Zespoły dziedzicznego raka jelita grubego - rekomendacje ESMO
Autor: Marta Koblańska
Data: 20.08.2019
Źródło: DM/ESMO
Nowotwory przewodu pokarmowego, w szczególności w obrębie jelita grubego, niejednokrotnie wykazują tendencję do dziedziczności. Na łamach Annals of Oncology ukazano rekomendacje ESMO (European Society of Medical Oncology) dotyczące postępowania z pacjentami obciążonymi określonymi zespołami genetycznymi.
Zespół Lyncha jest spowodowany mutacjami w genach mutatorowych (czyli naprawiających DNA), takich jak MLH1, MSH2, MSH6 i PMS2; znany jest także jako zespół dziedzicznego raka jelita grubego niezwiązanego z polipowatością (HNPCC). Jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący, a pacjenci charakteryzują się wysokim prawdopodobieństwem zachorowania na nowotwór zwłaszcza jelita grubego (ok. 3% wszystkich zachorowań) - szacuje się, że u około 70% pacjentów w wieku 70 lat i 80% pacjentów w wieku 85 lat dojdzie do zachorowania. Nawet skuteczne leczenie nie chroni przed ponownym zachorowaniem na raka okrężnicy, który pojawia się u 30% osób po 10 latach i u 50% po 15 latach. Zespół Lyncha predysponuje do nowotworów także w innych lokalizacjach narządowych. Ryzyko dotyczy szczególnie endometrium, żołądka, jajników, jelita cienkiego, nabłonka dróg żółciowych i moczowych, a także mózgu. Ze względu na ograniczoną czułość i swoistość kryteriów klinicznych eksperci ESMO proponują wykonywanie szerszych badań molekularnych (immunohistochemia (IHC) lub PCR). Zaznaczają, że wykonanie IHC jest bardziej czułe niż kryteria Bethesdy w zakresie identyfikacji osób zagrożonych zespołem Lyncha (100% w porównaniu z 87,8%). Podaje się, że u bezobjawowych pacjentów z potwierdzonym zespołem kolonoskopię należy przeprowadzać co 1-2 lata, najlepiej przy użyciu barwnika indygo oraz w ośrodku wysokospecjalistycznym. ESMO nie zaleca rutynowego przeprowadzania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego; wyjątek stanowią osoby z rakiem żołądka w wywiadzie rodzinnym oraz osoby z obszarów o wysokiej częstości zachorowań na ten nowotwór. W tym przypadku zaleca się badanie endoskopowe co 1-3 lata począwszy od 30-35. roku życia. Wśród chorych, którzy posiadają co najmniej jednego krewnego I stopnia z nowotworem trzustki eksperci zalecają wykonanie rezonansu magnetycznego i/lub endoskopowej ultrasonografii raz w roku, jednak - jak sami zaznaczają - wymagana jest większa liczba dowodów uzasadniających korzyści płynące z takiego postępowania. U kobiet z zespołem Lyncha od 30.-35. roku życia raz do roku powinno zostać przeprowadzone badanie ginekologiczne, przezpochwowe USG, oznaczenie Ca125 oraz biopsja endometrium. Jako prewencję wystąpienia nowotworu rekomenduje się podawanie aspiryny, jednak nie ma zgodności co do optymalnej dawki - trwające badanie CAPP3 porównuje dawki 600mg, 300mg i 100mg.
Rodzinna polipowatość gruczolakowata (familial adenomatous polyposis, FAP) odpowiada za 1% zachorowań na raka jelita grubego. Jest wywołana mutacją w genie APC i dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Zespół ten prowadzi do powstania setek do nawet tysięcy gruczolakowatych polipów okrężnicy, zaczynając średnio od 16. roku życia. W wieku 35 lat 95% osób z FAP ma polipy i bez kolektomii rak jelita grubego jest nieunikniony. Średni wiek rozpoznania raka u osób nieleczonych wynosi 39 lat. Inne objawy obejmują polipy dwunastnicy, kostniaki, anomalie zębów, wrodzony przerost nabłonka barwnikowego siatkówki , guzy tkanek miękkich i guzy desmoidalne. Diagnoza kliniczna opiera się na dwóch głównych fenotypach, postaci klasycznej charakteryzującej się >100 gruczolakami wzdłuż całego jelita grubego oraz fenotypie atenuowanym, który przedstawia od 10 do 100 gruczolaków, zlokalizowanych z reguły w prawej części okrężnicy i o późniejszym początku zachorowania. W tej postaci występują także m.in. hepatoblastoma, rak dwunastnicy, trzustki, tarczycy i mózgu. Według ESMO u pacjentów z klasyczną postacią FAP sigmoidoskopia lub kolonoskopia powinny być wykonywane co 2 lata, począwszy od wieku 12–15 lat. Po wykryciu gruczolaków kolonoskopię należy wykonywać co 1-2 lata, aż do zaplanowania kolektomii. U pacjentów z postacią atenuowaną obserwacja kolonoskopowa powinna odbywać się co 1–2 lata, począwszy od 18. roku życia. Zaleca się także kontrolną endoskopię żołądka i dwunastnicy począwszy od 25. - 30. roku życia lub w momencie rozpoznania polipowatości okrężnicy - takie postępowanie jest rekomendowane niezależnie od klinicznej postaci choroby. W przypadku wykrycia gruczolaków dalsze postępowanie determinuje tzw. klasyfikacja Spiegelmana. W przypadku I stopnia zalecany jest dalszy nadzór endoskopowy co 5 lat, a w przypadku II stopnia co 3 lata. Dla stopni III i IV należy przeprowadzać kontrolę odpowiednio co 1-2 lata i 6 miesięcy. Wykazano, że wtórna chemoprewencja przy użyciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zmniejsza liczbę i zasięg gruczolaków jelita grubego oraz dwunastnicy. Ze względu na ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem tej grupy leków żaden z nich nie jest zatwierdzony do wymienionego wskazania, a ich ewentualne stosowanie musi być zrównoważone z efektami ubocznymi.
