Wakacje od chemioterapii w raku jelita grubego? – prof. Lucjan Wyrwicz o ostatnich zmianach w programie lekowym
Autor: Maciej Chyziak
Data: 09.12.2019
Źródło: JM
Działy:
Temat miesiąca
Aktualności
Jakie są praktyczne konsekwencje ostatnio wprowadzonych zmian w programie lekowym raka jelita grubego? Co one oznaczają, jak je wprowadzać w życie i kto zyskuje na nich najwięcej? Jak zmienią się rozliczenia z NFZ? Nie tylko na te praktyczne pytania odpowiada dr hab. n.med. prof. nadzw. Lucjan Wyrwicz z Centrum Onkologii – Instytutu im M. Skłodowskiej-Curie.
1. Co zyskują chorzy, a co lekarze po wprowadzeniu zmian w programie lekowym raka jelita grubego od listopada 2019?
Zdecydowanie najwięcej zyskują pacjenci, bo jeżeli coś usprawnia pracę lekarza, to i tak przecież ma się to odbywać z korzyścią dla pacjenta. Program lekowy odnośnie zaawansowanego raka jelita grubego rozwija się od kilku lat i uzupełniany jest o nowe preparaty. W tej chwili można powiedzieć, że jest kompletny, co oznacza, że większość opcji terapeutycznych jest zabezpieczona – pomijając lek regonaferib. Mamy więc możliwość leczenia w I, II, III, a nawet – u niektórych chorych – w IV linii leczenia, co daje kompleksową opiekę dla chorych leczonych w sposób paliatywny. Zmiany w programie od listopada uzupełniają portfolio leków refundowanych o preparat Lonsurf stosowany u pacjentów opornych na wcześniejszą chemioterapię. Jednak z mojego punktu widzenia chyba dla większej grupy chorych innowacją jest doprowadzenie programu w 1 linii leczenia do warunków oczekiwanych przez lekarzy. Wprowadzona została opcja deintensyfikacji leczenia chemioterapią, a nawet jej całkowitego przerwania, z pozostawieniem leczenia celowanego w 1. linii leczenia. Dotyczyło to chorych, którzy mieli najlepsze rokowania, gdyż odpowiadali istotnie na terapię 1. rzutu. Wiemy, że u tych pacjentów eskalacja chemioterapii powyżej 6 miesięcy, zwykle prowadzi do wzrostu toksyczności, a nie poprawy parametrów przeżycia i kontroli choroby. Stąd warto rozważać zmniejszenie intensywności leczenia chemioterapią , z pozostawieniem leku celowanego. Na oddziale mamy już kilku pacjentów, którzy leczą się w sposób zmieniony. Na porannym obchodzie słyszę od nich, że czują się lepiej, odkąd mamy możliwość zmiany składu chemioterapii w połączeniu z lekiem celowanym.
2. Co oznacza w skrócie odstawienie oksaliplatyny lub irynotekanu w 1 linii leczenia mCRC?
Chemioterapia posiada tzw. toksyczność kumulacyjną – z kolejnymi cyklami leczenia pewne elementy toksyczności nie ustępują całkowicie. Do typowych toksyczności kumulacyjnych należy na przykład toksyczność hematologiczna, czyli spadek wyników morfologii krwi – głównie neutrocytów i płytek krwi dla tych dwóch leków – oraz neuropatia obwodowa, czyli uszkodzenie w wyniku chemioterapii nerwów obwodowych, związane z zaburzeniami czucia i parestezjami oraz komponentą bólową. Nasila się to zwłaszcza w przypadku zmiany warunków atmosferycznych – np. wzrostu temperatury, kiedy to pacjenci zgłaszają „sensacje” bólowe, gdy mieli stosowaną zbyt silną chemioterapię. Leki celowane dodają do chemioterapii dodatkowe aktywności, ale z drugiej strony wydłużają ekspozycję na leczenie. Jeśli mamy bardziej aktywne leczenie, to dłużej trwa czasokres terapii do momentu progresji choroby i stąd neuropatia obwodowa narasta z miesiąca na miesiąc terapii. Leczenie wstępne przez pierwsze 6 m-cy jest dla większości chorych łatwe do zaakceptowania, ale mediana czasu do progresji choroby w pierwszej linii leczenia - do połączenia leków celowanych z chemioterapią - wynosi kilkanaście miesięcy, zwłaszcza dla tych, którzy mają tzw. głębokie odpowiedzi. Ich rokowanie co do dalszego przeżycia jest lepsze. Czyli mamy chorego, który otrzymałby kilkanaście miesięcy chemioterapii bez możliwości odstawienia, a byłby z ciężką neuropatią obwodową, a my dyskutowalibyśmy z chorym, czy to ciężkie leczenie kontynuować czy przerywać ( wiemy, że nawet jak je przerwiemy, to chory będzie z tą neuropatią długo trwał). I stąd właśnie nowa możliwość postępowania zbliża nas do oczekiwanej praktyki, którą stosujemy w przypadku chemioterapii z tak zwanego „katalogu”, gdzie nie jesteśmy już tak mocno związani rygorem prawnym zapisów programu lekowego.
