Postępowanie u chorych na dnę moczanową z febuksostatem w tle
Data: 09.06.2020
Źródło: Prof. dr hab. n. med. Michał Holecki, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Autoimmunologicznych i Metabolicznych, SUM w Katowicach
Działy:
Aktualności w Lekarz POZ
Aktualności
Autor artykułu: Prof. dr hab. n. med. Michał Holecki, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Autoimmunologicznych i Metabolicznych, SUM w Katowicach
Dna moczanowa, ze względu na częstość występowania i związane z nią powikłania przewlekłe, stanowi istotny problem społeczny i ekonomiczny. Celem niniejszego artykułu nie jest omawianie wszystkich zagadnień z dną związanych, ale przekazanie Państwu, poza zaledwie kilkoma informacjami ogólnymi, danych dotyczących przewlekłego postępowania u chorych na dnę moczanową ze szczególnym uwzględnieniem febuksostatu, dość nowego na rynku leku zmniejszającego stężenie kwasu moczowego, ale nie tylko.
Dna moczanowa, ze względu na częstość występowania i związane z nią powikłania przewlekłe, stanowi istotny problem społeczny i ekonomiczny. Celem niniejszego artykułu nie jest omawianie wszystkich zagadnień z dną związanych, ale przekazanie Państwu, poza zaledwie kilkoma informacjami ogólnymi, danych dotyczących przewlekłego postępowania u chorych na dnę moczanową ze szczególnym uwzględnieniem febuksostatu, dość nowego na rynku leku zmniejszającego stężenie kwasu moczowego, ale nie tylko.
Definicja, przyczyny i epidemiologia
Dna moczanowa to zapalenie stawów spowodowane odkładaniem kryształów moczanu sodu w płynie stawowym, fagocytozą tych kryształów i powstawaniem ich złogów w tkankach stawowych, a także innych tkankach i narządach. W zaawansowanej postaci choroby dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia narządu ruchu i niesprawności, a także do zajęcia innych narządów (m.in. nerek, kamicy moczowej, tworzenia guzków dnawych w tkankach miękkich [1].
Krystalizacja moczanu sodu jest z kolei rezultatem hiperurykemii, czyli przewlekle utrzymującego zwiększonego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Hiperurykemię definiuje się jako stężenie kwasu moczowego w surowicy przekraczające 6,8 mg% (420 µmol/l). Do pierwotnego zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowy dochodzi w sytuacji jego nadmiernej produkcji (genetycznie uwarunkowane zwiększenie przemiany puryn) lub zmniejszenia jego transportu i wydalania przez nerki (upośledzone wydalanie kwasu moczowego odpowiada za około 70% przypadków) [2]. Do najczęstszych wtórnych przyczyn hiperurykemii zalicza się między innymi zwiększenie podaży puryn w diecie (mięso, podroby, buliony, niektóre owoce morza), spożycie alkoholu (rozpad ATP), zwiększone spożycie owoców i napojów owocowych (ze względu na zwiększoną zawartość fruktozy), zwiększenie rozpadu nukleotydów (m.in. w przebiegu chorób mielo-/limfoproliferacyjnych, zespołu rozpadu guza) [3].
Na dnę moczanową choruje około 5-28/1000 mężczyzn (najczęściej po 40 roku życia) i 1-6/1000 kobiet (najczęściej po menopauzie). W Wielkiej Brytanii dotyczy około 2,5% populacji, w Stanach Zjednoczonych około 4% (co daje liczbę 8,3 miliona osób) [4,5]. Dna powszechna jest również w Chinach, na Polinezji i na obszarach miejskich Afryki Subsaharyjskiej [6]. Z poczynionych dotychczas obserwacji wynika, że do napadów dny częściej dochodzi wiosną, co najpewniej związane jest z sezonową zmianą diety, spożyciem alkoholu czy temperaturą [7].
Farmakoterapia u chorych na przewlekłą dnę moczanową
Wytyczne EULAR (European League Against Rheumatism) w sposób jednoznaczny wskazują na zasadność leczenia chorych na dnę moczanową lekami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego, co ma zapobiegać tworzeniu nowych kryształów i sprzyjać rozpuszczaniu tych, które już zdążyły się wytworzyć [8]. W tym miejscu należy jednak zwrócić uwagę, że ze względu na różne uwarunkowania osobnicze mogące modyfikować zdolność kwasu moczowego do krystalizacji, wśród chorych na dnę znajdziecie Państwo osoby z objawową dną i prawidłowym lub utrzymującym się na górnej granicy normy stężeniem kwasu moczowego, oraz takie, u których nie dochodzi do krystalizacji kwasu moczowego mimo stężenia przekraczającego 10 mg%. EULAR jednoznacznie zaleca stosowanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego u chorych z hiperurykemią i przebytym napadem dny moczanowej. Takie wskazanie nie budzi żadnych wątpliwości środowiska medycznego.