Polipowatość związana z MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) jest autosomalnym recesywnym zespołem spowodowanym przez bialleliczną mutację w genie MUTYH i zwykle charakteryzuje się podobnym fenotypem do FAP i niższym ryzykiem objawów pozajelitowych. Częstość występowania heterozygot MUTYH w populacji ogólnej wynosi 1–2%. Rozwój polipów rozpoczyna się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia - ryzyko wystąpienia raka oszacowano jako wynoszące 19% po 50 latach i 43% po 60 latach; ryzyko gruczolaków dwunastnicy jest niskie. Zespół należy podejrzewać u osób z licznymi gruczolakami (>10), FAP z recesywnym wzorem dziedziczenia oraz u osób chorujących na raka jelita grubego poniżej 50. roku życia. Testy genetyczne powinny obejmować wszystkie egzony MUTYH. Eksperci zalecają równocześnie analizę wielu genów mogących być przyczyną polipowatości (APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1). U pacjentów z MAP zaleca się pierwszą kolonoskopię w wieku 18–20 lat, a następnie co 1–2 lata. Mimo niskiego ryzyka wystąpienia zmian w obrębie dwunastnicy rekomendowane jest wykonanie pierwszej gastroduodenoskopii w wieku 25-30 lat i powtarzanie jej w zależności od wyniku według klasyfikacji Spiegelmana.
Polipowatość związana z MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) jest autosomalnym recesywnym zespołem spowodowanym przez bialleliczną mutację w genie MUTYH i zwykle charakteryzuje się podobnym fenotypem do FAP i niższym ryzykiem objawów pozajelitowych. Częstość występowania heterozygot MUTYH w populacji ogólnej wynosi 1–2%. Rozwój polipów rozpoczyna się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia - ryzyko wystąpienia raka oszacowano jako wynoszące 19% po 50 latach i 43% po 60 latach; ryzyko gruczolaków dwunastnicy jest niskie. Zespół należy podejrzewać u osób z licznymi gruczolakami (>10), FAP z recesywnym wzorem dziedziczenia oraz u osób chorujących na raka jelita grubego poniżej 50. roku życia. Testy genetyczne powinny obejmować wszystkie egzony MUTYH. Eksperci zalecają równocześnie analizę wielu genów mogących być przyczyną polipowatości (APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1). U pacjentów z MAP zaleca się pierwszą kolonoskopię w wieku 18–20 lat, a następnie co 1–2 lata. Mimo niskiego ryzyka wystąpienia zmian w obrębie dwunastnicy rekomendowane jest wykonanie pierwszej gastroduodenoskopii w wieku 25-30 lat i powtarzanie jej w zależności od wyniku według klasyfikacji Spiegelmana.