3. Czy z zapisów programu wynika jednoznacznie, że można kontynuować terapię lekiem biologicznym + 5FU/LV po odstawieniu oksaliplatyny lub irynotekanu?
Zapisy programu są w tym zakresie odrobinę enigmatyczne. Ja interpretuję je w ten sposób, że celem zmiany było ograniczenie toksyczności kumulacyjnej, a sam 5 fluorouracyl takiej toksyczności nie ma. Jest taki zapis, że możliwe jest odstawienie części składników chemioterapii lub kontynuacja monoterapii lekiem celowanym. Z danych naukowych wiemy, że korzystniej jest zostawić 5 fluorouracyl z pochodną kwasu folinowego razem z lekami celowanymi, niż pozostawić sam lek celowany. Trzeba tu wypośrodkować potencjalnie zmniejszenie skuteczności versus potencjalne zmniejszenie toksyczności. Oczywiście pod jednym warunkiem: fluorouracyl stosujemy w warunkach ambulatoryjnych, żeby po reżimie kilku miesięcy leczenia, kiedy chory musiał wracać do szpitala, możemy go teraz z tego „przymusu” odrobinę zwolnić. Możemy stosować 5 fluorouracyl we wlewach przedłużonych wykorzystując do tego dostępne porty oraz jednorazowe infuzory pod postacią pomp elastoberycznych. Jest to jednostka dostępna i powszechnie stosowana w takich placówkach jak np. Centrum Onkologii w Warszawie.
4. Na jak długo można odstawić oksaliplatynę i kiedy można do niej wrócić? Czy nadal w ramach leczenia 1 linii po stwierdzeniu cech progresji? A co wtedy z przeciwciałem?
W moim rozumieniu intencją całości zapisów jest ograniczenie chemioterapii w przypadku skuteczności leczenia i połączenia z przeciwciałem. W momencie progresji choroby można rozważyć powrót do pełnego składu leczenia, wówczas intencjonalnie chyba należy pozostawić leczenie przeciwciałem, czyli wrócić do pełnego schematu leczenia – tak jak było na początku. Oczywiście diabeł tkwi w szczegółach. Znajdą się w kohorcie leczonych pacjentów tacy, którzy doznają progresji choroby zaraz krótko po przerwaniu tego składnika – np. w miesiąc lub dwa po zmniejszeniu intensywności leczenia. Czy u takiego chorego wracać do pełnego składu? Nominalnie według programu lekowego możemy. Z praktyki klinicznej wynika, że jeżeli ten czasokres jest krótki, to należałoby myśleć o zmianie leczenia na 2 linię. Pamiętajmy, że część chorych w 6-8 miesiącu leczenia doznaje progresji choroby, a to właśnie będzie ten moment – krótko po zmniejszeniu intensywności chemioterapii. Jeśli mimo odstawienia neuropatia obwodowa dalej jest nasilona, też nie należy chyba rozważać szybkiego powrotu do pełnodawkowej chemioterapii razem z lekiem, który tą neuropatię obwodową i tak będzie nasilał. Jeśli progresja w przypadku odstawienia któregoś z trzech leków w 1 linii leczenia byłaby dynamiczna, też bym rozważał zmianę na drugą linię leczenia zamiast powrotu do pełnego składu pierwszej. Nie jest to już opisane pewnymi regułami prawnymi czy wynikami badań naukowych. Najwięcej danych zaczerpniemy tu z programów naukowych grupy francuskiej typu Optimox 1 lub Optimox 2, gdzie próbowano to usystematyzować. Mimo wszystko nie znajdziemy jednak nigdzie jakiegoś złotego klucza, który mówiłby, że u tego chorego należy wracać do pełnego składu, a temu dawać drugą linię leczenia.
