Prof. Piotr Pruszczyk: - nowe antykoagulanty są bezpieczniejsze niż starsze leki przeciwkrzepliwe
Autor: Andrzej Kordas
Data: 13.08.2015
Źródło: Marta Koblańska
Nowe leki przeciwkrzepliwe czyli doustne antykoagulanty nie antagoniści witaminy K w porównaniu do antagonistów witaminy K przede wszystkim zmniejszają ryzyko najgroźniejszych powikłań krwotocznych czyli krwawień śródczaszkowych. Powikłania te są trudne do leczenia i mogą prowadzić do inwalidztwa lub śmierci. Nowe leki przeciwkrzepliwe praktycznie nie wymagają ograniczeń dietetycznych – mówi prof. Piotr Pruszczyk, kierownik Kliniki Chorób Wewnętrznych i Kardiologii Szpitala Klinicznego Dzieciątka Jezus w Warszawie.
Na czym polega innowacyjność tzw. nowych leków przeciwkrzepliwych? Jakie są różnice wobec wcześniej stosowanych terapii?
- Przez wiele lat stosowaliśmy w terapii przeciwkrzepliwej heparyny zarówno niefrakcjonowane jak i drobnocząsteczkowe oraz antagonistów witaminy K. Od kilku lat mamy do dyspozycji tzw. nowe doustne antykoagulanty, a właściwie poprawnie mówiąc doustne antykoagulanty nie antagonistów witaminy K.
Leki te działają wybiórczo na określone czynniki krzepnięcia. Antykoagulanty można podzielić na dwie duże grupy. Pierwsza to ta, w której hamowana jest aktywność aktywnego X czynnika krzepnięcia. Tutaj mamy do dyspozycji riwaroksaban i apiksaban oraz niedostępny w Polsce edoksaban. W drugiej grupie znajduje się dabigatran, który hamuje wybiórczo aktywność II czynnika krzepnięcia. Antagoniści witaminy K wpływają na aktywność wielu czynników krzepnięcia. Ponadto jak wspomniałem podlegają licznym interakcjom, co powoduje, że efekt terapeutyczny jest trudny do przewidzenia i istnieje konieczność indywidualnego doboru dawki leku oraz okresowej jej modyfikacji . Tak więc interakcje z lekami, pożywieniem, indywidualna odpowiedź na leczenie jest szczególnie widoczna u antagonistów witaminy K. Można więc powiedzieć, że nowe leki są przede wszystkim preparatami doustnymi o bardziej przewidywalnym efekcie działania.
Jakie są wskazania do stosowania nowych leków?
- Można powiedzieć, że leki przciwkrzepliwe najczęściej stosujemy u pacjentów z migotaniem przedsionków z podwyższonym ryzykiem udaru mózgu, czy zatoru obwodowego. Druga grupa pacjentów to są osoby z różnymi postaciami choroby żylnej zakrzepowo-zatorowej, czyli zakrzepicą żylną i zatorowością płucną. Trzecia grupa chorych, to są pacjenci, którzy mają mechaniczne protezy w obrębie jam serca. Nowe leki doustne przeciwkrzepliwe mają zastosowanie u pacjentów z tzw. niezastawkowym migotaniem przedsionków. W zastawkowym migotaniu przedsionków, a szczególnie po wszczepieniu mechanicznej protezy zastawkowej w prewencji udaru mózgu nadal stosujemy antagonistów witaminy K, czyli warfarynę czy acenokomarol.
Dlaczego leki przeciwkrzepliwe należy stosować ze szczególną ostrożnością?
