniu z 18% chorych otrzymujących T-DM1 (n = 47).
W analizie zgodnie z oceną badacza mediana PFS wynosiła 25,1 miesiąca w ramieniu z trastuzumabem derukstekanem i 7,2 miesiąca w ramieniu z T-DM1. Korzyść z zastosowania trastuzumabu derukstekanu wykazano we wszystkich podgrupach chorych, niezależnie od statusu receptorów hormonalnych, obecności przerzutów w narządach miąższowych, niezależnie od wcześniejszego leczenia pertuzumabem czy obecności zmian przerzutowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badacze podkreślali skuteczność wewnątrzczaszkową trastuzumabu derukstekanu: u chorych z leczonymi, stabilnymi przerzutami w obrębie OUN mPFS wynosiła odpowiednio 15 miesięcy i 5,7 miesiąca.
Odsetek działań niepożądanych w stopniu 3/4 wynosił 45,5% dla trastuzumabu derukstekanu i 39,8% dla T-DM1. Odsetek chorych, u których z uwagi na działania niepożądane konieczne było zakończenie leczenia, wynosił odpowiednio 21,4% wobec 12,6%, a odsetek chorych, u których konieczna była modyfikacja dawkowania, wynosił odpowiednio 21,4% wobec 12,6%. Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do dyskontynuacji leczenia, było śródmiąższowe zapalenie płuc/pneumonitis u chorych w ramieniu z trastuzumabem derukstekanem (8,2%) i trombocytopenia u chorych w ramieniu z T-DM1 (2,7%). Działania niepożądane wymagające redukcji dawki trastuzumabu derukstekanu obejmowały nudności (6,2%), neutropenię (3,5%), a działania niepożądane wymagające redukcji dawkowania T-DM1 – małopłytkowość (4,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,7%) i alaninowej (2,7%). Najczęstsze działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym dla trastuzumabu derukstekanu obejmowały neutropenię (19,1%), małopłytkowość (7%), nudności (6,6%), leukopenię (6,6%) i niedokrwistość (5,8%), podczas gdy dla T-DM1 były to małopłytkowość (24,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (5%) i alaninowej (4,6%) oraz niedokrwistość (4,2%).
Ryzyko śródmiąższowego zapalenia płuc dla trastuzumabu derukstekanu wynosi 10,5%, podczas gdy dla T-DM1 było ono 5-krotnie niższe (2%). Co ważne, nie stwierdzono śródmiąższowego zapalenia płuc w stopniu 4. lub 5. A częstość tego zdarzenia była niższa niż obserwowana w badaniu klinicznym DESTINY-Breast01.
Trastuzumab derukstekan jest zarejestrowany do leczenia chorych na nieoperacyjnego, przerzutowego, HER2-dodatniego raka piersi, które otrzymały co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia anty-HER2 w tym wskazaniu.
Mediana PFS u chorych leczonych trastuzumabem derukstekanem nie została osiągnięta (95% CI, 18,5-NE), podczas gdy mediana PFS u chorych leczonych T-DM1 wynosiła 6,8 miesiąca (95% CI, 5,6–8,2). Wykazano, że zastosowanie trastuzumabu derukstekanu wiąże się z ponad 80% redukcją ryzyka progresji lub zgonu (HR 0,28, 95% CI, 0,22-0,37; p = 7,8 x 10–22). Po 12 miesiącach nie stwierdzono progresji choroby u 75,8% spośród 261 chorych leczonych trastuzumabem derukstekanem i u 34,1% spośród 263 chorych otrzymujących T-DM1. Podczas dyskusji dotyczącej wyników badania podkreślano wczesną, wyraźną separację krzywych PFS.
Mediana czasu przeżycia całkowitego (overall survival, OS) nie została osiągnięta w żadnym z ramion, po 12 miesiącach odsetek chorych pozostających przy życiu wynosił 94,1% oraz 85,9% odpowiednio dla trastuzumabu derukstekanu i dla trastuzumabu emtanzyny.