5. Jacy chorzy odniosą największą korzyść z przerwania leczenia oksaliplatyną w ramach leczenia 1 linii w programie lekowym?
Takie zmiany dotyczą pacjentów, którzy mają istotną odpowiedź na leczenie. Jednocześnie mają oni także najlepsze rokowanie, więc jeśli ograniczymy u nich toksyczność chemioterapii 1-go rzutu, to i na etapie chemioterapii 2-go, 3-go, a część chorych dojdzie pewnie nawet do 4-go rzutu, będzie to dla nich korzystne. Można więc powiedzieć, że najwięcej zyskają chorzy, którzy mają najlepsze rokowania.
6. Czy zmiany w programie lekowym są na tyle jasne, że nie pozostawiają wątpliwości co do rozliczenia chorego w systemie NFZ?
Oczywiście rozliczenia są trudne i w ramach ich realizacji mamy instrument raportowania do NFZ w postaci systemu monitorowania programów terapeutycznych – tzw. SMTP. Tutaj też pewnie diabeł tkwi w detalach, nie znamy jeszcze do końca szczegółów w jaki sposób będziemy to raportować. W mojej ocenie zapisy programu lekowego są klarowne, mam nadzieję, że równie klarowne będą zapisy w bazie danych SMTP i będzie łatwo wprowadzać w życie zmiany, które już zaczęliśmy stosować u naszych pacjentów. Lekarz ogólnie powinien bardziej skupiać się na leczeniu niż na rzeczach związanych z rozliczeniami – chyba jest to sprawa wtórna, choć na pewno ważna, abyśmy w ogóle mogli prowadzić właściwe leczenie. W chwili obecnej jednak bardziej patrzę na korzyść dla chorego niż na ułatwienia dla lekarza. Najprawdopodobniej wprowadzenie Pacjenta w częściowe wakacje od chemioterapii będzie wymagało dodatkowego raportowania i może być pewnym utrudnieniem, ale zobaczymy co przyniesienie nam życie.
7. Jakiemu choremu wyłączyłby pan Profesor oksaliplatynę/irynotekan w pierwszej kolejności – oczywiście po spełnieniu wymogów formalnych?
Jest to chory, który ma istotną toksyczność, czyli neuropatię obwodową, neutropenię polekową - która wymaga wydłużania czasu pomiędzy kolejnymi podaniami – czy wykazuje zmęczenie związane ze stosowaniem chemioterapii. W zasadzie te warunki są zbliżone zarówno dla oksaliplatyny, jak i irynotekanu. W przypadku irynotekanu musimy pamiętać, że mamy mniejszą ewidencję naukową, aby go odstawiać w pierwszej linii leczenia – są dosłownie pojedyncze badania, które sugerowały taką możliwość. Nie pamiętam badań wskazujących na bezpieczeństwo odstawienia irynotekanu przy połączeniu z lekami celowanymi, ale być może po prostu ich nie znam. Ogólnie jeśli chory ma długotrwałą odpowiedź i występują cechy toksyczności chemioterapii musimy spojrzeć na charakterystykę produktów leczniczych poszczególnych składników chemioterapii. Mówią one o tym, że powinniśmy przerywać leczenie w przypadku takiej toksyczności. Czyli patrzymy na pacjenta i słuchamy jego opinii co do efektów toksycznych leczenia. Jeśli chory spełnia kryteria programu lekowego dla zmniejszenia intensywności leczenia 1-go rzutu, jeśli uzyskaliśmy stabilizację choroby w minimum dwóch ocenach, wtedy rozważamy zmniejszenie intensywności leczenia. Chyba, że chory ma duże zaawansowanie choroby, czyli tzw. dużą zawartość nowotworu w organizmie. U takich chorych pierwsze oznaki progresji choroby mogą być już oznaką pewnego niebezpieczeństwa i wtedy musimy postępować bardzo ostrożnie.
