Zastosowanie leków skierowanych przeciwko NGF w terapii bólu nowotworowego wymaga dalszych badań
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 29.07.2015
Źródło: Kongres MASCC (Multinational Association of Supportive Care in Cancer), Kopenhaga, Dania. Streszczenie 03-01-0, przedstawione 27.06.2015 roku.
Wyniki badania 2. fazy wykazały, że dodanie nowego leku skierowanego przeciwko czynnikowi wzrostu nerwów do opioidów u chorych w fazie terminalnej nowotworu z niedostatecznie kontrolowanym bólem nie poprawia statystycznie istotnie średniego nasilenia bólu, choć wyniki w zakresie drugorzędowych punktów końcowych są zachęcające.
Fulranumab (Janssen Pharmaceuticals, Inc) jest ludzkim przeciwciałem monoklonalnym, neutralizującym ludzki czynnik wzrostu nerwów (nerve growth factor - NGF). Dotychczas lek badano w leczeniu bólu różnego pochodzenia, związanego z zapaleniem kości i stawów, neuropatią cukrzycową oraz nowotworami. W opinii badaczy przeciwciała monoklonalne skierowane przeciwko NGF łagodzą dolegliwości bólowe, bez wpływu na wzrost nowotworu.
W wieloośrodkowym badaniu klinicznym 2. fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo analizowano leczenie fulranumabem w skojarzeniu z opioidami u chorych w fazie terminalnej nowotworu z niedostatecznie kontrolowanym bólem. Badanie składało się z 2-tygodniowej fazy skryningu oraz 4-tygodniowej fazy leczenia, prowadzonego w sposób podwójnie zaślepiony, w której chorych (n=100) przydzielano losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulranumab (n=67) w dawce 9 mg podskórnie co 4 tygodnie lub otrzymującej placebo (n=33). W trakcie kolejnej, 48-tygodniowej fazy otwartej chorzy otrzymujący dotąd placebo przechodzili do grupy leczonej fulranumabem (12 dawek co 4 tygodnie). Do fazy tej weszło 71 chorych, a 64 przedwcześnie zakończyło udział w badaniu. Większość chorych z grupy placebo przeszło do grupy leczonej fulranumabem, a 6 chorych zakończyło 52-tygodniowy okres leczenia. Faza obserwacji po terapii trwała 8 tygodni (12 tygodni po ostatniej dawce).
W badanej populacji było 43% kobiet (średnia wieku 58 lat), a u 48% chorych stwierdzano przerzuty do kości. Stwierdzono pewne dysproporcje pomiędzy początkową charakterystyką obu grup terapeutycznych. W grupie placebo średnia początkowa masa ciała była o 13 kg mniejsza, a wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) był o 3 kg/m2 mniejszy. Początkowa ocena bólu była nieco niższa w grupie leczonej fulranumabem, przy czym w grupie tej stosowano więcej opioidów. W ramieniu leczonym fulranumabem większy był odsetek chorych na raka jelita grubego (colorectal cancer – CRC).
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana średniego nasilenia bólu nowotworowego od początku badania do fazy podwójnie zaślepionej. Nie wykazano statystycznie istotnych różnic pomiędzy obydwoma grupami: w grupie leczonej fulranumabem różnica wyniosła -0,8 w porównaniu z -0,7 w grupie placebo (p=0,592).
W zakresie drugorzędowych punktów końcowych wykazano jednak statystycznie istotne różnice. Odsetki odpowiedzi (≥30% skorygowanej poprawy średniego nasilenia bólu) były 3 razy większe w grupie leczonej fulranumabem, w której odpowiedziało 31% chorych w porównaniu z 10% w grupie placebo (p=0,020).
W opinii badaczy wyniki badania są obiecujące, ale wymagają potwierdzenia. Odnotowano, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej fulranumabem w porównaniu z placebo były: osłabienie (16% vs 10%), zmęczenie (10% vs 0%), zmniejszenie apetytu (12% vs 6%) i progresja nowotworu (10% vs 0%). Nie odnotowano istotnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii, choć obserwowano dysproporcje dotycząca liczby zgonów w pierwszych 29 dniach – w grupie leczonej fulranumabem zmarło 9 chorych, a w grupie placebo nie doszło do zgonów. Być może wynikało to z różnic dotyczących początkowej charakterystyki chorych, którzy zmarli we wczesnym okresie (mniejsza masa ciała, BMI i ocena stanu ogólnego) w porównaniu z chorymi żyjącymi dłużej.