Kontrowersje, nie tylko w mojej opinii, budzi natomiast zasadność leczenia chorych z bezobjawową hiperurykemią. Do tego zagadnienia pozwolę odnieść się na końcu niniejszego artykułu.
Zgodnie z zasadami postępowania u chorych na dnę moczanową podstawowe znaczenie ma redukcja masy ciała u chorych z otyłością, unikanie spożycia alkoholu, stosowanie diety ubogopurynowej oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Wskazaniem do przewlekłej farmakoterapii są natomiast nawracające napady dny (>2/rok), obecność guzków dnawych, artropatii moczanowej oraz kamicy moczowej.
Lekiem pierwszego wybory w leczeniu chorych na dnę moczanową jest inhibitor oksydazy ksantynowej – allopurynol, którego stosowanie rozpoczyna się od dawki 100 mg na dobę, a w razie potrzeby można ja zwiększyć o 100 mg co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego (< 5mg%) lub dawki maksymalnej (która wynosi 900 mg/dobę). Potencjalne działania niepożądane allopurynolu nie są banalne. Ich prawdopodobieństwo istotnie zwiększa się w sytuacji nieprzestrzegania stopniowego zwiększania dawki i rozpoczynania leczenia od dawki >200mg na dobę. Do potencjalnych powikłań należą uszkodzenie nerek, szpiku, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia zmian skórnych należy niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca (o około 50%). Ryzyko to jest większe o około 11 razy u chorych na przewlekłą chorobę nerek i choroby serca, jeżeli dawka allopurynolu przekracza 100 mg na dobę [9]. Przykładem niekorzystnego działania tego leku na nerki u chorych na cukrzycę niech będą wyniki badania PERL (Preventing Early Renal Loss in Diabetes), które ukazały się w listopadzie 2019 roku [10]. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności allopurynolu w hamowaniu progresji cukrzycowej choroby nerek u chorych na cukrzycę typu 1. W grupie badanej szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) oscylowała w przedziale 40-100 ml/min/1,73m2, a albuminuria w przedziale 30-5000 mg/g lub tempo ubytku eGFR wynosiło >3 ml/min/1,73m2. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że chory na cukrzycę nie chorowali jednocześnie na dnę moczanową, a wyjściowe stężenie kwasu moczowego w ich surowicy wynosiło >4,5 mg/dl. W badaniu, o którym mowa, 267 chorych otrzymywało allopurynol a 362 placebo (przez 3 lata). Co prawda stosowanie allopurynolu wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego, to jednak tempo ubytku eGFR było identyczne w obu grupach, a zarówno albuminuria jak i liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych było odpowiednio większa i częstsza (blisko dwukrotnie) u chorych leczonych allopurynolem. Dlatego też daleki jestem od bardzo szerokiego stosowania allopurynolu jako leku metabolicznego u wszystkich chorych z hiperurykemią, do czego dąży część wytycznych [11,12].
Allopurynol jest powszechniej stosowany ze względów ekonomicznych. Jeżeli nie jest możliwe uzyskanie docelowego stężenia kwasu moczowego za pomocą odpowiedniej (maksymalnej) dawki allopurynolu z powodu jego nieskuteczności lub niemożności zwiększenia dawki lub nietolerancji, należy zastosować febuksostat.
Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i jest niepurynowym selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, który jest metabolizowany wątrobie. Co za tym idzie może być wykorzystywany u chorych, u których stopień upośledzenia czynności nerek nie pozwala na zastosowanie lub zwiększenie dawki allopurynolu. Febuksostat nie powinien być stosowany u chorych, u których wielkość filtracji kłębuszkowej mniejsza niż 30 ml/min/1,73m2 (skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Nie mniej jednak są dane świadczące o jego bezpieczeństwie u chorych w 4 stadium przewlekłej choroby nerek [13].
Siła działania febuksostatu jest dawkozależna i zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy o odpowiednio 25-70% oraz jego wydalenie z moczem o 46-66% (w porównaniu z placebo). Zwiększenie dawki powyżej 120 mg/d nie nasila wpływu leku na powyższe parametry. Zarówno wiek chorego oraz jego płeć nie maja wpływu na efektywność febuksostatu [14,15]. Pozwolę sobie na zaznajomienie Państwa z wynikami badań klinicznych dokumentujących skuteczność kliniczną febuksostatu.