Zdecydowanie najwięcej zyskują pacjenci, bo jeżeli coś usprawnia pracę lekarza, to i tak przecież ma się to odbywać z korzyścią dla pacjenta. Program lekowy odnośnie zaawansowanego raka jelita grubego rozwija się od kilku lat i uzupełniany jest o nowe preparaty. W tej chwili można powiedzieć, że jest kompletny, co oznacza, że większość opcji terapeutycznych jest zabezpieczona – pomijając lek regonaferib. Mamy więc możliwość leczenia w I, II, III, a nawet – u niektórych chorych – w IV linii leczenia, co daje kompleksową opiekę dla chorych leczonych w sposób paliatywny. Zmiany w programie od listopada uzupełniają portfolio leków refundowanych o preparat Lonsurf stosowany u pacjentów opornych na wcześniejszą chemioterapię. Jednak z mojego punktu widzenia chyba dla większej grupy chorych innowacją jest doprowadzenie programu w 1 linii leczenia do warunków oczekiwanych przez lekarzy. Wprowadzona została opcja deintensyfikacji leczenia chemioterapią, a nawet jej całkowitego przerwania, z pozostawieniem leczenia celowanego w 1. linii leczenia. Dotyczyło to chorych, którzy mieli najlepsze rokowania, gdyż odpowiadali istotnie na terapię 1. rzutu. Wiemy, że u tych pacjentów eskalacja chemioterapii powyżej 6 miesięcy, zwykle prowadzi do wzrostu toksyczności, a nie poprawy parametrów przeżycia i kontroli choroby. Stąd warto rozważać zmniejszenie intensywności leczenia chemioterapią , z pozostawieniem leku celowanego. Na oddziale mamy już kilku pacjentów, którzy leczą się w sposób zmieniony. Na porannym obchodzie słyszę od nich, że czują się lepiej, odkąd mamy możliwość zmiany składu chemioterapii w połączeniu z lekiem celowanym.
2. Co oznacza w skrócie odstawienie oksaliplatyny lub irynotekanu w 1 linii leczenia mCRC?
Chemioterapia posiada tzw. toksyczność kumulacyjną – z kolejnymi cyklami leczenia pewne elementy toksyczności nie ustępują całkowicie. Do typowych toksyczności kumulacyjnych należy na przykład toksyczność hematologiczna, czyli spadek wyników morfologii krwi – głównie neutrocytów i płytek krwi dla tych dwóch leków – oraz neuropatia obwodowa, czyli uszkodzenie w wyniku chemioterapii nerwów obwodowych, związane z zaburzeniami czucia i parestezjami oraz komponentą bólową. Nasila się to zwłaszcza w przypadku zmiany warunków atmosferycznych – np. wzrostu temperatury, kiedy to pacjenci zgłaszają „sensacje” bólowe, gdy mieli stosowaną zbyt silną chemioterapię. Leki celowane dodają do chemioterapii dodatkowe aktywności, ale z drugiej strony wydłużają ekspozycję na leczenie. Jeśli mamy bardziej aktywne leczenie, to dłużej trwa czasokres terapii do momentu progresji choroby i stąd neuropatia obwodowa narasta z miesiąca na miesiąc terapii. Leczenie wstępne przez pierwsze 6 m-cy jest dla większości chorych łatwe do zaakceptowania, ale mediana czasu do progresji choroby w pierwszej linii leczenia - do połączenia leków celowanych z chemioterapią - wynosi kilkanaście miesięcy, zwłaszcza dla tych, którzy mają tzw. głębokie odpowiedzi. Ich rokowanie co do dalszego przeżycia jest lepsze. Czyli mamy chorego, który otrzymałby kilkanaście miesięcy chemioterapii bez możliwości odstawienia, a byłby z ciężką neuropatią obwodową, a my dyskutowalibyśmy z chorym, czy to ciężkie leczenie kontynuować czy przerywać ( wiemy, że nawet jak je przerwiemy, to chory będzie z tą neuropatią długo trwał). I stąd właśnie nowa możliwość postępowania zbliża nas do oczekiwanej praktyki, którą stosujemy w przypadku chemioterapii z tak zwanego „katalogu”, gdzie nie jesteśmy już tak mocno związani rygorem prawnym zapisów programu lekowego.
