Rekomendacje dla lekarzy rodzinnych dotyczące diagnostyki i leczenia choroby refluksowej przełyku

Choroba refluksowa przełyku jest częstym schorzeniem, z którym zgłaszają się pacjenci do POZ. Klasyczne objawy w postaci zgagi i regurgitacji są umiarkowanie czułe i specyficzne dla ChRP, ale pozwalają na rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia u większości pacjentów. Podstawę leczenia stanowią PPI. Należy również pamiętać o zaleceniach dotyczących modyfikacji diety, stylu życia i o możliwości stosowania innych grup leków, tj. preparatów działających miejscowo, alginianów, antagonistów receptorów H2.

Autorzy:

• Dorota Waśko-Czopnik z Kliniki Gastroenterologii, Hepatologii i Chorób Wewnętrznych Instytutu Chorób Wewnętrznych Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu,
• Anita Gąsiorowska z Kliniki Gastroenterologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi,
• Maria Janiak z Katedry i Kliniki Gastroenterologii i Hepatologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego,
• Barbara Skrzydło-Radomańska z Katedry i Kliniki Gastroenterologii z Pracownią Endoskopową Uniwersytetu Medycznego w Lublinie,
• Jarosław Drobnik z Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu,
• Mateusz Babicki z Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu,
• Agnieszka Mastalerz-Migas z Katedry i Zakładu Medycyny Rodzinnej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu,
• Grażyna Rydzewska z Kliniki Gastroenterologii i Chorób Wewnętrznych Państwowego Instytutu Medycznego MSWiA w Warszawie, Wydziału Lekarskiego i Nauk o Zdrowiu Uniwersytetu Jana Kochanowskiego w Kielcach.

Wprowadzenie

Choroba refluksowa przełyku (ChRP) definiowana jest jako patologiczne zarzucanie treści żołądkowej do przełyku, które powoduje uciążliwe objawy i/lub powikłania [1]. Stanowi ona jeden z najczęstszych problemów zdrowotnych, z którymi zgłaszają się pacjenci do lekarza POZ. Jest schorzeniem przewlekłym, może przebiegać z okresami remisji i zaostrzeń. Ponadto choroba ta wykazuje tendencję do nawrotów. Szacuje się, że nawet 80% pacjentów, którzy doświadczyli objawów ChRP, powróci do lekarza z powodu ponownego pojawienia się dolegliwości w ciągu roku od zakończenia leczenia [2].

Częstość występowania ChRP jest trudna do oszacowania. Z dotychczas przeprowadzonych badań wiadomo, że schorzenie to występuje głównie w krajach Europy Południowo-Wschodniej, w USA oraz w Azji Południowej, gdzie jego rozpowszechnienie wynosi nawet 25%. Najrzadziej natomiast ChRP występuje w Azji Południowo-Wschodniej, Kanadzie i Francji. Brakuje danych dotyczących Afryki. Co ważne, z obserwacji prowadzonych od lat 90. wynika, że częstość występowania ChRP w USA, Europie oraz Azji Południowo-Wschodniej wzrosła o 50%. Niemniej szacuje się, że jej globalne rozpowszechnienie wynosi 13% [3]. Badania przeprowadzone w Polsce wykazały, że aż 34% pacjentów zgłaszających się do lekarza rodzinnego zgłaszało objawy wskazujące na ChRP [2]. W badaniu przeprowadzonym na grupie 850 osób w wieku 21–76 lat objawy ChRP zgłaszało 36% ankietowanych [4].

Etiopatogeneza, czynniki ryzyka i obraz kliniczny

Etiopatogeneza choroby jest złożona i wieloczynnikowa. Obecnie uważa się, że główne czynniki predysponujące do rozwoju ChRP to:

• zaburzenie czynności motorycznej dolnego zwieracza przełyku (lower esophageal sphincter – LES),
• upośledzenie anatomii i fizjologii połączenia przełykowo-żołądkowego,
  
• przemijające relaksacje dolnego zwieracza przełyku,
• zaburzenie naturalnej oporności tkankowej błony śluzowej przełyku,
  
• nadwrażliwość trzewna,
• zaburzenia opróżniania żołądka.
  