- Leki przeciwkrzepliwe zawsze należy stosować z dużą ostrożnością. Mówiąc o antagonistach witaminy K w większości wypadków w terapii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, efekt skuteczny jest mierzony wskaźnikiem INR między 2 a 3. Im wyższy poziom INR tym bardziej intensywna antykoagulacja oraz tym większe ryzyko krwawień. Im mniejsza dawka leków, tym mniejszy efekt antykoagulacyjny z INR poniżej 2. Antagonistów witaminy K podaje się w indywidualnej dawce. Jedni pacjenci wymagają leku w minimalnej dawce, inni chorzy nawet w kilkanaście razy większej. Ponadto, jak wspomniałem dawka jest zmienna, zależna m.in. od diety. Im więcej pacjent spożywa produktów bogatych w witaminę K, czyli mówiąc potocznie tzw. zieleniny, tym większe zapotrzebowanie na lek. Antagoniści witaminy K wchodzą w liczne interakcje z lekami. I tak pacjent przewlekle leczony antagonistami witaminy K musi mieć monitorowany wskaźnik INR nie rzadziej niż na 3-4 tygodnie. Wprowadzenie kolejnego leku jak na przykład ciprofloksacyny w leczeniu infekcji dróg moczowych może znakomicie zwiększyć INR, czyli nasilić efekt antykoagulacyjny. W odniesieniu do nowych leków przeciwkrzepliwych, to wchodzą one jedynie w nieznaczny sposób w interakcje z pożywieniem oraz w bardzo nieznaczny sposób wchodzą w interakcje z lekami. W związku z tym ich poziom antykoagulacji jest lepszy, bardziej stabilny. Skoro tak, to można spodziewać się większej łatwości, większego komfortu w leczeniu chorych nowymi lekami. Aczkolwiek ważniejszym argumentem od komfortu jest bezpieczeństwo. I tutaj należy podkreślić, że każdy lek przeciwkrzepliwy – czy to będzie antagonista witaminy K, czy heparyny drobnocząsteczkowe, czy doustne koagulanty wiąże się z jakimś podwyższonym ryzykiem krwawień. Jednak te nowsze antykoagulanty, jak wspomniałem, charakteryzują się znakomicie niższym ryzykiem krwawień w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do antagonistów witaminy K . I te nowe leki mają dwukrotnie niższe ryzyko powikłań śródczaszkowych. W odniesieniu do krwawienia do przewodu pokarmowego tylko niektóre nowe leki cechuje podwyższone ryzyko krwawień niż to ma miejsce w przypadku warfaryny i są to np. riwaroksaban czy dabigtatran w większej dawce tj. 2x150mg , inne cechuje mniejsze ryzyko (apiksaban, dabigatran 2x110mg). Warto pamiętać, że nowe leki są wydalane w istotnym stopniu przez nerki, podobnie jak heparyny drobnocząsteczkowe. Im bardziej nasilona dysfunkcja nerek, tym dłuższy czas działania leku w organizmie i tym większy efekt antykoagulacyjny. Tym samym doustne antykoagulanty nie antagoniści witaminy K są przeciwskazane u pacjentów z nasiloną dysfunkcją nerek określoną przesączaniem kłębuszkowym czyli eGFR poniżej 30 ml na minutę. eGFR może być wyliczony bardzo łatwo w każdym laboratorium a nawet błyskawicznie przez każdego z lekarzy. W tej grupie pacjentów nie wolno nam stosować nowych antykoagulantów. Stosując leki przeciwkrzepliwe monitorujemy więc pacjenta sprawdzając czynność nerek. U osoby młodej 60-letniej bez dysfunkcji nerek możemy je monitorować co rok. U osoby w podeszłym wieku z łagodnie upośledzoną czynnością nerek powinniśmy je monitorować nie rzadziej niż raz na 3-4 miesiące.
Czy zdarzają się interakcje lekowe nowych preparatów, na które należałoby zwrócić szczególną uwagę?
- Warto podkreślić, że inne leki powodujące zaburzenia hemostazy np. aspiryna, klopidogrel leki przeciwkrzepliwe i trombolityczne mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych w przypadku ich stosowania z każdym lekiem przeciwkrzepliwym, w tym również z inhibitorami trombiny i antagonistami aktywnego czynnika X. Dlatego też przy jednoczesnym ich stosowaniu, co może mieć miejsce przez kilka miesięcy np. u chorego po implantacji stentu wieńcowego ze współistniejącym migotaniem przedsionków lub z aktywną zakrzepicą żylną, terapia powinna być prowadzona z dużą ostrożnością.
