Czy leki z grup NLPZ i NOAC można stosować jednocześnie – stanowisko kardiologa

Doustne leki przeciwkrzepliwe niebędące antagonistami witaminy K (NOAC) mają według aktualnych wytycznych najwyższą klasę zaleceń w prewencji powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów z migotaniem przedsionków i w leczeniu żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej. Istnieją nieliczne sytuacje, w których antagoniści witaminy K (VKA), tzw. leki starej generacji, są lekami z wyboru. Niezależnie od tego, który lek jest stosowany, konieczna jest rozwaga w sytuacji, kiedy pacjent jednocześnie przyjmuje środki przeciwbólowe lub przeciwzapalne, szczególnie z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ).

Autorki:

• Caroline Sasinowski z Kliniki Kardiologii, Lipidologii i Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku,
• Anna Tomaszuk-Kazberuk z Kliniki Kardiologii, Lipidologii i Chorób Wewnętrznych z Oddziałem Intensywnego Nadzoru Kardiologicznego Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku.

Wprowadzenie

Leki przeciwkrzepliwe można podzielić na dwie główne grupy: antagonistów witaminy K (vitamin K antagonists – VKA) oraz doustne leki przeciwzakrzepowe niebędące antagonistami witaminy K (non-vitamin K antagonist oral anticoagulants – NOAC). Do pierwszej grupy zaliczamy „stare” antykoagulanty: acenokumarol i warfarynę. Stosowanie tych leków wiąże się z koniecznością doboru odpowiedniej dawki oraz regularnego monitorowania skuteczności ich działania za pomocą wskaźnika INR (international normalised ratio). Druga grupa jest obecnie reprezentowana przez bezpośrednie inhibitory czynnika Xa: apiksaban, rywaroksaban i niedostępny w Polsce edoksaban, a także bezpośredni inhibitor trombiny: dabigatran. Powyższe leki są zalecane jako pierwszy wybór u pacjentów wymagających leczenia przeciwkrzepliwego z powodu migotania przedsionków w zapobieganiu udarom niedokrwiennym mózgu, żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (zarówno w leczeniu, jak i zapobieganiu). Do korzyści związanych ze stosowaniem NOAC zaliczamy brak konieczności monitorowania siły ich działania, ponieważ są stosowane w stałych dawkach dobieranych z uwzględnieniem funkcji nerek. Przewaga leków z grupy NOAC wynika z ich korzystniejszego profilu bezpieczeństwa (mniejsze ryzyko powikłań krwotocznych, w szczególności mniejsza liczba krwawień wewnątrzczaszkowych) w porównaniu z VKA. Oczywiście istnieją sytuacje, kiedy wskazane jest zastosowanie VKA, takie jak obecność mechanicznych protez zastawkowych, umiarkowana lub ciężka stenoza mitralna, konieczność zastosowania antykoagulacji u pacjentów z zespołem antyfosfolipidowym lub u kobiet będących w ciąży [1, 2].

Właściwości farmakokinetyczne i farmakodynamiczne

Leczenie przeciwkrzepliwe VKA wymaga rozważenia interakcji z żywnością i lekami stosowanymi przez pacjenta. Mechanizm działania leków z grupy VKA (warafaryna, acenokumarol) polega na hamowaniu zależnej od witaminy K syntezy czynników krzepnięcia zespołu protrombiny (II, VII, IX, X). Są one metabolizowane w wątrobie głównie z udziałem izoenzymów cytochromu CYP450. W związku z powyższym leki będące inhibitorami cytochromu P450 nasilają działanie antagonistów witaminy K. Do tych leków należy zaliczyć niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), takie jak ketoprofen, ibuprofen, naproksen, diklofenak [3].

Jeśli chodzi o leki przeciwkrzepliwe nowej generacji (NOAC), istotą interakcji z innymi lekami jest ich wspólne wykorzystanie transportera błonowego glikoproteiny-P (P-glycoprotein – P-Gp) w przewodzie pokarmowym oraz metabolizm w wątrobie przy udziale tych samych enzymów cytochromu CYP450 [1, 2]. Do interakcji dochodzi na zasadzie inhibicji lub indukcji tych enzymów, co wpływa na stężenie leków w surowicy i siłę ich działania [1, 3].

Wszystkie leki z grupy NOAC są wchłaniane w przewodzie pokarmowym (w jelicie cienkim) za pomocą wcześniej wspomnianego białka transportowego P-Gp. Różnią się natomiast biodostępnością, która jest najmniejsza dla dabigatranu (prolek), a największa dla rywaroksabanu (100%, jeśli jest przyjmowany z posiłkiem).