Febuksostat w badaniach klinicznych
W badaniu APEX oceniano wpływ stosowania różnych dawek febuksostatu (80/120/240 mg) lub allopurinolu (100/300 mg) oraz placebo na stężenia kwasu moczowego w surowicy u chorych na dnę moczanową z prawidłową lub upośledzoną czynnością nerek (nieobarczonych innym przewlekłym schorzeniem) [16]. Po 3 miesiącach leczenia u chorych z prawidłową czynnością nerek docelowe stężenie kwasu moczowego (<6 mg%) w grupie z febuksostatem (80/120/240 mg) uzyskało odpowiednio 48%, 65% oraz 69% pacjentów, w grupie stosującej allopurynol 22%, zaś w grupie placebo 0%. Jeszcze większe różnice obserwowano u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W grupach stosujących febuksostat 80 mg, 120 mg, 240 mg odsetek ten wyniósł odpowiednio 44%, 46% i 60%. W grupie stosującej allopurinol w dawce 100 mg/d (większa dawka nie była możliwa) żaden z chorych nie uzyskał docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Częstość działań niepożądanych była podobna w obydwu grupach, aczkolwiek częstość występowania biegunki i nudności była większa w grupie stosującej febuksostat w dawce 240 mg. W tym miejscu należy zwrócić uwagę, że maksymalna (dopuszczona do stosowania) dawka dobowa febuksostatu w Polsce wynosi 120mg.
W badaniu FOCUS, poza oceną skuteczności febuksostatu (40/80/120 mg) w zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego oceniano również regresję guzków dnawych (tophi) oraz częstość napadów dny moczanowej [17]. Po 5 latach trwania badania 93% chorych uzyskało pożądane stężenie kwasu moczowego (<6 mg/dl), co wiązało się z niewystępowaniem ataków dny. Wśród chorych, u których wyjściowo obserwowano występowanie guzków dnawych w obrębie palucha stopy u 69% z nich obserwowano całkowitą remisję remisję guzków.
Bezobjawowa hiperurykemia
Jak już napisałem powyżej, daleki jestem od bardzo szerokiego stosowania allopurynolu u chorych z bezobjawową hiperurykemią. Powodów takiego stanowiska jest kilka. Po pierwsze, jak już zaznaczyłem wcześniej, stosowanie zarówno allopurynolu, jak i febuksostatu nie jest wolne od działań niepożądanych. O działaniach niepożądanych w/w leków niech świadczy fakt, że w badaniu CARES, w którym mediana czasu obserwacji wynosiła 32 miesiące, 56% ogółu chorych zaprzestało terapii, chociaż autorzy badania na łamach NEJM nie podali ani liczby, ani rodzaju zdarzeń niepożądanych lub innych powodów, z powodu których odstawiono lek [19]. U chorych na przewlekłą chorobę nerek zastosowanie allopurynolu w cytowanym już badaniu PERL nasilało albuminurię i zwiększało liczbę zdarzeń sercowo naczyniowych. W tej, jakże specyficznej grupie chorych, zastosowanie febuksostatu wydaje się być istotnie bezpieczniejsze. [13]. Na podstawie metaanalizy 11 badań obejmujących 1317 chorych na przewlekłą chorobę nerek, Lin i współpracownicy wykazali z jednej strony bezpieczeństwo i efektywność febuksostatu w zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego, jak również spowolnienie ubytku eGFR w porównaniu z chorymi stosującymi placebo u chorych w stadium 3 i 4 przewlekłej choroby nerek [13]. Powyższe obserwacje dość jednoznacznie przemawiają za nefroprotekcyjnym wpływem febuksostatu.
Po drugie brak jest, w mojej opinii, jednoznacznych i przekonujących danych o korzyściach płynących ze stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej na przykład ze wskazań „kardiologicznych” u chorych z hiperurykemią lub bez niej. Być może wyniki toczących się badań FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial) oraz All-HEART (Efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease) pozwolą na wyciągnięcie dalej idących wniosków [20,21]. Chociaż i to jest wątpliwe, biorąc pod uwagę fakt, że w obu badaniach nie zastosowano zaślepienia, w drugim badaniu (gdzie allopurynol zastał dodany do standardowego leczenia u chorych na chorobę wieńcową) nie zastosowano placebo. Wreszcie po trzecie, chorzy z hiperurykemią obciążeni są wieloma innymi schorzeniami dodatkowymi, co powoduje konieczność stosowania wielu innych leków. Zatem czy zasadne jest stosowanie kolejnego leku o nie w pełni udokumentowanej skuteczności kardioprotekcyjnej i niepozbawionego działań niepożądanych, z powodu samej tylko hiperurykemii? Moim zdaniem takie postępowanie jest wątpliwe i nieuzasadnione. Bo co do konieczności leczenia chorych na dnę moczanową nie mam wątpliwości. Podobnego zdania są również inni autorzy, którzy podobnie jak ja uważają, że brak jest jednoznacznych dowodów na to, że przewlekłe zastosowanie tak allopurynolu, jak i febuksostatu zmniejsza ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo naczyniowych lub rozwoju przewlekłej choroby nerek.