Do badania DESTINY-Breast03 włączono 524 chore na HER2-dodatniego, przerzutowego raka piersi, które zostały wcześniej poddane leczeniu trastuzumabem i taksanem. Do badania włączano również chore z leczonymi, stabilnymi przerzutami do ośrodkowego układu nerwowego. Chore losowo przydzielono w stosunku 1:1 do ramienia z trastuzumabem derukstekanem w dawce 5,4 mg/kg co 3 tygodnie lub do ramienia z T-DM1 w dawce 3,6 mg/kg co 3 tygodnie. Pierwszorzędowym punktem końcowym badania był PFS w ocenie zaślepionej niezależnej komisji. Czynniki stratyfikacyjne obejmowały status receptorów hormonalnych, wcześniejsze leczenie pertuzumabem, obecność lub brak przerzutów w narządach miąższowych.
Po analizie pośredniej badania 30 lipca 2021 r. niezależna komisja zaleciła odślepienie badania. W momencie analizy pośredniej więcej niż 50% chorych pozostawało w leczeniu trastuzumabem derukstekanem (n = 132) w porównaniu z 18% chorych otrzymujących T-DM1 (n = 47).
W analizie zgodnie z oceną badacza mediana PFS wynosiła 25,1 miesiąca w ramieniu z trastuzumabem derukstekanem i 7,2 miesiąca w ramieniu z T-DM1. Korzyść z zastosowania trastuzumabu derukstekanu wykazano we wszystkich podgrupach chorych, niezależnie od statusu receptorów hormonalnych, obecności przerzutów w narządach miąższowych, niezależnie od wcześniejszego leczenia pertuzumabem czy obecności zmian przerzutowych w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Badacze podkreślali skuteczność wewnątrzczaszkową trastuzumabu derukstekanu: u chorych z leczonymi, stabilnymi przerzutami w obrębie OUN mPFS wynosiła odpowiednio 15 miesięcy i 5,7 miesiąca.
Odsetek działań niepożądanych w stopniu 3/4 wynosił 45,5% dla trastuzumabu derukstekanu i 39,8% dla T-DM1. Odsetek chorych, u których z uwagi na działania niepożądane konieczne było zakończenie leczenia, wynosił odpowiednio 21,4% wobec 12,6%, a odsetek chorych, u których konieczna była modyfikacja dawkowania, wynosił odpowiednio 21,4% wobec 12,6%. Działaniami niepożądanymi, które najczęściej prowadziły do dyskontynuacji leczenia, było śródmiąższowe zapalenie płuc/pneumonitis u chorych w ramieniu z trastuzumabem derukstekanem (8,2%) i trombocytopenia u chorych w ramieniu z T-DM1 (2,7%). Działania niepożądane wymagające redukcji dawki trastuzumabu derukstekanu obejmowały nudności (6,2%), neutropenię (3,5%), a działania niepożądane wymagające redukcji dawkowania T-DM1 – małopłytkowość (4,2%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (2,7%) i alaninowej (2,7%). Najczęstsze działania niepożądane w stopniu 3. lub wyższym dla trastuzumabu derukstekanu obejmowały neutropenię (19,1%), małopłytkowość (7%), nudności (6,6%), leukopenię (6,6%) i niedokrwistość (5,8%), podczas gdy dla T-DM1 były to małopłytkowość (24,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej (5%) i alaninowej (4,6%) oraz niedokrwistość (4,2%).
Ryzyko śródmiąższowego zapalenia płuc dla trastuzumabu derukstekanu wynosi 10,5%, podczas gdy dla T-DM1 było ono 5-krotnie niższe (2%). Co ważne, nie stwierdzono śródmiąższowego zapalenia płuc w stopniu 4. lub 5. A częstość tego zdarzenia była niższa niż obserwowana w badaniu klinicznym DESTINY-Breast01.
Trastuzumab derukstekan jest zarejestrowany do leczenia chorych na nieoperacyjnego, przerzutowego, HER2-dodatniego raka piersi, które otrzymały co najmniej dwie wcześniejsze linie leczenia anty-HER2 w tym wskazaniu.