3. Czy z zapisów programu wynika jednoznacznie, że można kontynuować terapię lekiem biologicznym + 5FU/LV po odstawieniu oksaliplatyny lub irynotekanu?
Zapisy programu są w tym zakresie odrobinę enigmatyczne. Ja interpretuję je w ten sposób, że celem zmiany było ograniczenie toksyczności kumulacyjnej, a sam 5 fluorouracyl takiej toksyczności nie ma. Jest taki zapis, że możliwe jest odstawienie części składników chemioterapii lub kontynuacja monoterapii lekiem celowanym. Z danych naukowych wiemy, że korzystniej jest zostawić 5 fluorouracyl z pochodną kwasu folinowego razem z lekami celowanymi, niż pozostawić sam lek celowany. Trzeba tu wypośrodkować potencjalnie zmniejszenie skuteczności versus potencjalne zmniejszenie toksyczności. Oczywiście pod jednym warunkiem: fluorouracyl stosujemy w warunkach ambulatoryjnych, żeby po reżimie kilku miesięcy leczenia, kiedy chory musiał wracać do szpitala, możemy go teraz z tego „przymusu” odrobinę zwolnić. Możemy stosować 5 fluorouracyl we wlewach przedłużonych wykorzystując do tego dostępne porty oraz jednorazowe infuzory pod postacią pomp elastoberycznych. Jest to jednostka dostępna i powszechnie stosowana w takich placówkach jak np. Centrum Onkologii w Warszawie.
4. Na jak długo można odstawić oksaliplatynę i kiedy można do niej wrócić? Czy nadal w ramach leczenia 1 linii po stwierdzeniu cech progresji? A co wtedy z przeciwciałem?
W moim rozumieniu intencją całości zapisów jest ograniczenie chemioterapii w przypadku skuteczności leczenia i połączenia z przeciwciałem. W momencie progresji choroby można rozważyć powrót do pełnego składu leczenia, wówczas intencjonalnie chyba należy pozostawić leczenie przeciwciałem, czyli wrócić do pełnego schematu leczenia – tak jak było na początku. Oczywiście diabeł tkwi w szczegółach. Znajdą się w kohorcie leczonych pacjentów tacy, którzy doznają progresji choroby zaraz krótko po przerwaniu tego składnika – np. w miesiąc lub dwa po zmniejszeniu intensywności leczenia. Czy u takiego chorego wracać do pełnego składu? Nominalnie według programu lekowego możemy. Z praktyki klinicznej wynika, że jeżeli ten czasokres jest krótki, to należałoby myśleć o zmianie leczenia na 2 linię. Pamiętajmy, że część chorych w 6-8 miesiącu leczenia doznaje progresji choroby, a to właśnie będzie ten moment – krótko po zmniejszeniu intensywności chemioterapii. Jeśli mimo odstawienia neuropatia obwodowa dalej jest nasilona, też nie należy chyba rozważać szybkiego powrotu do pełnodawkowej chemioterapii razem z lekiem, który tą neuropatię obwodową i tak będzie nasilał. Jeśli progresja w przypadku odstawienia któregoś z trzech leków w 1 linii leczenia byłaby dynamiczna, też bym rozważał zmianę na drugą linię leczenia zamiast powrotu do pełnego składu pierwszej. Nie jest to już opisane pewnymi regułami prawnymi czy wynikami badań naukowych. Najwięcej danych zaczerpniemy tu z programów naukowych grupy francuskiej typu Optimox 1 lub Optimox 2, gdzie próbowano to usystematyzować. Mimo wszystko nie znajdziemy jednak nigdzie jakiegoś złotego klucza, który mówiłby, że u tego chorego należy wracać do pełnego składu, a temu dawać drugą linię leczenia.