Należy również pamiętać, że ChRP może się rozwijać wtórnie do schorzeń przewlekłych, takich jak polineuropatia, twardzina układowa, cukrzyca, neurologiczne choroby demielinizacyjne, a także w przebiegu zaburzeń hormonalnych. Najczęściej jednak ChRP powstaje w wyniku zaburzenia czynności motorycznej LES połączonego z zaburzeniem motoryki przełyku i zaburzeniami motoryki żołądka [1].

Objawy dokuczliwe to takie, które mają negatywny wpływ na jakość życia pacjenta. Zgodnie z definicją zawartą w rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Gastroenterologicznego (PTG) z 2022 r. najczęściej są to objawy o łagodnym nasileniu zgłaszane co najmniej 2 razy w tygodniu lub cięższe występujące co najmniej raz w tygodniu [1].

Klasyczne objawy ChRP obejmują pieczenie, ból za mostkiem, zgagę i/lub uczucie cofania się treści do przełyku, czyli regurgitacje. Do objawów ChRP zaliczamy także ból i/lub dyskomfort w nadbrzuszu. Dolegliwości te występują w szczególności po obfitych i tłustych posiłkach lub po spożyciu potraw pikantnych, napojów gazowanych i alkoholu. Pozycja leżąca na wznak i pochylanie się mogą wyzwolić lub zaostrzyć objawy ChRP. Stopień nasilenia objawów jest różnorodny i może się wahać od uczucia dyskomfortu aż do stałych, silnych dolegliwości uniemożliwiających choremu prawidłowe funkcjonowanie. Zgaga występująca w godzinach nocnych może powodować trudności w zasypianiu, niespokojny sen, koszmary senne, a także wpływać na złe samopoczucie w kolejnym dniu [5]. Rzadziej występujące objawy ChRP obejmują nudności, odbijania, czkawkę, ból w klatce piersiowej, dysfagię oraz odynofagię. Szczególną uwagę należy zwrócić na dysfagię, czyli zaburzenie połykania. Objaw ten zazwyczaj rozwija się u pacjentów z długo trwającą zgagą. Dysfagia może świadczyć o rozwoju powikłań ChRP, takich jak zwężenie, owrzodzenie przełyku oraz pierścień Schatzkiego. Dysfagia jest zaliczana do objawów alarmowych ChRP i każdorazowo wymaga przeprowadzenia rozszerzonej diagnostyki.

Kolejnym, choć rzadko występującym objawem w przebiegu ChRP jest odynofagia, czyli ból przy przełykaniu. Objaw ten częściej jest łączony z infekcyjnym zapaleniem przełyku.

Co ważne, w przypadku pacjentów ≥ 65 lat należy zachować szczególną czujność z uwagi na fakt, że w tej grupie wiekowej typowe objawy ChRP występują rzadziej. Najczęściej choroba manifestuje się jako wymioty, utrata apetytu, utrata masy ciała oraz niedokrwistość. Grupa ta jest również bardziej narażona na rozwój powikłań. Z drugiej strony wśród pacjentów > 65. roku życia ChRP może mieć przebieg skąpoobjawowy lub bezobjawowy, co prawdopodobnie wynika ze zmniejszonej kwaśności refluksatu i zaburzonej percepcji objawów [6].

Wszystkich pacjentów, u których podejrzewa się ChRP, należy ocenić pod kątem występowania objawów alarmowych, sugerujących chorobę organiczną. Diagnostyka nie powinna być opóźniana przez próby leczenia empirycznego [1, 7].

Do objawów alarmowych należą:

• dysfagia,
  
• odynofagia,
  
• wymioty treścią krwistą,
  
• uporczywe wymioty,
  
• smoliste stolce,
  
• niezamierzona utrata masy ciała > 10% w ciągu ostatnich 6 miesięcy lub > 5% w ciągu ostatnich 3 miesięcy,
  
• niedokrwistość,
  
• guz w nadbrzuszu/owrzodzenie w badaniach obrazowych.
  

Objawy ChRP mogą się nakładać na objawy innych zespołów chorobowych, takich jak dyspepsja czynnościowa, nadwrażliwość na refluks, zapalenie kwasochłonne przełyku, gastropareza, zespół jelita nadwrażliwego, co wymaga przeprowadzenia dodatkowych badań diagnostycznych i modyfikacji farmakoterapii.

