Nadzieja na przeciwdziałanie utracie słuchu

Badania nad genem związanym z obumieraniem komórek w uchu wewnętrznym daje nadzieję na nowe możliwości zapobiegania utracie słuchu – informuje pismo „Journal of Clinical Investigation Insight”.

Delikatny narząd
Do uszkodzenia słuchu może dojść na przykład z powodu głośnego hałasu, niektórych leków czy starzenia się. Jak dotąd jedynymi środkami zaradczymi pozostają aparaty słuchowe czy implanty ślimakowe. Teraz naukowcom z University of California w San Francisco (UCSF) udało się wyjaśnić, jakie zjawiska zachodzące w uchu wewnętrznym prowadzą do utraty słuchu. Być może zostaną opracowane metody leczenia oparte na tych odkryciach.

Nowa praca łączy wyniki wcześniejszych badań na zwierzętach z wiedzą o rzadkim typie dziedzicznej głuchoty u ludzi. W obu przypadkach mutacje w genie TMTC4 wywołują molekularny efekt domina, znany jako „odpowiedź na białka niesfałdowane” (UPR) i prowadzący do obumierania komórek rzęsatych w uchu wewnętrznym.

Co ciekawe, utrata słuchu na skutek narażenia na głośny hałas czy leki, takie jak stosowana w chemioterapii cisplatyna, również wynikają z aktywacji UPR w komórkach rzęsatych, co sugeruje, że UPR może być przyczyną kilku różnych form głuchoty.

Leki powstrzymają utratę słuchu?
Istnieje kilka leków, które blokują UPR i powstrzymują utratę słuchu u zwierząt laboratoryjnych. Zdaniem naukowców nowe odkrycia stanowią mocniejszy argument za testowaniem tych leków u osób zagrożonych utratą słuchu.

– Każdego roku miliony dorosłych Amerykanów tracą słuch z powodu narażenia na hałas lub starzenia się, ale pozostaje tajemnicą, co dzieje się nie tak – powiedział Dylan Chan, lekarz medycyny, współautor artykułu z UCSF, który dodał, że teraz są solidne dowody na to, że TMTC4 jest ludzkim genem głuchoty i że UPR jest prawdziwym celem zapobiegania głuchocie.

W 2014 roku dr Elliott Sherr, dyrektor programu badawczego dotyczącego rozwoju mózgu na UCSF i współautor artykułu, zauważył, że kilku jego młodych pacjentów z wadami rozwojowymi mózgu miało mutacje w genie TMTC4. Jednak badania laboratoryjne tego genu dały zaskakujące wyniki,

– Spodziewaliśmy się, że myszy z mutacjami TMTC4 na początku będą miały poważne wady mózgu, podobnie jak u ludzkich dzieci, jednak ku naszemu zaskoczeniu początkowo wydawały się zdrowe. Ale w miarę jak zwierzęta rosły, zaobserwowaliśmy, że nie płoszyły się w odpowiedzi na głośny hałas – gdy osiągnęły dojrzałość, ogłuchły – powiedział Sherr.

ISRIB zapobiega głuchocie
Sherr nawiązał współpracę z Chanem, ekspertem od ucha wewnętrznego, aby sprawdzić, co dzieje się z myszami. Jak razem wykazali, mutacje w TMTC4 pobudzają komórki rzęsate w uchu do samozniszczenia, a głośny hałas powoduje to samo. W obu przypadkach nadmiar wapnia „zalał” komórki rzęsate, zaburzając równowagę innych sygnałów komórkowych, w tym UPR.

Potem okazało się, że ISRIB, lek opracowany na Uniwersytecie Kalifornijskim w celu blokowania mechanizmu samozniszczenia UPR w przypadku urazowego uszkodzenia mózgu, zapobiega głuchocie u zwierząt narażonych na hałas.

W 2020 r. naukowcy z Korei Południowej, pod kierownictwem lek. med. Bong Jik Kima, powiązali odkrycia Chana i Sherra z 2018 r. z mutacjami genetycznymi, które odkryli u dwójki rodzeństwa, które utraciło słuch w wieku około 20 lat. Mutacje występowały w TMTC4 i odpowiadały temu, co Chan i Sherr zaobserwowali u zwierząt, chociaż różniły się od mutacji u pediatrycznych pacjentów Sherra.

– Rzadko zdarza się tak szybkie łączenie badań na myszach z ludźmi – zaznaczył Sherr. – Dzięki naszym koreańskim współpracownikom mogliśmy łatwiej udowodnić znaczenie naszej pracy dla wielu osób, które z biegiem czasu tracą słuch – dodał.

Kim, otolaryngolog z Chungnam National University College of Medicine w Korei Południowej, umożliwił przekazanie komórek pobranych od tych pacjentów do UCSF. Sherr i Chan przetestowali otrzymane komórki pod kątem aktywności UPR i odkryli, że rzeczywiście to mutacja TMTC4 włączyła destrukcyjny szlak UPR u dorosłych osób.

Kiedy Chan i Sherr zmutowali TMTC4 tylko w komórkach słuchowych myszy, zwierzęta ogłuchły. Kiedy zmutowali TMTC4 w komórkach pochodzących od osób z rodziny koreańskiej, które nie utraciły słuchu, oraz w laboratoryjnych liniach ludzkich komórek, UPR doprowadziło te komórki do samozniszczenia. Zatem TMTC4 to gen głuchoty nie tylko u myszy, ale i u ludzi.

Zrozumienie mutacji TMTC4 daje naukowcom nowy sposób badania postępującej głuchoty, ponieważ ma ona kluczowe znaczenie dla utrzymania zdrowia ucha wewnętrznego u dorosłych. Mutacje imitują uszkodzenia spowodowane hałasem, starzeniem się lub lekami.

W przyszłości osoby, które muszą przyjmować grożące utratą słuchu leki czy są narażone w pracy na hałas, mogłyby zażywać lek, który tłumi UPR i zapobiega obumieraniu komórek rzęsatych, chroniąc tym samym słuch. Dostępna wiedza sugeruje także, że UPR może odgrywać rolę w innych przypadkach, gdy komórki nerwowe stają się przeciążone i obumierają, jak w chorobie Alzheimera.

Przeczytaj także: „Do 2050 r. co czwarta osoba na świecie będzie miała kłopot ze słuchem” i „Szansa na terapię genową rzadkiej utraty słuchu”.