Apiksaban, dabigatran i riwaroksaban mogą powodować interakcje z amiodaronem chinidyną, werapamilem, skutkując wzrostem stężenia leków przeciwkrzepliwych. To nakazuje przy stosowaniu werepamilu redukcję dawki dabigatranu. Nie zaleca się stosowania tych leków u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze takimi lekami jak np. ketokonazol i trakonazol. Z kolei ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina i fenytoina mogą zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe inhibitorów trombiny i antagonistów aktywnego czynnika krzepnięcia X.
Jakie jeszcze, oprócz mniejszego ryzyka krwawień z ośrodkowego układu nerwowego, są przewagi nowych leków przeciwkrzepliwych?
- Duże badania kliniczne miały na celu ocenę równoważności tych preparatów, czyli tego, że nie są gorsze od antagonistów witaminy K w prewencji udaru mózgu u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, co ma pewne znaczenie w uzyskiwanych wynikach. W tych badaniach kontrolowanych, randomizowanych, wykazano, że nowe antykoagulanty nie są gorsze jeśli chodzi o skuteczność, mają mniejsze ryzyko krwawień z ośrodkowego układu nerwowego, ale udowodniono także, że na przykład dabigatran istotnie zmniejsza ryzyko udaru mózgu w porównaniu do warfaryny. Apiksaban obniża śmiertelność całkowitą. Dabigatran obniża śmiertelność sercowo-naczyniową. Riwaroksaban, jeśli przyjmowany, może obniżać i obniża ryzyko powikłań zatorowych i udaru mózgu . Drugą informację czerpiemy z oceny tych leków podczas ich stosowania u chorych w tzw. życiu prawdziwym, czyli nie w badaniach klinicznych tylko u pacjentów już leczonych ze wskazań udokumentowanych. Analiza wielu set tysięcy badań i metaanalizy wcześniej wykonanych badań klinicznych wskazują, że te leki w odniesieniu do warfaryny obniżają śmiertelność, choć niekoniecznie obniżają wszystkie krwawienia. Podczas stosowania dabigatranu w większej dawce istnieje wyższe ryzyko krwawień ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny, Natomiast stosowany w mniejszej dawce (2x110mg/d) ma mniejsze ryzyko krwawień niż warfaryna. Apiksaban charakteryzuje się mniejszym ryzykiem krwawień niż warfaryna, jeśli chodzi o krwawienia z przewodu pokarmowego. Można więc powiedzieć, że nowe leki przeciwkrzepliwe różnią się między sobą. Jeśli celem jest prewencja powikłań zatorowych, to wybieramy leki wskazane w tym schorzeniu, jeśli mamy na celu zwrócenie szczególnej uwagi na ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego to wybieramy apiksaban lub dabigatran w mniejszej dawce. Nowe leki przeciwkrzepliwe nie stanowią więc wyłącznie wygody stosowania dla lekarza i pacjenta, ale są one w moim przekonaniu, bezpieczniejsze jeśli chodzi o powikłania ze ośrodkowego układu nerwowego, a te mogą doprowadzić albo do trwałego inwalidztwa, albo do zgonu. We współczesnej medycynie inne krwawienia powinny być skutecznie leczone.
Jaka jest cena terapii nowymi lekami?
- Dla dabigatranu i riwaroksabanu koszt terapii miesięcznej powinien oscylować wokół 100-150 zł. Riwaroksaban i dabigatran są refundowane u pacjentów z zakrzepicą żylną lub zatorowością płucną. Natomiast w prewencji powikłań zatorowych, u chorych z migotaniem przedsionków żaden z tych leków nie posiada refundacji. Czy koszt miesięcznej terapii ok 100-120 zł to dużo, czy mało? Cena jednaj paczki papierosów wynosi więcej niż 10 zł. Jeśli porównamy cenę miesięcznego palenia i cenę leków to może warto rzucić czy ograniczyć palenie i kupić lek. Warfaryna jest tańsza, ale wymaga częstego pobierania krwi, co może być trudne ze względów logistycznych. Zresztą w moim przekonaniu to nie lekarz sam podejmuje decyzję o wyborze leków. Podejmujemy ją wspólnie w pacjentem. Jesteśmy zobowiązani do poinformowania pacjenta o wadach, korzyściach i zaletach każdego sposobu antykoagulacji. Przy osmotycznym wyborze terapii uwzględniamy preferencje chorego. W moim doświadczeniu relatywnie duża grupa chorych chce się leczyć doustnymi antykoagulantami nie antagonistami witaminy K.