Do zespołów przełykowych wynikających z uszkodzenia przełyku zaliczamy: refluksowe zapalenie przełyku, refluksowe zwężenie przełyku, przełyk Barretta oraz gruczolakoraka przełyku [1, 8].

Nadżerkowe zapalenie przełyku jest zaliczane do najczęstszych powikłań ChRP. Rozpoznaje się je w trakcie badania endoskopowego, a stopień nasilenia zmian zapalnych oceniany jest na podstawie 4-stopniowej skali Los Angeles (tab. 1) [9]. Zapalenie przełyku może występować nawet u 1/3 pacjentów z typowymi objawami ChRP [10].

Owrzodzenie przełyku to ciężkie, rzadko występujące powikłanie ChRP, które stwierdza się u < 5% pacjentów. Owrzodzenie w odróżnieniu od nadżerki obejmuje również błonę podśluzową. Każdorazowo w przypadku stwierdzenia owrzodzenia zaleca się wykluczenie innych czynników mogących doprowadzić do tego stanu. Do potencjalnych przyczyn zaliczamy czynniki infekcyjne (wirus opryszczki, CMV, Mycobacterium tuberculosis, Mycobacterium avium-intracellulare oraz grzyby), owrzodzenie po skleroterpaii żylaków przełyku, chorobę Leśniowskiego-Crohna oraz nowotwory przełyku. Należy również pamiętać, zwłaszcza u osób starszych, o możliwości rozwoju owrzodzenia w przebiegu przewlekłego stosowania leków, takich jak chlorowodorek potasu, kwas acetylosalicylowy, alendronian czy antybiotyki. Owrzodzenie może być przyczyną krwawień z przewodu pokarmowego (krwiste i/lub fusowate wymioty, smoliste stolce).

Zwężenia przełyku, najczęściej krótkie (< 1 cm), są zlokalizowane w dolnej części przełyku. U osób ze zwężeniami przełyku często dominującym objawem jest dysfagia. Pacjenci ze zwężeniem przełyku mogą wymagać dodatkowo leczenia endoskopowego.

Przełyk Barretta – jego rozpoznanie opiera się na stwierdzeniu w dystalnej części przełyku nabłonka gruczołowego o długości przynajmniej 1 cm przy równoczesnym potwierdzeniu obecności metaplazji jelitowej w badaniu histopatologicznym [11]. Ryzyko rozwoju przełyku Barretta rośnie wraz z czasem trwania ChRP. Przełyk Barretta jest uznanym czynnikiem ryzyka rozwoju raka gruczołowego przełyku – zwiększa to ryzyko 30–50 razy względem populacji ogólnej. Pacjenci z rozpoznanym przełykiem Barretta wymagają kontrolnych gastroskopii, których częstotliwość zależy od długości segmentu metaplastycznego oraz stopnia dysplazji [1, 7, 11–14].

Diagnostyka choroby refluksowej przełyku

Zgodnie z rekomendacjami PTG ocena objawów klinicznych jest pierwszym krokiem postępowania diagnostyczno-terapeutycznego w ChRP, a rozpoznanie choroby może być ustalone na podstawie obecności dokuczliwej zgagi i/lub regurgitacji. Warto jednak zaznaczyć, że w 2023 r. opublikowano nowy konsensus z Lyonu, który wskazuje, że u pacjentów z kłopotliwymi objawami (tj. zgaga, regurgitacje i/lub ból w klatce piersiowej) rozpoznanie ChRP wymaga wykazania w badaniu endoskopowym minimum jednej z następujących patologii: nadżerkowego zapalenia przełyku stopnia B, C lub D, przełyku Barretta lub trawiennego zwężenia przełyku. Występowanie takich objawów, jak kaszel, chrypka i ból gardła, wymaga szczególnej uwagi, ponieważ najczęściej ich etiologia ma charakter wieloczynnikowy, a refluks żołądkowo-przełykowy może mieć udział w ich patogenezie jedynie u części chorych [1, 12, 15].