Doustne inhibitory czynnika Xa (rywaroksaban, apiksaban, edoksaban) wiążą się w znacznym stopniu z białkami osocza, są praktycznie nieusuwalne na drodze dializy, a ich metabolizm wątrobowy zachodzi w znacznym stopniu poprzez udział enzymów CYP450 (CYP 3A4, CYP2J2 – rywaroksaban; CYP3A4, CYP2J2, CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 – apiksaban) [2, 3]. Bezpośredni inhibitor trombiny – dabigatran – występuje natomiast w postaci proleku, w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest częściowo usuwalny na drodze dializy, a jego metabolizm zachodzi bez udziału cytochromu CYP450 poprzez koniugację z kwasem glukuronowym w wątrobie. W badaniach nad oddziaływaniem dabigatranu nie zaobserwowano wpływu na aktywność głównych izoenzymów CYP450 – ani ich hamowania, ani indukcji po podaniu tego leku [4]. Ma to duże znaczenie w przypadku równoległego stosowania leków metabolizowanych przez ten cytochrom. Na rycinie 1 podsumowano farmakokinetykę poszczególnych NOAC [2].

Podział i właściwości NLPZ

Niesteroidowe leki przeciwzapalne to jedne z najpowszechniej stosowanych leków w farmakoterapii bólu. Jest to grupa analgetyków nieopioidowych o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i przeciwzapalnym. Większość z nich blokuje także agregację płytek krwi. Różnią się natomiast pomiędzy sobą farmakokinetyką, selektywnością wobec cyklooksygenazy (COX), ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych oraz profilem bezpieczeństwa. Ich mechanizm działania polega na hamowaniu aktywności COX, która bierze udział w syntezie prostaglandyn (PGH₂, z której powstają prostaglandyny PGD₂, PGE₂, PGF2, TXA₂ i PGI₂) [5, 6]. Wyróżnia się dwie izoformy COX: cyklooksygenazę konstytutywną (COX-1) i indukowaną (COX-2). COX-1 występuje w organizmie w warunkach fizjologicznych (płytki krwi, błona śluzowa żołądka, nerki, śródbłonek). Jej działanie polega na przemianie kwasu arachidonowego w prostanoidy (prostaglandyny E₂, I₂ oraz tromboksan A₂) – substancje odgrywające kluczową rolę w takich procesach, jak cytoprotekcja w przewodzie pokarmowym, utrzymanie właściwego przepływu krwi przez nerki czy też funkcji płytek krwi [5–7]. COX-2 natomiast jest odpowiedzialna za wytwarzanie prostaglandyn biorących udział w procesie zapalnym (wzrost przepuszczalności naczyń, obrzęk, zaczerwienienie, ból). Powstaje w głównej mierze w wyniku działania endotoksyny oraz cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-α). Za działania niepożądane związane ze stosowaniem NLPZ odpowiada przede wszystkim blokowanie COX-1, natomiast działanie przeciwzapalne i przeciwbólowe jest wynikiem hamowania COX-2. Należy również wspomnieć, że blokada COX-2 zwiększa ryzyko zakrzepicy, natomiast blokada COX-1 wywiera ochronny efekt przeciwzakrzepowy (zahamowanie agregacji płytek na skutek zmniejszenia syntezy TXA₂) [5].

Klasyfikacja NLPZ opiera się na selektywności wobec izoform COX:

• selektywne COX-1 – tak działa kwas acetylosalicylowy (acetylsalicylic acid – ASA) w dawce kardiologicznej 75–150 mg;
• nieselektywne COX-1 (tzw. klasyczne NLPZ) – mają większe powinowactwo do COX-1 niż do COX-2, należą do nich: ibuprofen (o największym w tej grupie powinowactwie do COX-2), diklofenak, ketoprofen i naproksen (o pośrednim powinowactwie do COX-2) oraz ASA w dawce klasycznej, piroksykam i indometacyna (o najmniejszym w tej grupie powinowactwie do COX-2);
• preferencyjne COX-2 – mają większe powinowactwo do COX-2 niż do COX-1, do tej grupy zaliczamy np. nimesulid, meloksykam i aceklofenak;
  
• selektywne COX-2 (tzw. koksyby) – mają 200 lub więcej razy wyższe powinowactwo do COX-2 niż COX-1, zaliczamy do nich celekoksyb i etorykoksyb [8].
  