Rodzinna polipowatość gruczolakowata (familial adenomatous polyposis, FAP) odpowiada za 1% zachorowań na raka jelita grubego. Jest wywołana mutacją w genie APC i dziedziczy się w sposób autosomalny dominujący. Zespół ten prowadzi do powstania setek do nawet tysięcy gruczolakowatych polipów okrężnicy, zaczynając średnio od 16. roku życia. W wieku 35 lat 95% osób z FAP ma polipy i bez kolektomii rak jelita grubego jest nieunikniony. Średni wiek rozpoznania raka u osób nieleczonych wynosi 39 lat. Inne objawy obejmują polipy dwunastnicy, kostniaki, anomalie zębów, wrodzony przerost nabłonka barwnikowego siatkówki , guzy tkanek miękkich i guzy desmoidalne. Diagnoza kliniczna opiera się na dwóch głównych fenotypach, postaci klasycznej charakteryzującej się >100 gruczolakami wzdłuż całego jelita grubego oraz fenotypie atenuowanym, który przedstawia od 10 do 100 gruczolaków, zlokalizowanych z reguły w prawej części okrężnicy i o późniejszym początku zachorowania. W tej postaci występują także m.in. hepatoblastoma, rak dwunastnicy, trzustki, tarczycy i mózgu. Według ESMO u pacjentów z klasyczną postacią FAP sigmoidoskopia lub kolonoskopia powinny być wykonywane co 2 lata, począwszy od wieku 12–15 lat. Po wykryciu gruczolaków kolonoskopię należy wykonywać co 1-2 lata, aż do zaplanowania kolektomii. U pacjentów z postacią atenuowaną obserwacja kolonoskopowa powinna odbywać się co 1–2 lata, począwszy od 18. roku życia. Zaleca się także kontrolną endoskopię żołądka i dwunastnicy począwszy od 25. - 30. roku życia lub w momencie rozpoznania polipowatości okrężnicy - takie postępowanie jest rekomendowane niezależnie od klinicznej postaci choroby. W przypadku wykrycia gruczolaków dalsze postępowanie determinuje tzw. klasyfikacja Spiegelmana. W przypadku I stopnia zalecany jest dalszy nadzór endoskopowy co 5 lat, a w przypadku II stopnia co 3 lata. Dla stopni III i IV należy przeprowadzać kontrolę odpowiednio co 1-2 lata i 6 miesięcy. Wykazano, że wtórna chemoprewencja przy użyciu niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ) zmniejsza liczbę i zasięg gruczolaków jelita grubego oraz dwunastnicy. Ze względu na ryzyko sercowo-naczyniowe związane ze stosowaniem tej grupy leków żaden z nich nie jest zatwierdzony do wymienionego wskazania, a ich ewentualne stosowanie musi być zrównoważone z efektami ubocznymi.
Polipowatość związana z MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) jest autosomalnym recesywnym zespołem spowodowanym przez bialleliczną mutację w genie MUTYH i zwykle charakteryzuje się podobnym fenotypem do FAP i niższym ryzykiem objawów pozajelitowych. Częstość występowania heterozygot MUTYH w populacji ogólnej wynosi 1–2%. Rozwój polipów rozpoczyna się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia - ryzyko wystąpienia raka oszacowano jako wynoszące 19% po 50 latach i 43% po 60 latach; ryzyko gruczolaków dwunastnicy jest niskie. Zespół należy podejrzewać u osób z licznymi gruczolakami (>10), FAP z recesywnym wzorem dziedziczenia oraz u osób chorujących na raka jelita grubego poniżej 50. roku życia. Testy genetyczne powinny obejmować wszystkie egzony MUTYH. Eksperci zalecają równocześnie analizę wielu genów mogących być przyczyną polipowatości (APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1). U pacjentów z MAP zaleca się pierwszą kolonoskopię w wieku 18–20 lat, a następnie co 1–2 lata. Mimo niskiego ryzyka wystąpienia zmian w obrębie dwunastnicy rekomendowane jest wykonanie pierwszej gastroduodenoskopii w wieku 25-30 lat i powtarzanie jej w zależności od wyniku według klasyfikacji Spiegelmana.
Polipowatość związana z MUTYH (MUTYH-associated polyposis, MAP) jest autosomalnym recesywnym zespołem spowodowanym przez bialleliczną mutację w genie MUTYH i zwykle charakteryzuje się podobnym fenotypem do FAP i niższym ryzykiem objawów pozajelitowych. Częstość występowania heterozygot MUTYH w populacji ogólnej wynosi 1–2%. Rozwój polipów rozpoczyna się zwykle w drugiej lub trzeciej dekadzie życia - ryzyko wystąpienia raka oszacowano jako wynoszące 19% po 50 latach i 43% po 60 latach; ryzyko gruczolaków dwunastnicy jest niskie. Zespół należy podejrzewać u osób z licznymi gruczolakami (>10), FAP z recesywnym wzorem dziedziczenia oraz u osób chorujących na raka jelita grubego poniżej 50. roku życia. Testy genetyczne powinny obejmować wszystkie egzony MUTYH. Eksperci zalecają równocześnie analizę wielu genów mogących być przyczyną polipowatości (APC, MUTYH, POLE, POLD1, NTHL1). U pacjentów z MAP zaleca się pierwszą kolonoskopię w wieku 18–20 lat, a następnie co 1–2 lata. Mimo niskiego ryzyka wystąpienia zmian w obrębie dwunastnicy rekomendowane jest wykonanie pierwszej gastroduodenoskopii w wieku 25-30 lat i powtarzanie jej w zależności od wyniku według klasyfikacji Spiegelmana.