Test z inhibitorem pompy protonowej
Zgodnie z rekomendacjami PTG 14-dniowy test z inhibitorem pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI) nie powinien być stosowany rutynowo jako metoda rozpoznawania ChRP [1].

Panendoskopia
Gastroskopia jest badaniem, które pozwala ocenić górny odcinek przewodu pokarmowego, zwłaszcza w kontekście wykluczenia zmiany rozrostowej. Umożliwia pobranie wycinków do badania histopatologicznego oraz uwidacznia powikłania przełykowe ChRP. Wskazania do wykonania gastroskopii obejmują występowanie objawów alarmowych wymienionych wyżej. Ponadto należy ją rozważyć w przypadku znacznego nasilenia objawów klinicznych oraz w przypadku stwierdzenia czynników ryzyka ciężkiej postaci ChRP, które obejmują: płeć męską, starszy wiek, zgagę nocną, długotrwałe utrzymywanie się objawów oraz nadmierną masę ciała. Zaleca się rozważenie przyspieszonego trybu gastroskopii u pacjentów, których objawy mogą wskazywać na występowanie powikłań ChRP albo eozynofilowego, poinfekcyjnego lub polekowego zapalenia przełyku.

Należy również pamiętać, że gastroskopia powinna być zalecana w celu rozpoznania przełyku Barretta u osób z wysokim ryzykiem, czyli otyłych mężczyzn, w wieku ≥ 50 lat, z długo utrzymującymi się objawami ChRP. Zaawansowane zmiany zapalne w przełyku (stopień C i D) czasem mogą utrudniać ocenę przełyku Barretta, dlatego należy wykonać kolejne badanie endoskopowe po 8 tygodniach leczenia podwójną dawką PPI. Wykonanie tego badania jest wskazane także u chorych z utrzymującymi się objawami ze strony górnego odcinka przewodu pokarmowego pomimo leczenia standardowymi dawkami leków hamujących wydzielanie kwasu solnego. Dodatkowo endoskopia wykonywana jest w ramach przedoperacyjnej oceny pacjentów kwalifikowanych do zabiegu przeciwrefluksowego. Wskazania do endoskopii przedstawiono w tabeli 2.

Przygotowanie pacjenta do gastroskopii – w celu określenia fenotypu ChRP zalecane jest, aby wykonywać panendoskopię po minimum 2, a najlepiej 4 tygodniach od zaprzestania stosowania PPI. W tym okresie możliwe jest stosowanie leków barierowych oraz itoprydu.

Biopsja
Zgodnie z wytycznymi PTG nie zaleca się rutynowej biopsji dalszej części przełyku w celu rozpoznania ChRP [1].

24-godzinne monitorowanie impedancji przełykowej wraz z pH-metrią
Badanie 24-godzinnej pH-metrii śródprzełykowej umożliwia ilościową ocenę czasu ekspozycji błony śluzowej przełyku na kwas solny oraz pozwala udokumentować związek epizodów refluksu z objawami zgłaszanymi przez pacjentów. Śródprzełykowa pH-metria z impedancją stanowi odrębną część diagnostyki, uzupełniającą w stosunku do badania endoskopowego, a w przypadkach nienadżerkowej choroby refluksowej pozwala na postawienie właściwej diagnozy [16]. Jest to badanie wykonywane w opiece specjalistycznej, podobnie jak manometria przełykowa wysokiej rozdzielczości. Wskazania do wykonania monitorowania pH-metrii z impedancją obejmują ChRP oporną na leczenie, nietypowe objawy pozaprzełykowe oraz stan przed planowanym zabiegiem przeciwrefluksowym [1].

Radiotelemetryczna kapsułka Bravo jest metodą bezprzewodowego monitorowania pH w przełyku. Kapsułka zakładana jest przez usta do przełyku za pomocą specjalnego cewnika z giętką końcówką. W porównaniu z klasyczną pH-metrią zastosowanie kapsułki Bravo jest metodą inwazyjną, wymagającą wykonania badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego bezpośrednio przed implantacją. Ograniczeniem rozpowszechnienia tej metody są ponadto duże koszty badania.