Podsumowanie
Dna moczanowa, ze względu na częstość występowania i związane z nią powikłania przewlekłe, stanowi istotny problem społeczny i terapeutyczny. Przewlekle zastosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej u chorych na dnę moczanową jest zatem w pełni uzasadnione i nie budzi żadnych wątpliwości. Allopurynol stanowi lek pierwszego wyboru w leczeniu chorych na dnę, nie mniej jednak jego stosowanie ma pewne ograniczenia. Zastosowanie febuksostatu, niepurynowego selektywnego inhibitora oksydazy ksantynowej, stanowi dobra alternatywę dla chorych, u których allopurynol był nieskuteczny lub źle tolerowany. Tym bardziej, że z opublikowanych dotychczas badań wynika, że siła jego działania jest większa niż w przypadku allopurynolu przy podobnej częstości działań niepożądanych.
Piśmiennictwo:
1. Pilinger M i wsp. Hyperuricemia and gout: new insights into pathogenesis and treatment. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007; 65: 215-21.
2. Choi H i wsp. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 2005; 143: 499-516
3. Zimmermann-Górska I. Dna moczanowa. W: Choroby związane z obecnością kryształów. Interna Szczeklika, Medycyna Praktyczna, Kraków 2019.
4. Abhishek A i wsp. Gout – a guide for the general and acute physicians. Clin Med 2017; 17: 54-59
5. Zhu Y i wsp. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-3141
6. Richette P i wsp. Gout. Lancet 2010; 375: 318–328
7. Fam AG. What is new about crystals other than monosodium urate? Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 228–234
8. Richette P i wsp. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76: 29-42
9. Yokose C i wsp. Heart disease and the risk of allopurinol-associated severe cutaneous adverse reactions: a general population-based cohort study. CMAJ 2019; 191: E1070-E1077
10. Afkarian M i wsp. Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Study: A Randomized Double-Blinded Trial of Allopurinol-Rationale, Design, and Baseline Data. Diabetes Care 2019; 42: 1454-1463
11. Tykarski A i wsp. Zasady postepowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Nadciś Tęt Prakt 2019; 5: 1-86
12. Williams B i wsp. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104
13. Lin T i wsp. Effects of febuxostat on renal function in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2019; 98:29(e16311)
14. Becker A i wsp. Febuxostat (TMX‐67), a Novel, Non‐Purine, Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, Is Safe and Decreases Serum Urate in Healthy Volunteers. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004; 23: 1111-1116
15. Khosravan R i wsp. The effect of age and gender on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. J Clin Pharmacol 2008; 48:1014-1024
16. Schumacher H Jr i wsp. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548
17. Schumacher H Jt i wsp. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology 2009; 48: 188-194
18. Spina M i wsp. FLORENCE: a randomized, double-blind, phase III pivotal study of febuxostat versus allopurinol for the prevention of tumor lysis syndrome (TLS) in patients with hematologic malignancies at intermediate to high TLS risk. Ann Oncol 2015; 26: 2155-2161
19. White W i wsp. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. NEJM 2018; 378: 1200-1210
20. McDonald T i wsp. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia. BMJ Open 2014; 4: e005354
21. Mackenzie I i wsp. Multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease: protocol of the ALL-HEART study. BMJ Open 2016 Sep 8;6(9):e013774
22. Winder M, Chudek J. Czy każdy chory z hiperurykemia wymaga farmakoterapii? Med. Dypl 2019; 28: 12-15
Dna moczanowa to zapalenie stawów spowodowane odkładaniem kryształów moczanu sodu w płynie stawowym, fagocytozą tych kryształów i powstawaniem ich złogów w tkankach stawowych, a także innych tkankach i narządach. W zaawansowanej postaci choroby dochodzi do nieodwracalnego uszkodzenia narządu ruchu i niesprawności, a także do zajęcia innych narządów (m.in. nerek, kamicy moczowej, tworzenia guzków dnawych w tkankach miękkich [1].
