Jaka terapia bezpieczna w zaburzeniach krzepnięcia?

Polekowe zaburzenia krzepnięcia dotyczą powikłań krwotocznych oraz powikłań zakrzepowo-zatorowych. Jak dobierać terapię i jakie leki stosować, mówiła prof. Marlena Broncel z Kliniki Chorób Wewnętrznych i Farmakologii Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.

Profesor podkreślała, że należy liczyć się z tym, ze część leków może wywołać powikłania zakrzepowo-zatorowe. Stąd należy oznaczać ryzyko u pacjentów internistycznych oraz u chorych przed operacją. Leki, które zwiększają ryzyko zakrzepowo-zatorowe to chemioterapeutyki, leki immunosupresyjne, środki antykoncepcyjne. To obliguje lekarzy do terapii profilaktycznej.
- Zapominamy także o heparynach. Tutaj boimy się krwawień na przykład przy przedawkowaniu, ale konieczne jest monitorowanie liczby płytek krwi w trakcie leczenia. Jeśli ich liczba spada w trakcie leczenia myślimy, że pacjent może silniej krwawić, a jest odwrotnie – zwiększa się ryzyko zakrzepowo-zatorowe – mówiła prof. Broncel podczas konferencji Pułapki Codziennej Praktyki Lekarskiej.
Powikłaniami krwotocznymi spowodowanymi przez leki są małopłytkowość, trombocytopatie, skazy naczyniowe. Polekowa małopłytkowość toksyczna związana jest z uszkodzeniem szpiku przez dany lek, immunologiczna – powstaje pod wpływem leku i dotyczy przeciwciał niszczących płytki krwi. Jakie grupy leków powodują małopłytkowość toksyczną? To m.in. NLPZ, chemioterapeutyki, leki przeciwtarczycowe, przeciwpadaczkowe, moczopędne, przeciwnowotworowe. Stąd lekarz powinien wykonywać morfologię krwi.
Immunotrombocytopenia nie zdarza się często, ale tu także ważna jest morfologia krwi. Jakie leki mogą na nią wpłynąć? Antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe, nasercowe, przeciwdepresyjne, inhibitory H2, diuretyki.
Leki, które upośledzają funkcje płytek to NLPZ, antybiotyki beta-laktamowe, leki nasercowe, psychotropowe, przeciwpłytkowe, antykoagulanty – heparyny.
Leki, po których występują skazy naczyniowe to chemioterapeutyki, diuretyki, hipotensyjne, NLPZ. Skazy naczyniowe pojawiają się u chorych stosujących przewlekle warfarynę.
Leczenie przeciwzakrzepowe opiera się na dwóch grupach leków – antykoagulantach – heparynach i antagonistach witaminy K oraz lekach przeciwpłytkowych o zupełnie innym mechanizmie działania takich jak aspiryna, czy klopidogren. Leki przeciwkrzepliwe mają różne punkty uchwytu, stąd uzyskuje się różne wyniki koagulogramu, który należy wykonywać. Nowe leki to bezpośrednie inhibitory konkretnego czynnika krzepnięcia.
Jakie są wskazania do terapii antykoagulacyjnej? To migotanie przedsionków, sztuczna mechaniczna zastawka, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, profilaktyka zakrzepowo-zatorowa u pacjentów operowanych, internistycznych, trombofilia i ostre zespoły wieńcowe. Jakie leki można zastosować?
Przy żylnej chorobie zatorowo-zakrzepowej i zatorowości płucnej pod warunkiem wykluczenia nowotworu można zastosować wszystkie leki: heparyny, fondaparynuks, DOAC i VKA. Przy niezastawkowym migotaniu przedsionków wszystko z wyjątkiem fondaparynuksu, przy zastawkowym migotaniu – tylko heparyny i stare leki VKA. Przy trombofilii – heparyny i VKA. W profilaktyce u pacjentów internistycznych lub poddanym zabiegom chirurgicznym: heparyny, fondaparynuks. Emocje budzą nowotwory. Do ustabilizowania heparyna, potem VKA.
- Aby terapia była bezpieczna potrzebujemy morfologii krwi, sprawdzenia, czy nie ma niedokrwistości, sprawdzenia liczby płytek krwi, koagulogramu. Ważne jest także to, czy pacjent jest otyły, czy drobny. Prowadzimy ocenę wydolności nerek oraz wątroby oraz niektórych przyjmowanych przez chorego leków – podkreślała prof. Broncel.
