123RF
Postępy w poznawaniu nefropatii toczniowej
Działy:
Aktualności w Lekarz POZ
Aktualności
| Tagi: | nefropatia toczniowa |
Duża liczba ważnych doniesień naukowych to zawsze powód do radości, niemniej bez odpowiedniego usystematyzowania ich może zrodzić się pewien chaos. Świadomość tej zależności doprowadziła do stworzenia podsumowania najnowszych (i ważnych) publikacji dotyczących nefropatii toczniowej, a rezultat prac przedstawiono na łamach prestiżowego „Annals of the Rheumatic Diseases”.
Nawet u 20–40 proc. pacjentów z toczniem rumieniowatym układowym (SLE) może rozwinąć się choroba nerek. Toczniowe zapalenie nerek jest główną przyczyną zachorowalności, znacznie zwiększając ryzyko niewydolności nerek (aż 45-krotnie) i zgonu (nawet 3-krotnie), zwłaszcza wśród młodszych pacjentów. Stąd płynie niegasnąca determinacja badaczy, by w coraz większym stopniu poznawać patomechanizm choroby, a w konsekwencji prowadzić skuteczne leczenie.
W latach 2019–2022 we wspomnianym wiodącym czasopiśmie opublikowano kilka prac oryginalnych, krótkich raportów i listów, które przedstawiały nowe spojrzenie na nefropatię toczniową; najważniejsze informacje z kilku z nich przedstawiamy poniżej.
Patogeneza i nowe cele molekularne
Pacjenci z SLE z ciężką postacią choroby (w tym z zajęciem nerek) charakteryzują się wysokim ryzykiem genetycznym (obliczonym na podstawie analiz 57 loci związanych z SLE) i są bardziej podatni na wcześniejszy rozwój choroby, jej powikłania i zmniejszoną przeżywalność. Obciążona genetycznie populacja posiada większe ryzyko schyłkowej niewydolności nerek (OR 5,58), proliferacyjnej nefropatii toczniowej (OR 2,42) oraz zgonu (HR 1,83).
Limfocyty T od pacjentów z SLE posiadających allel rs7574865[T] wykazują zwiększoną odpowiedź na interleukinę-12 i IFN-α, i ta podgrupa pacjentów mogłaby odnieść korzyść z leczenia inhibitorami JAK. W tej populacji palenie tytoniu zwiększa ryzyko zawału serca i rozwoju nefropatii (OR odpowiednio 2,14 i 1,53). Wniosek? Rzucić palenie (kolejny z bardzo wielu powodów).
Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały ponad 100 loci podatności na ryzyko SLE, które jednak tylko częściowo wyjaśniają dziedziczność choroby. W metaanalizie zidentyfikowano 113 regionów genomowych, w tym 46 nowych loci dla ryzyka zachorowania. Badanie po raz pierwszy wykazało także istotne korelacje genetyczne między SLE, stosunkiem albumina/globulina i białkiem niealbuminowym. Te wspólne ustalenia dotyczące podstaw genetycznych mogą sugerować wspólną ścieżkę leżącą u podstaw ryzyka SLE i funkcji nerek.
Pojawiające się dowody sugerują, że dysbioza jelitowa może odgrywać kluczową rolę w występowaniu i rozwoju SLE. Wykazano, że pacjenci z nefropatią toczniową charakteryzują się zmniejszoną różnorodnością gatunków w próbkach kału, z nadreprezentacją rodziny Ruminococcus gratus i Lachnospiraceae związaną ze specyficzną odpowiedzią przeciwbakteryjną i syntezą autoprzeciwciał oraz niskim poziomem składowych C3 i C4 dopełniacza. Dane te sugerują, że podobnie jak w przypadku innych chorób reumatycznych powierzchnie nabłonka mogą stanowić bramę dla nefropatii, stymulując wytwarzanie autoprzeciwciał, prawdopodobnie poprzez receptory toll-podobne (TLR).