Krystalizacja moczanu sodu jest z kolei rezultatem hiperurykemii, czyli przewlekle utrzymującego zwiększonego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Hiperurykemię definiuje się jako stężenie kwasu moczowego w surowicy przekraczające 6,8 mg% (420 µmol/l). Do pierwotnego zwiększenia stężenia kwasu moczowego w surowy dochodzi w sytuacji jego nadmiernej produkcji (genetycznie uwarunkowane zwiększenie przemiany puryn) lub zmniejszenia jego transportu i wydalania przez nerki (upośledzone wydalanie kwasu moczowego odpowiada za około 70% przypadków) [2]. Do najczęstszych wtórnych przyczyn hiperurykemii zalicza się między innymi zwiększenie podaży puryn w diecie (mięso, podroby, buliony, niektóre owoce morza), spożycie alkoholu (rozpad ATP), zwiększone spożycie owoców i napojów owocowych (ze względu na zwiększoną zawartość fruktozy), zwiększenie rozpadu nukleotydów (m.in. w przebiegu chorób mielo-/limfoproliferacyjnych, zespołu rozpadu guza) [3].
Na dnę moczanową choruje około 5-28/1000 mężczyzn (najczęściej po 40 roku życia) i 1-6/1000 kobiet (najczęściej po menopauzie). W Wielkiej Brytanii dotyczy około 2,5% populacji, w Stanach Zjednoczonych około 4% (co daje liczbę 8,3 miliona osób) [4,5]. Dna powszechna jest również w Chinach, na Polinezji i na obszarach miejskich Afryki Subsaharyjskiej [6]. Z poczynionych dotychczas obserwacji wynika, że do napadów dny częściej dochodzi wiosną, co najpewniej związane jest z sezonową zmianą diety, spożyciem alkoholu czy temperaturą [7].
Farmakoterapia u chorych na przewlekłą dnę moczanową
Wytyczne EULAR (European League Against Rheumatism) w sposób jednoznaczny wskazują na zasadność leczenia chorych na dnę moczanową lekami zmniejszającymi stężenie kwasu moczowego, co ma zapobiegać tworzeniu nowych kryształów i sprzyjać rozpuszczaniu tych, które już zdążyły się wytworzyć [8]. W tym miejscu należy jednak zwrócić uwagę, że ze względu na różne uwarunkowania osobnicze mogące modyfikować zdolność kwasu moczowego do krystalizacji, wśród chorych na dnę znajdziecie Państwo osoby z objawową dną i prawidłowym lub utrzymującym się na górnej granicy normy stężeniem kwasu moczowego, oraz takie, u których nie dochodzi do krystalizacji kwasu moczowego mimo stężenia przekraczającego 10 mg%. EULAR jednoznacznie zaleca stosowanie leków zmniejszających stężenie kwasu moczowego u chorych z hiperurykemią i przebytym napadem dny moczanowej. Takie wskazanie nie budzi żadnych wątpliwości środowiska medycznego.
Kontrowersje, nie tylko w mojej opinii, budzi natomiast zasadność leczenia chorych z bezobjawową hiperurykemią. Do tego zagadnienia pozwolę odnieść się na końcu niniejszego artykułu.
Zgodnie z zasadami postępowania u chorych na dnę moczanową podstawowe znaczenie ma redukcja masy ciała u chorych z otyłością, unikanie spożycia alkoholu, stosowanie diety ubogopurynowej oraz zwiększenie aktywności fizycznej. Wskazaniem do przewlekłej farmakoterapii są natomiast nawracające napady dny (>2/rok), obecność guzków dnawych, artropatii moczanowej oraz kamicy moczowej.