Leczenie heparyną niefrakcjonowaną oraz VKA stwarza problemy ze względu na dużą zmienność osobniczą. Stąd należy monitorować leczenie, szczególnie w razie nawrotów zakrzepicy i wtedy, kiedy mimo leków pojawiają się krwotoki lub pacjenta czeka nagła operacja.
Skuteczność heparyny niefrakcjonowanej oceniamy oznaczeniem aPTT, ale także aktywnością czynnika anty Xa, co kosztuje 40-50 zł i nie służy rutynowo, ale w pewnych sytuacjach jest konieczne. Zawsze musi być monitorowana liczba płytek krwi. Trudność w monitorowaniu aPTT może pojawić się w razie oporności na heparynę oraz błędów laboratoryjnych. Oporność to zaburzenia w układzie krzepnięcia, ale możemy mieć także do czynienia z opornością rzekomą, kiedy pomimo dużych podawanych dawek heparyny niefrakcjonowanej nie można osiągnąć docelowego aPTT. Wtedy jeśli zmierzymy aktywność anty Xa i będzie ona w normie, mamy do czynienia z opornością rzekomą. Zdarzają się także błędy laboratoryjne w zależności od stosowanych odczynników, o czym należy także pamiętać.
Przy heparynach drobnocząsteczkowych konieczna jest ocena bezpieczeństwa terapii szczególnie, gdy u pacjenta występuje niewydolność nerek, ciąża lub chory jest otyły lub z niską masą ciała. Tu także pomaga czynnik anty Xa. Trzeba pamiętać, że nie ma górnych dawek heparyny, a pacjent otyły potrzebuje jej tyle ile wynosi jego masa ciała. W przypadku pacjenta drobnego w wieku podeszłym lepiej podawać heparynę niefrakcjonowaną niż frakcjonowaną i jeśli występuje problem należy oznaczyć czynnik anty Xa. Stanowcze nie dla heparyn drobnocząsteczkowych następuje przy klirensie kreatyniny poniżej 20 oraz w leczeniu nerkozastępczym. Przy klirensie 20-30 także lepiej zastosować tradycyjną heparynę.
W przypadku antagonistów witaminy K – warfaryny i acenokumarolu mamy do czynienia z różnicą w okresie półtrwania – warfaryna ma dłuższy, acenokumarol – krótszy, stąd warfaryna lepiej stabilizuje INR, ale w razie nagłej operacji lepszy jest acenokumarol.
Dla VKA INR powinien kształtować się między 2 a 3, z wyjątkiem pacjentów z trombofilią, z zespołem antylipidowym i ze sztuczną mechaniczną zastawką serca – wtedy INR 3,5. Należy jednak pamiętać, ze INR>3,5 nie przyczynia się do zmniejszenia ryzyka wystąpienia nawrotów epizodów zakrzepowo-zatorowych, a zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych. Przy złej adherencji tym bardziej należy przepisać VKA a nie DOAK. Przy czym, nawet przy niestabilnym INR – skaczącym nie powinno się gwałtownie zmieniać dawek leków.
Nowe leki DOAK takie jak dabigatram, riwaroksaban, apiksaban różnią się wydalaniem, stąd należy monitorować czynność nerek. U jakich chorych nie należy włączać DOAC? To są chorzy, u których mamy do czynienia ze stabilną antykoagulacją (TTR>72%), w sytuacji mechanicznej zastawki lub hemodynamicznie istotnej stenozy mitralnej, przy klirensie kreatyniny <30ml/min, dializoterapii, małopłytkowości < 50.000 (50-100 tyś.-dawki zredukowane), marskości wątroby (B, C wg Childa-Pugha, AST/ALT>2xGGN lub koagulopatia INR>1,3), aktywnym/niedawno przebytym poważnym krwawieniu; po dużym urazie, operacji, przy nowotworze złośliwym obciążonym dużym ryzykiem krwawienia, malformacjach żylno-tętniczych lub tętniakach w OUN, w razie ciąży, karmienia, u pacjentów nieprzyjmujących regularnie leków, w razie ryzyka interakcji lekowych- silni inhibitorzy lub induktorzy CYP3A4, gP, przy zatorowości płucnej z niestabilnością hemodynamiczną, leczeniu fibrynolitycznym, embolektomii płucnej.
Leki przeciwwskazane przy leczeniu dabigatranem: cyklosporyna, dronedaron, itrakonazol, ketokonazol, takrolimus, ryfampicyna.