- Przez wiele lat stosowaliśmy w terapii przeciwkrzepliwej heparyny zarówno niefrakcjonowane jak i drobnocząsteczkowe oraz antagonistów witaminy K. Od kilku lat mamy do dyspozycji tzw. nowe doustne antykoagulanty, a właściwie poprawnie mówiąc doustne antykoagulanty nie antagonistów witaminy K.
Leki te działają wybiórczo na określone czynniki krzepnięcia. Antykoagulanty można podzielić na dwie duże grupy. Pierwsza to ta, w której hamowana jest aktywność aktywnego X czynnika krzepnięcia. Tutaj mamy do dyspozycji riwaroksaban i apiksaban oraz niedostępny w Polsce edoksaban. W drugiej grupie znajduje się dabigatran, który hamuje wybiórczo aktywność II czynnika krzepnięcia. Antagoniści witaminy K wpływają na aktywność wielu czynników krzepnięcia. Ponadto jak wspomniałem podlegają licznym interakcjom, co powoduje, że efekt terapeutyczny jest trudny do przewidzenia i istnieje konieczność indywidualnego doboru dawki leku oraz okresowej jej modyfikacji . Tak więc interakcje z lekami, pożywieniem, indywidualna odpowiedź na leczenie jest szczególnie widoczna u antagonistów witaminy K. Można więc powiedzieć, że nowe leki są przede wszystkim preparatami doustnymi o bardziej przewidywalnym efekcie działania.
Jakie są wskazania do stosowania nowych leków?
- Można powiedzieć, że leki przciwkrzepliwe najczęściej stosujemy u pacjentów z migotaniem przedsionków z podwyższonym ryzykiem udaru mózgu, czy zatoru obwodowego. Druga grupa pacjentów to są osoby z różnymi postaciami choroby żylnej zakrzepowo-zatorowej, czyli zakrzepicą żylną i zatorowością płucną. Trzecia grupa chorych, to są pacjenci, którzy mają mechaniczne protezy w obrębie jam serca. Nowe leki doustne przeciwkrzepliwe mają zastosowanie u pacjentów z tzw. niezastawkowym migotaniem przedsionków. W zastawkowym migotaniu przedsionków, a szczególnie po wszczepieniu mechanicznej protezy zastawkowej w prewencji udaru mózgu nadal stosujemy antagonistów witaminy K, czyli warfarynę czy acenokomarol.
Dlaczego leki przeciwkrzepliwe należy stosować ze szczególną ostrożnością?
- Leki przeciwkrzepliwe zawsze należy stosować z dużą ostrożnością. Mówiąc o antagonistach witaminy K w większości wypadków w terapii żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej, efekt skuteczny jest mierzony wskaźnikiem INR między 2 a 3. Im wyższy poziom INR tym bardziej intensywna antykoagulacja oraz tym większe ryzyko krwawień. Im mniejsza dawka leków, tym mniejszy efekt antykoagulacyjny z INR poniżej 2. Antagonistów witaminy K podaje się w indywidualnej dawce. Jedni pacjenci wymagają leku w minimalnej dawce, inni chorzy nawet w kilkanaście razy większej. Ponadto, jak wspomniałem dawka jest zmienna, zależna m.in. od diety. Im więcej pacjent spożywa produktów bogatych w witaminę K, czyli mówiąc potocznie tzw. zieleniny, tym większe zapotrzebowanie na lek. Antagoniści witaminy K wchodzą w liczne interakcje z lekami. I tak pacjent przewlekle leczony antagonistami witaminy K musi mieć monitorowany wskaźnik INR nie rzadziej niż na 3-4 tygodnie. Wprowadzenie kolejnego leku jak na przykład ciprofloksacyny w leczeniu infekcji dróg moczowych może znakomicie zwiększyć INR, czyli nasilić efekt antykoagulacyjny. W odniesieniu do nowych leków przeciwkrzepliwych, to wchodzą one jedynie