Diagnostyka i leczenie
Rozpoznanie SLE często stanowi poważne wyzwanie, zwłaszcza we wczesnych stadiach. Indeks prawdopodobieństwa ryzyka SLE (SLE Risk Probability Index – SLERPI) to model oparty na sieciach neuronowych, który obejmuje 14 standardowych cech klinicznych i serologicznych o różnej wadze i ocenia prawdopodobieństwo ryzyka choroby. Wykazał on bardzo wysoką kombinację czułości i swoistości (w tym wczesnych i ciężkich postaci SLE, takich jak nefropatia toczniowa) w porównaniu ze standardowym postępowaniem diagnostycznym. Pozycje istotne dla nefropatii toczniowej obejmują białkomocz ponad 500 mg na dobę, dodatnie przeciwciała ΑΝΑ, niski poziom składowych C3 i C4 dopełniacza, obecność przeciwciał anty-DNA lub antyfosfolipidowych. Czułość SLERPI dla tej postaci choroby wynosi aż 98 proc.
Optymalny czas trwania podtrzymującej terapii immunosupresyjnej jest nieznany. W badaniu WIN-Lupus sprawdzano, czy odstawienie leków po 2–3 latach jest równoważne kontynuacji terapii przez kolejne 2 lata u pacjentów z proliferacyjną postacią nefropatii toczniowej. Między 2011 a 2016 rokiem 96 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy kontynuującej lub przerywającej leczenie; okazało się, że nawrót choroby wystąpił u 12,5 proc. pacjentów leczonych oraz u 27,3 proc. którzy przerwali terapię. Ciężkie zaostrzenia (nerkowe lub pozanerkowe) także występowały rzadziej u pacjentów kontynuujących leczenie podtrzymujące.
Obinutuzumab, przeciwciało anty-CD20 typu II, które powoduje głębszą deplecję limfocytów B niż rytuksymab, okazał się lepszy niż placebo w osiąganiu całkowitej i ogólnej odpowiedzi w 52. tygodniu leczenia u pacjentów z nefropatią toczniową. Co ważne, poprawa utrzymywała się do 104. tygodnia. Obinutuzumab spowodował szybkie i silne zmniejszenie liczby obwodowych komórek B, bez zwiększenia częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, poważnych zakażeń lub zgonów. Na podstawie tych wyników jego zastosowanie jest nadal oceniane w globalnym badaniu fazy 3.
Zbadano 1000 białek w moczu pacjentów z nefropatią toczniową i odkryto, że stężenie 64 z nich było istotnie podwyższone. Dalsze analizy doprowadziły do odkrycia w moczu Angptl 4 (białka indukowanego przez aktywatory proliferacji peroksysomów), L-selektyny (cząsteczki adhezyjnej komórek znajdującej się na powierzchni leukocytów) oraz TGFb1 jako potencjalnych biomarkerów aktywności choroby.
Opracowanie: lek. Damian Matusiak
W latach 2019–2022 we wspomnianym wiodącym czasopiśmie opublikowano kilka prac oryginalnych, krótkich raportów i listów, które przedstawiały nowe spojrzenie na nefropatię toczniową; najważniejsze informacje z kilku z nich przedstawiamy poniżej.
Patogeneza i nowe cele molekularne
Pacjenci z SLE z ciężką postacią choroby (w tym z zajęciem nerek) charakteryzują się wysokim ryzykiem genetycznym (obliczonym na podstawie analiz 57 loci związanych z SLE) i są bardziej podatni na wcześniejszy rozwój choroby, jej powikłania i zmniejszoną przeżywalność. Obciążona genetycznie populacja posiada większe ryzyko schyłkowej niewydolności nerek (OR 5,58), proliferacyjnej nefropatii toczniowej (OR 2,42) oraz zgonu (HR 1,83).
Limfocyty T od pacjentów z SLE posiadających allel rs7574865[T] wykazują zwiększoną odpowiedź na interleukinę-12 i IFN-α, i ta podgrupa pacjentów mogłaby odnieść korzyść z leczenia inhibitorami JAK. W tej populacji palenie tytoniu zwiększa ryzyko zawału serca i rozwoju nefropatii (OR odpowiednio 2,14 i 1,53). Wniosek? Rzucić palenie (kolejny z bardzo wielu powodów).