Pozostałe badania diagnostyczne
Badanie radiologiczne górnego odcinka przewodu pokarmowego było wykonywane w przeszłości w celu oceny samoistnych lub prowokowanych epizodów refluksu żołądkowo-przełykowego. Obecnie przeważa pogląd, że wykazanie epizodów refluksu w tym badaniu nie ma znaczenia ani dla rozpoznawania ChRP, ani dla oceny ciężkości choroby [17].

W świetle obowiązujących rekomendacji rozpoznania zespołu refluksowego zapalenia krtani jako manifestacji pozaprzełykowej nie należy opierać na wynikach laryngoskopii [1].

U pacjenta z objawami z górnego odcinka przewodu pokarmowego należy rozważyć wskazania do diagnostyki i ewentualnej eradykacji Helicobacter pylori. Obecne możliwości diagnostyczne w ramach POZ obejmują wykonanie gastroskopii z testem ureazowym oraz ocenę antygenu bakteryjnego w kale (badanie w ramach budżetu powierzonego). Dokładne wskazania do diagnostyki i leczenia zostały przestawione w wytycznych Grupy Roboczej PTG z 2023 r. [18, 19].

Leczenie

Podstawowymi celami leczenia ChRP są ustąpienie objawów, poprawa jakości życia i zmniejszenie ryzyka rozwoju powikłań. Leczenie powinno prowadzić do wygojenia zmian zapalnych śluzówki przełyku, a w przyszłości zapobiec nawrotom choroby.

Modyfikacja stylu życia i diety
U pacjentów z objawami ChRP oraz nadwagą lub otyłością zalecana jest redukcja masy ciała. Zmniejszenie BMI o 3,5 kg/m² powoduje istotne zmniejszenie objawów ChRP [20]. Dotychczas opublikowano nieliczne dane potwierdzające, że zmiana zachowań żywieniowych wpływa na zmniejszenie dolegliwości u pacjentów z ChRP. Produkty, które mogą zaostrzać objawy ChRP, to m.in. owoce cytrusowe, soki owocowe oraz posiłki bogatotłuszczowe. Objawy ChRP wywołują również napoje gazowane, takie jak woda gazowana, cola (zarówno bezkofeinowa, jak i z kofeiną), poprzez krótkotrwały wpływ zmniejszający wewnątrzprzełykowe pH i podstawowe ciś­nienia w obrębie LES oraz zwiększanie wydzielania żołądkowego [21]. Nie wykazano związku pomiędzy spożywaniem kawy i czekolady a powstawaniem objawów ChRP [22, 23], udowodniono natomiast, że dieta śródziemnomorska zmniejsza ryzyko wystąpienia objawów choroby. Zarówno skład diety, czyli duża zawartość warzyw, produktów pełnoziarnistych, ryb, oliwy z oliwek i mała zawartość czerwonego mięsa, jak i regularność oraz brak pośpiechu w trakcie spożywania małych objętościowo posiłków mają znaczenie w zapobieganiu występowaniu objawów ChRP [23, 24]. Modyfikacje diety należy dopasować indywidualnie dla pacjenta, unikając niepotrzebnego stosowania diet eliminacyjnych.

Wśród zaleceń dotyczących modyfikacji stylu życia należy uwzględnić zaprzestanie palenia tytoniu i spożywania alkoholu. Liczne badania potwierdziły, że palenie tytoniu jest istotnym czynnikiem ryzyka rozwoju zapalenia nadżerkowego przełyku i raka gruczołowego oraz płaskonabłonkowego przełyku. Pacjenci częściej zgłaszają pogorszenie objawów ChRP po spożyciu czerwonego wina w porównaniu z białym winem, co może być związane z taninami zawartymi w winie czerwonym [25].

Regularne, umiarkowane ćwiczenia, w tym ćwiczenia aerobowe, mogą być pomocne w leczeniu ChRP. W badaniach populacyjnych zaobserwowano mniejszą częstość występowania ChRP u pacjentów regularnie ćwiczących [23].

Ponadto wykazano, że uniesienie wezgłowia łóżka podczas snu przyczynia się do redukcji objawów, zwłaszcza u pacjentów z potwierdzonym refluksem nocnym. Zaleca się również unikanie spożywania posiłków przynajmniej 3 godziny przed planowanym przyjęciem pozycji horyzontalnej [1]. Dodatkową strategią, która może pomóc pacjentom z objawami nocnymi, jest spanie na lewym boku. Dowiedziono, że w czasie snu na prawym boku zwiększa się ryzyko epizodów refluksu ze względu na mniejszą odległość pomiędzy kwaśną kieszenią i łączem przełykowo-żołądkowym [26].