Lekiem pierwszego wybory w leczeniu chorych na dnę moczanową jest inhibitor oksydazy ksantynowej – allopurynol, którego stosowanie rozpoczyna się od dawki 100 mg na dobę, a w razie potrzeby można ja zwiększyć o 100 mg co 2-4 tygodnie aż do osiągnięcia docelowego stężenia kwasu moczowego (< 5mg%) lub dawki maksymalnej (która wynosi 900 mg/dobę). Potencjalne działania niepożądane allopurynolu nie są banalne. Ich prawdopodobieństwo istotnie zwiększa się w sytuacji nieprzestrzegania stopniowego zwiększania dawki i rozpoczynania leczenia od dawki >200mg na dobę. Do potencjalnych powikłań należą uszkodzenie nerek, szpiku, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Do czynników zwiększających ryzyko wystąpienia zmian skórnych należy niewydolność serca i choroba niedokrwienna serca (o około 50%). Ryzyko to jest większe o około 11 razy u chorych na przewlekłą chorobę nerek i choroby serca, jeżeli dawka allopurynolu przekracza 100 mg na dobę [9]. Przykładem niekorzystnego działania tego leku na nerki u chorych na cukrzycę niech będą wyniki badania PERL (Preventing Early Renal Loss in Diabetes), które ukazały się w listopadzie 2019 roku [10]. Badanie to miało na celu ocenę skuteczności allopurynolu w hamowaniu progresji cukrzycowej choroby nerek u chorych na cukrzycę typu 1. W grupie badanej szacunkowa wielkość filtracji kłębuszkowej (eGFR) oscylowała w przedziale 40-100 ml/min/1,73m2, a albuminuria w przedziale 30-5000 mg/g lub tempo ubytku eGFR wynosiło >3 ml/min/1,73m2. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że chory na cukrzycę nie chorowali jednocześnie na dnę moczanową, a wyjściowe stężenie kwasu moczowego w ich surowicy wynosiło >4,5 mg/dl. W badaniu, o którym mowa, 267 chorych otrzymywało allopurynol a 362 placebo (przez 3 lata). Co prawda stosowanie allopurynolu wiązało się ze znamiennym zmniejszeniem stężenia kwasu moczowego, to jednak tempo ubytku eGFR było identyczne w obu grupach, a zarówno albuminuria jak i liczba zdarzeń sercowo-naczyniowych było odpowiednio większa i częstsza (blisko dwukrotnie) u chorych leczonych allopurynolem. Dlatego też daleki jestem od bardzo szerokiego stosowania allopurynolu jako leku metabolicznego u wszystkich chorych z hiperurykemią, do czego dąży część wytycznych [11,12].
Allopurynol jest powszechniej stosowany ze względów ekonomicznych. Jeżeli nie jest możliwe uzyskanie docelowego stężenia kwasu moczowego za pomocą odpowiedniej (maksymalnej) dawki allopurynolu z powodu jego nieskuteczności lub niemożności zwiększenia dawki lub nietolerancji, należy zastosować febuksostat.
Febuksostat jest pochodną 2-aryltiazolu i jest niepurynowym selektywnym inhibitorem oksydazy ksantynowej, który jest metabolizowany wątrobie. Co za tym idzie może być wykorzystywany u chorych, u których stopień upośledzenia czynności nerek nie pozwala na zastosowanie lub zwiększenie dawki allopurynolu. Febuksostat nie powinien być stosowany u chorych, u których wielkość filtracji kłębuszkowej mniejsza niż 30 ml/min/1,73m2 (skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie zostały w pełni ocenione u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek). Nie mniej jednak są dane świadczące o jego bezpieczeństwie u chorych w 4 stadium przewlekłej choroby nerek [13].
Siła działania febuksostatu jest dawkozależna i zmniejsza stężenie kwasu moczowego w surowicy o odpowiednio 25-70% oraz jego wydalenie z moczem o 46-66% (w porównaniu z placebo). Zwiększenie dawki powyżej 120 mg/d nie nasila wpływu leku na powyższe parametry. Zarówno wiek chorego oraz jego płeć nie maja wpływu na efektywność febuksostatu [14,15]. Pozwolę sobie na zaznajomienie Państwa z wynikami badań klinicznych dokumentujących skuteczność kliniczną febuksostatu.
Febuksostat w badaniach klinicznych
W badaniu APEX oceniano wpływ stosowania różnych dawek febuksostatu (80/120/240 mg) lub allopurinolu (100/300 mg) oraz placebo na stężenia kwasu moczowego w surowicy u chorych na dnę moczanową z prawidłową lub upośledzoną czynnością nerek (nieobarczonych innym przewlekłym schorzeniem) [16]. Po 3 miesiącach leczenia u chorych z prawidłową czynnością nerek docelowe stężenie kwasu moczowego (<6 mg%) w grupie z febuksostatem (80/120/240 mg) uzyskało odpowiednio 48%, 65% oraz 69% pacjentów, w grupie stosującej allopurynol 22%, zaś w grupie placebo 0%. Jeszcze większe różnice obserwowano u chorych z upośledzoną czynnością nerek. W grupach stosujących febuksostat 80 mg, 120 mg, 240 mg odsetek ten wyniósł odpowiednio 44%, 46% i 60%. W grupie stosującej allopurinol w dawce 100 mg/d (większa dawka nie była możliwa) żaden z chorych nie uzyskał docelowego stężenia kwasu moczowego w surowicy. Częstość działań niepożądanych była podobna w obydwu grupach, aczkolwiek częstość występowania biegunki i nudności była większa w grupie stosującej febuksostat w dawce 240 mg. W tym miejscu należy zwrócić uwagę, że maksymalna (dopuszczona do stosowania) dawka dobowa febuksostatu w Polsce wynosi 120mg.