w nieznaczny sposób w interakcje z pożywieniem oraz w bardzo nieznaczny sposób wchodzą w interakcje z lekami. W związku z tym ich poziom antykoagulacji jest lepszy, bardziej stabilny. Skoro tak, to można spodziewać się większej łatwości, większego komfortu w leczeniu chorych nowymi lekami. Aczkolwiek ważniejszym argumentem od komfortu jest bezpieczeństwo. I tutaj należy podkreślić, że każdy lek przeciwkrzepliwy – czy to będzie antagonista witaminy K, czy heparyny drobnocząsteczkowe, czy doustne koagulanty wiąże się z jakimś podwyższonym ryzykiem krwawień. Jednak te nowsze antykoagulanty, jak wspomniałem, charakteryzują się znakomicie niższym ryzykiem krwawień w obrębie ośrodkowego układu nerwowego w porównaniu do antagonistów witaminy K . I te nowe leki mają dwukrotnie niższe ryzyko powikłań śródczaszkowych. W odniesieniu do krwawienia do przewodu pokarmowego tylko niektóre nowe leki cechuje podwyższone ryzyko krwawień niż to ma miejsce w przypadku warfaryny i są to np. riwaroksaban czy dabigtatran w większej dawce tj. 2x150mg , inne cechuje mniejsze ryzyko (apiksaban, dabigatran 2x110mg). Warto pamiętać, że nowe leki są wydalane w istotnym stopniu przez nerki, podobnie jak heparyny drobnocząsteczkowe. Im bardziej nasilona dysfunkcja nerek, tym dłuższy czas działania leku w organizmie i tym większy efekt antykoagulacyjny. Tym samym doustne antykoagulanty nie antagoniści witaminy K są przeciwskazane u pacjentów z nasiloną dysfunkcją nerek określoną przesączaniem kłębuszkowym czyli eGFR poniżej 30 ml na minutę. eGFR może być wyliczony bardzo łatwo w każdym laboratorium a nawet błyskawicznie przez każdego z lekarzy. W tej grupie pacjentów nie wolno nam stosować nowych antykoagulantów. Stosując leki przeciwkrzepliwe monitorujemy więc pacjenta sprawdzając czynność nerek. U osoby młodej 60-letniej bez dysfunkcji nerek możemy je monitorować co rok. U osoby w podeszłym wieku z łagodnie upośledzoną czynnością nerek powinniśmy je monitorować nie rzadziej niż raz na 3-4 miesiące.
Czy zdarzają się interakcje lekowe nowych preparatów, na które należałoby zwrócić szczególną uwagę?
- Warto podkreślić, że inne leki powodujące zaburzenia hemostazy np. aspiryna, klopidogrel leki przeciwkrzepliwe i trombolityczne mogą zwiększać ryzyko powikłań krwotocznych w przypadku ich stosowania z każdym lekiem przeciwkrzepliwym, w tym również z inhibitorami trombiny i antagonistami aktywnego czynnika X. Dlatego też przy jednoczesnym ich stosowaniu, co może mieć miejsce przez kilka miesięcy np. u chorego po implantacji stentu wieńcowego ze współistniejącym migotaniem przedsionków lub z aktywną zakrzepicą żylną, terapia powinna być prowadzona z dużą ostrożnością.
Apiksaban, dabigatran i riwaroksaban mogą powodować interakcje z amiodaronem chinidyną, werapamilem, skutkując wzrostem stężenia leków przeciwkrzepliwych. To nakazuje przy stosowaniu werepamilu redukcję dawki dabigatranu. Nie zaleca się stosowania tych leków u pacjentów, u których jednocześnie stosowane jest systemowe leczenie przeciwgrzybicze takimi lekami jak np. ketokonazol i trakonazol. Z kolei ryfampicyna, dziurawiec, karbamazepina i fenytoina mogą zmniejszać działanie przeciwkrzepliwe inhibitorów trombiny i antagonistów aktywnego czynnika krzepnięcia X.