U pacjentów stosujących polifarmakoterapię warto zwrócić uwagę na leki, które mogą sprzyjać powstaniu objawów ChRP poprzez wywoływanie następujących zaburzeń: obniżenie ciśnienia w obrębie LES, zwolnienie perystaltyki żołądka, indukowanie zmian zapalnych błony śluzowej i wzrost produkcji kwasu solnego (tab. 3).

Podsumowanie zaleceń niefarmakologicznych przedstawiono w tabeli 4.

Leczenie farmakologiczne
W leczeniu ChRP możliwe jest wykorzystanie kilku grup leków, wśród których są PPI, antagoniści receptora histaminowego H2, leki prokinetyczne, leki zobojętniające (alkalia), preparaty kwasu hialuronowego i siarczanu chondroityny, alginiany, sukralfat.

Alkalia (węglan wapnia, sole magnezu i glinu) – ich działanie polega na zobojętnianiu wytwarzanego w żołądku kwasu solnego. Alkalia powodują szybkie, ale przemijające ustępowanie objawów choroby, nie wpływają na gojenie nadżerkowych zmian zapalnych przełyku i nie zapobiegają rozwojowi powikłań. Leki te są dobrze tolerowane, ale mogą dawać objawy niepożądane w postaci biegunek lub zaparć, odpowiednio przy podawaniu soli magnezu i soli glinu.

Alginiany – ich mechanizm odpowiedzialny za efekt terapeutyczny polega na formowaniu mechanicznej bariery w postaci warstwy żelu kwasu alginowego, tzw. tratwy, która unosząc się na powierzchni treści w żołądku, zapobiega cofaniu się jej do przełyku [27]. Wykazano także, że terapia łączona (alginiany + PPI) wpływa korzystnie na ustępowanie objawu zgagi w porównaniu z samymi PPI. Podanie doustne leku powoduje po kilku minutach ustępowanie objawów zgagi i pieczenia [28]. Alginiany są dostępne bez recepty i stosuje się je jako dodatkowy element już prowadzonej terapii lub lek podawany objawowo.

Leki działające miejscowo – kwas hialuronowy, siarczan chondroityny i poloksamer 407, Mucosave®. Są to leki działające miejscowo w przełyku, które skutecznie i szybko łagodzą objawy choroby. Ich działanie polega na pokrywaniu błony śluzowej przełyku ochronną warstwą leku oraz przyspieszeniu procesów gojenia i regeneracji komórek nabłonka wielowarstwowego płaskiego przełyku. Mechanizm działania polega na tworzeniu na powierzchni błony śluzowej przełyku warstwy ochronnej, co przyspiesza gojenie powierzchownych uszkodzeń błony śluzowej i zmian o typie nadżerek. Charakteryzują się szybkim początkiem działania, a efekt terapeutyczny utrzymuje się powyżej 3 godzin. Zaleca się stosowanie preparatu po głównych posiłkach i dodatkowo przed snem. Aby skuteczność preparatów była wyższa, pacjentów należy poinformować, aby po zażyciu leku nie spożywali stałych pokarmów przez mniej więcej 2 godziny, a płynów przez ok. 30–60 minut [2, 29].

Inhibitory pompy protonowej oraz antagoniści H2 – mechanizm działania PPI polega na blokowaniu ATPazy wodorowo-potasowej (pompa protonowa) zlokalizowanej w kanalikach wydzielniczych komórek okładzinowych. Hamowanie wydzielania kwasu solnego przez PPI jest skuteczniejsze w porównaniu z blokerami H2, trwa dłużej i nie podlega zjawisku tachyfilaksji, dlatego leki te wykazują znacznie większą efektywność w leczeniu ChRP [30]. Inhibitory pompy protonowej nie wpływają na patofizjologiczny mechanizm refluksu ani na liczbę refluksów. Z uwagi na swój mechanizm działania stanowią podstawę leczenia zalecanego w ChRP. Wytyczne jasno wskazują, że w leczeniu ChRP najskuteczniejszą metodą farmakologiczną jest hamowanie wydzielania kwasu solnego [1, 7].