W badaniu FOCUS, poza oceną skuteczności febuksostatu (40/80/120 mg) w zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego oceniano również regresję guzków dnawych (tophi) oraz częstość napadów dny moczanowej [17]. Po 5 latach trwania badania 93% chorych uzyskało pożądane stężenie kwasu moczowego (<6 mg/dl), co wiązało się z niewystępowaniem ataków dny. Wśród chorych, u których wyjściowo obserwowano występowanie guzków dnawych w obrębie palucha stopy u 69% z nich obserwowano całkowitą remisję remisję guzków.
Bezobjawowa hiperurykemia
Jak już napisałem powyżej, daleki jestem od bardzo szerokiego stosowania allopurynolu u chorych z bezobjawową hiperurykemią. Powodów takiego stanowiska jest kilka. Po pierwsze, jak już zaznaczyłem wcześniej, stosowanie zarówno allopurynolu, jak i febuksostatu nie jest wolne od działań niepożądanych. O działaniach niepożądanych w/w leków niech świadczy fakt, że w badaniu CARES, w którym mediana czasu obserwacji wynosiła 32 miesiące, 56% ogółu chorych zaprzestało terapii, chociaż autorzy badania na łamach NEJM nie podali ani liczby, ani rodzaju zdarzeń niepożądanych lub innych powodów, z powodu których odstawiono lek [19]. U chorych na przewlekłą chorobę nerek zastosowanie allopurynolu w cytowanym już badaniu PERL nasilało albuminurię i zwiększało liczbę zdarzeń sercowo naczyniowych. W tej, jakże specyficznej grupie chorych, zastosowanie febuksostatu wydaje się być istotnie bezpieczniejsze. [13]. Na podstawie metaanalizy 11 badań obejmujących 1317 chorych na przewlekłą chorobę nerek, Lin i współpracownicy wykazali z jednej strony bezpieczeństwo i efektywność febuksostatu w zmniejszeniu stężenia kwasu moczowego, jak również spowolnienie ubytku eGFR w porównaniu z chorymi stosującymi placebo u chorych w stadium 3 i 4 przewlekłej choroby nerek [13]. Powyższe obserwacje dość jednoznacznie przemawiają za nefroprotekcyjnym wpływem febuksostatu.
Po drugie brak jest, w mojej opinii, jednoznacznych i przekonujących danych o korzyściach płynących ze stosowania inhibitorów oksydazy ksantynowej na przykład ze wskazań „kardiologicznych” u chorych z hiperurykemią lub bez niej. Być może wyniki toczących się badań FAST (Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial) oraz All-HEART (Efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease) pozwolą na wyciągnięcie dalej idących wniosków [20,21]. Chociaż i to jest wątpliwe, biorąc pod uwagę fakt, że w obu badaniach nie zastosowano zaślepienia, w drugim badaniu (gdzie allopurynol zastał dodany do standardowego leczenia u chorych na chorobę wieńcową) nie zastosowano placebo. Wreszcie po trzecie, chorzy z hiperurykemią obciążeni są wieloma innymi schorzeniami dodatkowymi, co powoduje konieczność stosowania wielu innych leków. Zatem czy zasadne jest stosowanie kolejnego leku o nie w pełni udokumentowanej skuteczności kardioprotekcyjnej i niepozbawionego działań niepożądanych, z powodu samej tylko hiperurykemii? Moim zdaniem takie postępowanie jest wątpliwe i nieuzasadnione. Bo co do konieczności leczenia chorych na dnę moczanową nie mam wątpliwości. Podobnego zdania są również inni autorzy, którzy podobnie jak ja uważają, że brak jest jednoznacznych dowodów na to, że przewlekłe zastosowanie tak allopurynolu, jak i febuksostatu zmniejsza ryzyko zgonu z powodu chorób sercowo naczyniowych lub rozwoju przewlekłej choroby nerek.
Podsumowanie
Dna moczanowa, ze względu na częstość występowania i związane z nią powikłania przewlekłe, stanowi istotny problem społeczny i terapeutyczny. Przewlekle zastosowanie inhibitorów oksydazy ksantynowej u chorych na dnę moczanową jest zatem w pełni uzasadnione i nie budzi żadnych wątpliwości. Allopurynol stanowi lek pierwszego wyboru w leczeniu chorych na dnę, nie mniej jednak jego stosowanie ma pewne ograniczenia. Zastosowanie febuksostatu, niepurynowego selektywnego inhibitora oksydazy ksantynowej, stanowi dobra alternatywę dla chorych, u których allopurynol był nieskuteczny lub źle tolerowany. Tym bardziej, że z opublikowanych dotychczas badań wynika, że siła jego działania jest większa niż w przypadku allopurynolu przy podobnej częstości działań niepożądanych.