Większość powszechnie stosowanych NLPZ (ibuprofen, ketoprofen, naproksen) hamuje obie izoformy COX. Z tego powodu, aby uniknąć większości działań niepożądanych wynikających z blokady COX-1, w terapii znalazły zastosowanie preferencyjne inhibitory COX-2 (celekoksyb, meloksykam, nimezulid) [9, 10]. W zależności od profilu pacjenta (choroby współistniejące, wiek, stosowane leki) dobiera się NLPZ mający najmniejsze ryzyko powikłań.

Na co trzeba zwrócić uwagę, łącząc NLPZ, paracetamol, metamizol z NOAK, VKA lub lekami przeciwpłytkowymi?

Wiedza na temat potencjalnych oddziaływań NOAC z innymi substancjami stale się rozwija. Szczególnie istotne są interakcje związane z jednoczesnym stosowaniem NOAC i leków przeciwpłytkowych (kwas acetylosalicylowy, klopidogrel, prasugrel i tikagrelor) oraz NLPZ.

W przypadku jednoczesnego stosowania NOAC i leków przeciwpłytkowych ryzyko krwawień sięga nawet 60%. Dlatego zgodnie z najnowszymi wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC) należy ograniczać czas trwania podwójnej terapii przeciwpłytkowej (dual antiplatelet therapy – DAPT) do minimum [11]. Jedynym dopuszczalnym lekiem do przewlekłego prowadzenia DAPT z NOAC jest klopidogrel, z jednoczesną redukcją dawki NOAC (klasa zaleceń IIa, poziom B).

Łączenie NLPZ z NOAC, VKA lub lekami przeciwpłytkowymi
Interakcje pomiędzy NLPZ a NOAC są przedmiotem aktualnie prowadzonych badań. Wynika to z powszechnego stosowania NLPZ (również dostępnych bez recepty) oraz coraz częściej wykrywanego migotania przedsionków, co jest równoznaczne z koniecznością rozpoczęcia terapii przeciwkrzepliwej. Jednoczesne stosowanie leków z obu grup zwiększa ryzyko krwawień nie tylko przez możliwe interakcje między nimi, lecz także przez fakt, że mechanizm działania tych leków sam w sobie niesie zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych.

U pacjentów leczonych NOAC lub VKA jednoczes­ne stosowanie NLPZ dawało różne wyniki w zależności od badanego NOAC. W grupie pacjentów z badania ARISTOTLE stwierdzono, że apiksaban i dabigatran wykazały zmniejszone ryzyko krwawienia, a rywaroksaban podobne ryzyko krwawienia do VKA [12]. W badaniu RE-LY leki z grupy NLPZ zwiększały częstość krwawień o mniej więcej 50% zarówno w przypadku dabigtranu, jak i VKA [13]. Należy przy tym zaznaczyć, że krótkotrwałe stosowanie NLPZ w leczeniu bólu z dabigtranem nie miało istotnego wpływu na częstość występowania zdarzeń krwotocznych. Mniejsze ryzyko wystąpienia krwawienia przy jednoczesnym leczeniu dabigatranem ma związek z tym, że klirens wątrobowy tego leku zachodzi bez udziału cytochromu P450 w odróżnieniu od pozostałych NOAC. Warto pamiętać, aby w trakcie leczenia antykoagulantami nie stosować diklofenaku, aceklofenaku, naproksenu oraz ibuprofenu (w dawkach wyższych niż 1200 mg na dobę). Pacjenci przyjmujący jednocześ­nie NLPZ i leki przeciwzakrzepowe powinni otrzymać inhibitory pompy protonowej (IPP), jednak jeżeli jest to możliwe, należy unikać omeprazolu i esomeprazolu z uwagi na ryzyko niekorzystnych interakcji farmakokinetycznych [14]. Jeśli chodzi o wspólną terapię VKA i NLPZ, należy wspomnieć, że ich wzajemne interakcje mają wpływ na hemostazę i nasilają działanie przeciwzakrzepowe VKA. Dlatego w miarę możliwości należy unikać kojarzenia tych leków ze sobą, a przy konieczności ich użycia pamiętać o częstszej kontroli INR i w razie potrzeby o redukcji dawki VKA.

W tabeli 1 zebrano informacje, które leki stosowane w walce z bólem są metabolizowane przez cytochrom P450, a dodatkowo ulegają inhibicji przez ten cytochrom. Jak widać, jedynie ketoprofen i deksketoprofen nie są metabolizowane przez cytochrom P450 [15].