5. Jacy chorzy odniosą największą korzyść z przerwania leczenia oksaliplatyną w ramach leczenia 1 linii w programie lekowym?
Takie zmiany dotyczą pacjentów, którzy mają istotną odpowiedź na leczenie. Jednocześnie mają oni także najlepsze rokowanie, więc jeśli ograniczymy u nich toksyczność chemioterapii 1-go rzutu, to i na etapie chemioterapii 2-go, 3-go, a część chorych dojdzie pewnie nawet do 4-go rzutu, będzie to dla nich korzystne. Można więc powiedzieć, że najwięcej zyskają chorzy, którzy mają najlepsze rokowania.
6. Czy zmiany w programie lekowym są na tyle jasne, że nie pozostawiają wątpliwości co do rozliczenia chorego w systemie NFZ?
Oczywiście rozliczenia są trudne i w ramach ich realizacji mamy instrument raportowania do NFZ w postaci systemu monitorowania programów terapeutycznych – tzw. SMTP. Tutaj też pewnie diabeł tkwi w detalach, nie znamy jeszcze do końca szczegółów w jaki sposób będziemy to raportować. W mojej ocenie zapisy programu lekowego są klarowne, mam nadzieję, że równie klarowne będą zapisy w bazie danych SMTP i będzie łatwo wprowadzać w życie zmiany, które już zaczęliśmy stosować u naszych pacjentów. Lekarz ogólnie powinien bardziej skupiać się na leczeniu niż na rzeczach związanych z rozliczeniami – chyba jest to sprawa wtórna, choć na pewno ważna, abyśmy w ogóle mogli prowadzić właściwe leczenie. W chwili obecnej jednak bardziej patrzę na korzyść dla chorego niż na ułatwienia dla lekarza. Najprawdopodobniej wprowadzenie Pacjenta w częściowe wakacje od chemioterapii będzie wymagało dodatkowego raportowania i może być pewnym utrudnieniem, ale zobaczymy co przyniesienie nam życie.
7. Jakiemu choremu wyłączyłby pan Profesor oksaliplatynę/irynotekan w pierwszej kolejności – oczywiście po spełnieniu wymogów formalnych?
Jest to chory, który ma istotną toksyczność, czyli neuropatię obwodową, neutropenię polekową - która wymaga wydłużania czasu pomiędzy kolejnymi podaniami – czy wykazuje zmęczenie związane ze stosowaniem chemioterapii. W zasadzie te warunki są zbliżone zarówno dla oksaliplatyny, jak i irynotekanu. W przypadku irynotekanu musimy pamiętać, że mamy mniejszą ewidencję naukową, aby go odstawiać w pierwszej linii leczenia – są dosłownie pojedyncze badania, które sugerowały taką możliwość. Nie pamiętam badań wskazujących na bezpieczeństwo odstawienia irynotekanu przy połączeniu z lekami celowanymi, ale być może po prostu ich nie znam. Ogólnie jeśli chory ma długotrwałą odpowiedź i występują cechy toksyczności chemioterapii musimy spojrzeć na charakterystykę produktów leczniczych poszczególnych składników chemioterapii. Mówią one o tym, że powinniśmy przerywać leczenie w przypadku takiej toksyczności. Czyli patrzymy na pacjenta i słuchamy jego opinii co do efektów toksycznych leczenia. Jeśli chory spełnia kryteria programu lekowego dla zmniejszenia intensywności leczenia 1-go rzutu, jeśli uzyskaliśmy stabilizację choroby w minimum dwóch ocenach, wtedy rozważamy zmniejszenie intensywności leczenia. Chyba, że chory ma duże zaawansowanie choroby, czyli tzw. dużą zawartość nowotworu w organizmie. U takich chorych pierwsze oznaki progresji choroby mogą być już oznaką pewnego niebezpieczeństwa i wtedy musimy postępować bardzo ostrożnie.