Piśmiennictwo:
1. Pilinger M i wsp. Hyperuricemia and gout: new insights into pathogenesis and treatment. Bull NYU Hosp Jt Dis. 2007; 65: 215-21.
2. Choi H i wsp. Pathogenesis of gout. Ann Intern Med. 2005; 143: 499-516
3. Zimmermann-Górska I. Dna moczanowa. W: Choroby związane z obecnością kryształów. Interna Szczeklika, Medycyna Praktyczna, Kraków 2019.
4. Abhishek A i wsp. Gout – a guide for the general and acute physicians. Clin Med 2017; 17: 54-59
5. Zhu Y i wsp. Prevalence of gout and hyperuricemia in the US general population: the National Health and Nutrition Examination Survey 2007-2008. Arthritis Rheum 2011; 63: 3136-3141
6. Richette P i wsp. Gout. Lancet 2010; 375: 318–328
7. Fam AG. What is new about crystals other than monosodium urate? Curr Opin Rheumatol 2000; 12: 228–234
8. Richette P i wsp. 2016 updated EULAR evidence-based recommendations for the management of gout. Ann Rheum Dis 2017; 76: 29-42
9. Yokose C i wsp. Heart disease and the risk of allopurinol-associated severe cutaneous adverse reactions: a general population-based cohort study. CMAJ 2019; 191: E1070-E1077
10. Afkarian M i wsp. Preventing Early Renal Loss in Diabetes (PERL) Study: A Randomized Double-Blinded Trial of Allopurinol-Rationale, Design, and Baseline Data. Diabetes Care 2019; 42: 1454-1463
11. Tykarski A i wsp. Zasady postepowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Nadciś Tęt Prakt 2019; 5: 1-86
12. Williams B i wsp. 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur Heart J 2018; 39: 3021-3104
13. Lin T i wsp. Effects of febuxostat on renal function in patients with chronic kidney disease: A systematic review and meta-analysis. Medicine 2019; 98:29(e16311)
14. Becker A i wsp. Febuxostat (TMX‐67), a Novel, Non‐Purine, Selective Inhibitor of Xanthine Oxidase, Is Safe and Decreases Serum Urate in Healthy Volunteers. Nucleosides Nucleotides Nucleic Acids 2004; 23: 1111-1116
15. Khosravan R i wsp. The effect of age and gender on pharmacokinetics, pharmacodynamics, and safety of febuxostat, a novel nonpurine selective inhibitor of xanthine oxidase. J Clin Pharmacol 2008; 48:1014-1024
16. Schumacher H Jr i wsp. Effects of febuxostat versus allopurinol and placebo in reducing serum urate in subjects with hyperuricemia and gout: a 28-week, phase III, randomized, double-blind, parallel-group trial. Arthritis Rheum 2008; 59: 1540-1548
17. Schumacher H Jt i wsp. Febuxostat in the treatment of gout: 5-yr findings of the FOCUS efficacy and safety study. Rheumatology 2009; 48: 188-194
18. Spina M i wsp. FLORENCE: a randomized, double-blind, phase III pivotal study of febuxostat versus allopurinol for the prevention of tumor lysis syndrome (TLS) in patients with hematologic malignancies at intermediate to high TLS risk. Ann Oncol 2015; 26: 2155-2161
19. White W i wsp. Cardiovascular Safety of Febuxostat or Allopurinol in Patients with Gout. NEJM 2018; 378: 1200-1210
20. McDonald T i wsp. Protocol of the Febuxostat versus Allopurinol Streamlined Trial (FAST): a large prospective, randomised, open, blinded endpoint study comparing the cardiovascular safety of allopurinol and febuxostat in the management of symptomatic hyperuricaemia. BMJ Open 2014; 4: e005354
21. Mackenzie I i wsp. Multicentre, prospective, randomised, open-label, blinded end point trial of the efficacy of allopurinol therapy in improving cardiovascular outcomes in patients with ischaemic heart disease: protocol of the ALL-HEART study. BMJ Open 2016 Sep 8;6(9):e013774
22. Winder M, Chudek J. Czy każdy chory z hiperurykemia wymaga farmakoterapii? Med. Dypl 2019; 28: 12-15