Łączenie paracetamolu z NOAC, VKA lub lekami przeciwpłytkowymi
Paracetamol w dawkach terapeutycznych (< 4 g/dobę) jest lekiem stosunkowo bezpiecznym, ma działanie przeciwbólowe i przeciwgorączkowe. Stosowany jest z wyboru w terapii łagodnego do umiarkowanego bólu u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, zaburzeniami układu krzepnięcia oraz u kobiet będących w ciąży. Mechanizm jego działania polega na oddziaływaniu na ośrodkowy układ antynocyceptywny. Udowodniono, że regularne stosowanie paracetamolu nasila działanie doustnych leków przeciwkrzepliwych będących antagonistami witaminy K (zwłaszcza jeśli paracetamol jest podawany w dawce przekraczającej 1300 mg na dobę przez okres dłuższy niż tydzień). Nie opisuje się natomiast istotnych interakcji pomiędzy paracetamolem a NOAC i lekami przeciwpłytkowymi, z wyjątkiem ASA, którego działanie może zostać nasilone [16, 17].

Łączenie metamizolu z NOAC, VKA lub lekami przeciwpłytkowymi
Metamizol jest pochodną pirazolonu o działaniu przeciwbólowym, przeciwgorączkowym i spazmolitycznym. Mechanizm działania nie jest do końca poznany. Głównym komponentem odpowiedzialnym za jego efekt przeciwbólowy jest wpływ na obie COX (COX-1 i COX-2) i na układ opioidowy oraz kannabinoidowy. Jednoczesne stosowanie metamizolu z ASA może hamować jego działanie antyagregacyjne. Z tego powodu należy zachować ostrożność u pacjentów stosujących małe dawki ASA (75 mg). Podobnie jak w przypadku paracetamolu przyjmowanie metamizolu jednocześnie z antagonistami witaminy K może nasilać ich efekt przeciwzakrzepowy, natomiast nie wpływa on na działanie NOAC i leków przeciwpłytkowych (z wyjątkiem ASA) [18, 19].

Rady dla lekarza POZ

Algorytm wyboru NLPZ w zależności od ryzyka kardiologicznego i gastroenterologicznego przedstawiono na rycinie 2.

Zaleca się stosowanie najniższych dawek skutecznych NLPZ przez najkrótszy możliwy okres.

Ważne jest zwrócenie uwagi na leki, które przyjmuje pacjent, pod kątem ich metabolizmu wątrobowego – sprawdzenie, czy nie zachodzą interakcje na poziomie izoenzymów cytochromu P-450 i, jeśli to możliwe, odstawienie leków zwiększających ryzyko działań niepożądanych NLPZ.

U pacjentów stosujących kardiologiczne dawki ASA (prewencja wtórna) i przyjmujących NLPZ zaleca się kontynuowanie leczenia ASA, jednak z zachowaniem dwugodzinnego odstępu. Bezwzględnie należy unikać ibuprofenu i uwzględniać potencjalną niekorzystną interakcję (ograniczenie skuteczności przeciwpłytkowej ASA) w przypadku stosowania naproksenu. Należy preferować ketoprofen lub celekoksyb.

Powinno się dobierać NLPZ do profilu pacjenta [15]:

• przy dużym ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego oraz przy niskim i średnim ryzyku sercowo-naczyniowym należy rozważyć ketoprofen z lizyną w połączeniu z IPP albo etorykoksyb,
  
• przy dużym ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego i dużym ryzyku sercowo-naczyniowym najlepiej unikać NLPZ,
  
• przy niskim ryzyku krwawienia z przewodu pokarmowego i niskim ryzyku sercowo-naczyniowym można stosować którykolwiek NLPZ w najniższej skutecznej dawce.

Należy unikać podawania leków domięśniowo u pacjentów leczonych przeciwkrzepliwie. W razie konieczności, aby zmniejszyć ryzyko miejscowego krwawienia, zaleca się wykonanie zastrzyku ok. 10 godzin po przyjęciu dabigatranu lub apiksabanu oraz ok. 20 godzin po podaniu rywaroksabanu.

W leczeniu należy zawsze uwzględnić preferencje pacjenta, m.in. dotyczące wyboru NOAC.

W razie przeciwwskazań do doustnego leczenia przeciwkrzepliwego lub występowania poważnych krwawień zagrażających życiu (w czasie stosowania NOAC) można rozważyć niefarmakologiczne metody prewencji udaru mózgu, np. przezskórne zamknięcie uszka lewego przedsionka [18].

Należy oceniać czynniki ryzyka krwawienia: parametry funkcji nerek, morfologię, interakcje lekowe.

Zaleca się ocenę potrzeby dołączenia lub czasowego zwiększenia dawki IPP.