Jakie jeszcze, oprócz mniejszego ryzyka krwawień z ośrodkowego układu nerwowego, są przewagi nowych leków przeciwkrzepliwych?
- Duże badania kliniczne miały na celu ocenę równoważności tych preparatów, czyli tego, że nie są gorsze od antagonistów witaminy K w prewencji udaru mózgu u chorych z niezastawkowym migotaniem przedsionków, żylną chorobą zakrzepowo-zatorową, co ma pewne znaczenie w uzyskiwanych wynikach. W tych badaniach kontrolowanych, randomizowanych, wykazano, że nowe antykoagulanty nie są gorsze jeśli chodzi o skuteczność, mają mniejsze ryzyko krwawień z ośrodkowego układu nerwowego, ale udowodniono także, że na przykład dabigatran istotnie zmniejsza ryzyko udaru mózgu w porównaniu do warfaryny. Apiksaban obniża śmiertelność całkowitą. Dabigatran obniża śmiertelność sercowo-naczyniową. Riwaroksaban, jeśli przyjmowany, może obniżać i obniża ryzyko powikłań zatorowych i udaru mózgu . Drugą informację czerpiemy z oceny tych leków podczas ich stosowania u chorych w tzw. życiu prawdziwym, czyli nie w badaniach klinicznych tylko u pacjentów już leczonych ze wskazań udokumentowanych. Analiza wielu set tysięcy badań i metaanalizy wcześniej wykonanych badań klinicznych wskazują, że te leki w odniesieniu do warfaryny obniżają śmiertelność, choć niekoniecznie obniżają wszystkie krwawienia. Podczas stosowania dabigatranu w większej dawce istnieje wyższe ryzyko krwawień ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu do warfaryny, Natomiast stosowany w mniejszej dawce (2x110mg/d) ma mniejsze ryzyko krwawień niż warfaryna. Apiksaban charakteryzuje się mniejszym ryzykiem krwawień niż warfaryna, jeśli chodzi o krwawienia z przewodu pokarmowego. Można więc powiedzieć, że nowe leki przeciwkrzepliwe różnią się między sobą. Jeśli celem jest prewencja powikłań zatorowych, to wybieramy leki wskazane w tym schorzeniu, jeśli mamy na celu zwrócenie szczególnej uwagi na ryzyko krwawień z przewodu pokarmowego to wybieramy apiksaban lub dabigatran w mniejszej dawce. Nowe leki przeciwkrzepliwe nie stanowią więc wyłącznie wygody stosowania dla lekarza i pacjenta, ale są one w moim przekonaniu, bezpieczniejsze jeśli chodzi o powikłania ze ośrodkowego układu nerwowego, a te mogą doprowadzić albo do trwałego inwalidztwa, albo do zgonu. We współczesnej medycynie inne krwawienia powinny być skutecznie leczone.
Jaka jest cena terapii nowymi lekami?
- Dla dabigatranu i riwaroksabanu koszt terapii miesięcznej powinien oscylować wokół 100-150 zł. Riwaroksaban i dabigatran są refundowane u pacjentów z zakrzepicą żylną lub zatorowością płucną. Natomiast w prewencji powikłań zatorowych, u chorych z migotaniem przedsionków żaden z tych leków nie posiada refundacji. Czy koszt miesięcznej terapii ok 100-120 zł to dużo, czy mało? Cena jednaj paczki papierosów wynosi więcej niż 10 zł. Jeśli porównamy cenę miesięcznego palenia i cenę leków to może warto rzucić czy ograniczyć palenie i kupić lek. Warfaryna jest tańsza, ale wymaga częstego pobierania krwi, co może być trudne ze względów logistycznych. Zresztą w moim przekonaniu to nie lekarz sam podejmuje decyzję o wyborze leków. Podejmujemy ją wspólnie w pacjentem. Jesteśmy zobowiązani do poinformowania pacjenta o wadach, korzyściach i zaletach każdego sposobu antykoagulacji. Przy osmotycznym wyborze terapii uwzględniamy preferencje chorego. W moim doświadczeniu relatywnie duża grupa chorych chce się leczyć doustnymi antykoagulantami nie antagonistami witaminy K.