Badania asocjacyjne całego genomu zidentyfikowały ponad 100 loci podatności na ryzyko SLE, które jednak tylko częściowo wyjaśniają dziedziczność choroby. W metaanalizie zidentyfikowano 113 regionów genomowych, w tym 46 nowych loci dla ryzyka zachorowania. Badanie po raz pierwszy wykazało także istotne korelacje genetyczne między SLE, stosunkiem albumina/globulina i białkiem niealbuminowym. Te wspólne ustalenia dotyczące podstaw genetycznych mogą sugerować wspólną ścieżkę leżącą u podstaw ryzyka SLE i funkcji nerek.
Pojawiające się dowody sugerują, że dysbioza jelitowa może odgrywać kluczową rolę w występowaniu i rozwoju SLE. Wykazano, że pacjenci z nefropatią toczniową charakteryzują się zmniejszoną różnorodnością gatunków w próbkach kału, z nadreprezentacją rodziny Ruminococcus gratus i Lachnospiraceae związaną ze specyficzną odpowiedzią przeciwbakteryjną i syntezą autoprzeciwciał oraz niskim poziomem składowych C3 i C4 dopełniacza. Dane te sugerują, że podobnie jak w przypadku innych chorób reumatycznych powierzchnie nabłonka mogą stanowić bramę dla nefropatii, stymulując wytwarzanie autoprzeciwciał, prawdopodobnie poprzez receptory toll-podobne (TLR).
Diagnostyka i leczenie
Rozpoznanie SLE często stanowi poważne wyzwanie, zwłaszcza we wczesnych stadiach. Indeks prawdopodobieństwa ryzyka SLE (SLE Risk Probability Index – SLERPI) to model oparty na sieciach neuronowych, który obejmuje 14 standardowych cech klinicznych i serologicznych o różnej wadze i ocenia prawdopodobieństwo ryzyka choroby. Wykazał on bardzo wysoką kombinację czułości i swoistości (w tym wczesnych i ciężkich postaci SLE, takich jak nefropatia toczniowa) w porównaniu ze standardowym postępowaniem diagnostycznym. Pozycje istotne dla nefropatii toczniowej obejmują białkomocz ponad 500 mg na dobę, dodatnie przeciwciała ΑΝΑ, niski poziom składowych C3 i C4 dopełniacza, obecność przeciwciał anty-DNA lub antyfosfolipidowych. Czułość SLERPI dla tej postaci choroby wynosi aż 98 proc.
Optymalny czas trwania podtrzymującej terapii immunosupresyjnej jest nieznany. W badaniu WIN-Lupus sprawdzano, czy odstawienie leków po 2–3 latach jest równoważne kontynuacji terapii przez kolejne 2 lata u pacjentów z proliferacyjną postacią nefropatii toczniowej. Między 2011 a 2016 rokiem 96 pacjentów zostało losowo przydzielonych do grupy kontynuującej lub przerywającej leczenie; okazało się, że nawrót choroby wystąpił u 12,5 proc. pacjentów leczonych oraz u 27,3 proc. którzy przerwali terapię. Ciężkie zaostrzenia (nerkowe lub pozanerkowe) także występowały rzadziej u pacjentów kontynuujących leczenie podtrzymujące.
Obinutuzumab, przeciwciało anty-CD20 typu II, które powoduje głębszą deplecję limfocytów B niż rytuksymab, okazał się lepszy niż placebo w osiąganiu całkowitej i ogólnej odpowiedzi w 52. tygodniu leczenia u pacjentów z nefropatią toczniową. Co ważne, poprawa utrzymywała się do 104. tygodnia. Obinutuzumab spowodował szybkie i silne zmniejszenie liczby obwodowych komórek B, bez zwiększenia częstości występowania poważnych zdarzeń niepożądanych, poważnych zakażeń lub zgonów. Na podstawie tych wyników jego zastosowanie jest nadal oceniane w globalnym badaniu fazy 3.
Zbadano 1000 białek w moczu pacjentów z nefropatią toczniową i odkryto, że stężenie 64 z nich było istotnie podwyższone. Dalsze analizy doprowadziły do odkrycia w moczu Angptl 4 (białka indukowanego przez aktywatory proliferacji peroksysomów), L-selektyny (cząsteczki adhezyjnej komórek znajdującej się na powierzchni leukocytów) oraz TGFb1 jako potencjalnych biomarkerów aktywności choroby.
Opracowanie: lek. Damian Matusiak