Niezwykle ważna jest edukacja pacjenta w zakresie możliwych działań niepożądanych i bezwzględnej konieczności kontaktu z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów sugerujących powikłania terapii.

Należy pamiętać, że dostępne są specyficzne antidota dla poszczególnych leków przeciwkrzepliwych [18]:

• witamina K dla VKA,
  
• humanizowane przeciwciało monoklonalne – idarucizumab – czynnik odwracający dla dabigatranu (duża dostępność, praktycznie we wszystkich większych szpitalach),
  
• andeksanet α – czynnik odwracający dla ksabanów (bardzo ograniczona dostępność, praktycznie niedostępny w Polsce, choć zaakceptowany przez Europejską Agencję Leków).

Artykuł do pobrania

Piśmiennictwo

1. Kasprzak JD, Dąbrowski R, Barylski M i wsp. Doustne antykoagulanty nowej generacji – aspekty praktyczne. Stanowisko Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego. Folia Cardiol 2016; 11: 377-393.

2. Steffel J, Collins R, Antz M i wsp. 2021 European Heart Rhythm Association practical guide on the use of non-vitamin K antagonist oral anticoagulants in patients with atrial fibrillation. Europace 2021; 23: 1612-1676.

3. Czuba E, Klimowicz A, Bielecka-Grzela S, Kacalak-Rzepka A. The influence of certain cytochrome P450 isoenzymes on non-steroidal anti-inflammatory drugs. Post Dermatol Alergol 2009; 26: 529-532.

4. Stangier J. Clinical pharmacokinetics and pharmacodynamics of the oral direct thrombin inhibitor dabigatran etexilate. Clin Pharmacokinet 2008; 47: 285-295.

5. Ribeiro H, Rodrigues I, Napoleão L i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: Adjusting prescription to patient features. Biomed Pharmacother 2022; 150: 112958.

6. Ribeiro H, Rodrigues I, Napoleão L i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs), pain and aging: Adjusting prescription to patient features. Biomed Pharmacother 2022; 150: 112958.

7. Panchal NK, Prince Sabina E. Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs): a current insight into its molecular mechanism eliciting organ toxicities. Food Chem Toxicol 2023; 172: 113598.

8. Samborski W, Sikorska D, Niklas A i wsp. NLPZ a powikłania sercowo-naczyniowe i gastroenterologiczne – algorytm wyboru. Rheumatology Forum 2018; 4: 143-151.

9. Frölich JC. A classification of NSAIDs according to the relative inhibition of cyclooxygenase isoenzymes. Trends Pharmacol Sci 1997; 18: 30-34.

10. Mosleh W, Farkouh ME. Balancing cardiovascular and gastrointestinal risks in patients with osteoarthritis receiving nonsteroidal anti inflammatory drugs. A summary of guidelines from an international expert group. Pol Arch Med Wewn 2016; 126: 68-75.

11. Byrne RA, Rossello X, Coughlan JJ i wsp. 2023 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes: developed by the task force on the management of acute coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2023; 44: 3720-3826.

12. Dalgaard F, Mulder H, Wojdyla DM i wsp. Patients With atrial fibrillation taking nonsteroidal anti-inflammatory drugs and oral anticoagulants in the ARISTOTLE trial. Circulation 2020; 141: 10-20.

13. Connolly SJ, Ezekowitz MD, Yusuf S i wsp. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med 2009; 361: 1139-1151.

14. Szeto CC, Sugano K, Wang JG i wsp. Non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) therapy in patients with hypertension, cardiovascular, renal or gastrointestinal comorbidities: joint APAGE/APLAR/APSDE/APSH/APSN/PoA recommendations. Gut 2020; 69: 617-629.

15. Sikorska D, Chlabicz S, Rydzewska G i wsp. Niesteroidowe leki przeciwzapalne w praktyce klinicznej – czy mamy nowe doniesienia? Forum Reumatol 2023; 2: 157-169.

16. Jóźwiak-Bebenista M, Nowak JZ. Paracetamol: mechanism of action, applications and safety concern. Acta Pol Pharm 2014; 71: 11-23.

17. Hinz B, Brune K. Paracetamol and cyclooxygenase inhibition: is there a cause for concern? Ann Rheum Dis 2012; 71: 20-25.

18. Jasiecka A, Maślanka T, Jaroszewski JJ. Pharmacological characteristics of metamizole. Pol J Vet Sci 2014; 17: 207-214.

19. Hindricks G, Potpara T, Dagres N i wsp. 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur Heart J 2020; 42: 373-498.