Podsumowując, fulranumab był dobrze tolerowany, z profilem bezpieczeństwa podobnym jak u chorych z dolegliwościami bólowymi innego pochodzenia. Pomimo braku statystycznie istotnej poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, odsetek odpowiedzi przekraczający 30% oraz poprawa w zakresie subskali BPI uzasadniają dalsze badania nad lekami skierowanymi przeciwko NGF w terapii bólu nowotworowego.
W wieloośrodkowym badaniu klinicznym 2. fazy z grupą kontrolną otrzymującą placebo analizowano leczenie fulranumabem w skojarzeniu z opioidami u chorych w fazie terminalnej nowotworu z niedostatecznie kontrolowanym bólem. Badanie składało się z 2-tygodniowej fazy skryningu oraz 4-tygodniowej fazy leczenia, prowadzonego w sposób podwójnie zaślepiony, w której chorych (n=100) przydzielano losowo w stosunku 2:1 do grupy otrzymującej fulranumab (n=67) w dawce 9 mg podskórnie co 4 tygodnie lub otrzymującej placebo (n=33). W trakcie kolejnej, 48-tygodniowej fazy otwartej chorzy otrzymujący dotąd placebo przechodzili do grupy leczonej fulranumabem (12 dawek co 4 tygodnie). Do fazy tej weszło 71 chorych, a 64 przedwcześnie zakończyło udział w badaniu. Większość chorych z grupy placebo przeszło do grupy leczonej fulranumabem, a 6 chorych zakończyło 52-tygodniowy okres leczenia. Faza obserwacji po terapii trwała 8 tygodni (12 tygodni po ostatniej dawce).
W badanej populacji było 43% kobiet (średnia wieku 58 lat), a u 48% chorych stwierdzano przerzuty do kości. Stwierdzono pewne dysproporcje pomiędzy początkową charakterystyką obu grup terapeutycznych. W grupie placebo średnia początkowa masa ciała była o 13 kg mniejsza, a wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI) był o 3 kg/m2 mniejszy. Początkowa ocena bólu była nieco niższa w grupie leczonej fulranumabem, przy czym w grupie tej stosowano więcej opioidów. W ramieniu leczonym fulranumabem większy był odsetek chorych na raka jelita grubego (colorectal cancer – CRC).
Pierwszorzędowym punktem końcowym dotyczącym skuteczności była zmiana średniego nasilenia bólu nowotworowego od początku badania do fazy podwójnie zaślepionej. Nie wykazano statystycznie istotnych różnic pomiędzy obydwoma grupami: w grupie leczonej fulranumabem różnica wyniosła -0,8 w porównaniu z -0,7 w grupie placebo (p=0,592).
W zakresie drugorzędowych punktów końcowych wykazano jednak statystycznie istotne różnice. Odsetki odpowiedzi (≥30% skorygowanej poprawy średniego nasilenia bólu) były 3 razy większe w grupie leczonej fulranumabem, w której odpowiedziało 31% chorych w porównaniu z 10% w grupie placebo (p=0,020).
W opinii badaczy wyniki badania są obiecujące, ale wymagają potwierdzenia. Odnotowano, że najczęstszymi działaniami niepożądanymi w grupie leczonej fulranumabem w porównaniu z placebo były: osłabienie (16% vs 10%), zmęczenie (10% vs 0%), zmniejszenie apetytu (12% vs 6%) i progresja nowotworu (10% vs 0%). Nie odnotowano istotnych sygnałów dotyczących bezpieczeństwa terapii, choć obserwowano dysproporcje dotycząca liczby zgonów w pierwszych 29 dniach – w grupie leczonej fulranumabem zmarło 9 chorych, a w grupie placebo nie doszło do zgonów. Być może wynikało to z różnic dotyczących początkowej charakterystyki chorych, którzy zmarli we wczesnym okresie (mniejsza masa ciała, BMI i ocena stanu ogólnego) w porównaniu z chorymi żyjącymi dłużej.
Podsumowując, fulranumab był dobrze tolerowany, z profilem bezpieczeństwa podobnym jak u chorych z dolegliwościami bólowymi innego pochodzenia. Pomimo braku statystycznie istotnej poprawy w zakresie pierwszorzędowego punktu końcowego, odsetek odpowiedzi przekraczający 30% oraz poprawa w zakresie subskali BPI uzasadniają dalsze badania nad lekami skierowanymi przeciwko NGF w terapii bólu nowotworowego.