Inhibitory pompy protonowej są zazwyczaj dobrze tolerowane, a objawy niepożądane w postaci biegunek, bólów głowy, nudności, bólów brzucha czy zaparć występują u ok. 1–10% chorych [12]. Należy jednak pamiętać, że długotrwałe stosowanie PPI zwiększa ryzyko zakażenia Clostridioides difficile i innych infekcji przewodu pokarmowego, zespołu rozrostu bakteryjnego jelita cienkiego (small intestinal bacterial overgrowth – SIBO). Ponadto wykazano, że PPI mogą wpływać na zmniejszone wchłanianie witaminy B₁₂, tym samym zwiększając ryzyko jej niedoboru [31]. Porównanie różnych PPI nie wykazało istotnych różnic w częstości występowania objawów ubocznych (nie była większa niż u chorych przyjmujących placebo). Łagodne objawy uboczne są powodem przerwania leczenia jedynie u 1–2% chorych [32]. Większość dostępnych na rynku PPI powinna być przyjmowana 30–60 minut przed pierwszym posiłkiem w ciągu dnia. Na rynku polskim jest dostępny preparat PPI dekslanzoprazol, który można przyjmować niezależnie od posiłku. U pacjentów odpowiadających jedynie częściowo na PPI stosowane raz dziennie, szczególnie jeśli cierpią dodatkowo na zaburzenia snu, należy rozważyć zmianę pory przyjmowania leku lub podzielenie go na dwie dawki.

Według wytycznych NICE (National Insitute for Health and Care Excellence) standardowe dawki inhibitorów pompy protonowej obejmują: 20 mg omeprazolu, 20 mg esomeprazolu, 30 mg lanzoprazolu, 20 mg rabeprazolu, 40 mg pantoprazolu [33].

Ośmiotygodniowy kurs leczenia standardową dawką PPI jest terapią z wyboru pozwalającą na opanowanie objawów oraz gojenie zmian zapalnych przełyku.

Tolerancja PPI oraz efekt leczenia mogą w niektórych przypadkach zależeć od rodzaju preparatu. Istnieją indywidualne różnice w biodostępności i metabolizmie wątrobowym poszczególnych IPP, a także osobnicza oporność na leki. U większości chorych 8–12-tygodniowe leczenie PPI przynosi ulgę w postaci zmniejszenia natężenia objawów oraz gojenia zmian zapalnych przełyku. U ok. 10–16% osób stosujących powyższą terapię obserwuje się niepowodzenie w postaci braku wygojenia zapalenia nadżerkowego przełyku [34].

Wskazaniem do zastosowania podwójnej dawki standardowej PPI jest potwierdzenie utrzymującego się refluksu kwaśnego w badaniu pH-metrii lub pH-metrii z impedancją. Leczenie kontynuujemy do 12 tygodni, a następnie w razie poprawy dążymy do redukcji dawek, przy jej braku należy pacjenta skierować do gastroenterologa w celu pogłębienia diagnostyki (ryc. 1).

Nie wykazano różnic w skuteczności dawek standardowych poszczególnych PPI. Wybór konkretnego preparatu z grupy PPI zależy od indywidualnych preferencji, dostępności leku i statusu ekonomicznego pacjenta. W niektórych przypadkach efekt leczenia może zależeć od biodostępności preparatu i jego metabolizmu. Brak poprawy po zastosowaniu standardowej dawki PPI oznacza niepowodzenie leczenia i wymaga wykonania badań dodatkowych. Podczas odstawiania PPI należy stopniowo redukować dawkę, aby uniknąć szybkiego nawrotu objawów spowodowanych tzw. efektem odbicia wzmożonej sekrecji kwasu. U pacjentów, którzy po zaprzestaniu leczenia PPI skarżą się na szybki nawrót uciążliwych dolegliwości, oraz u chorych z umiarkowanym i ciężkim nadżerkowym zapaleniem przełyku (stopień C i D wg klasyfikacji Los Angeles) oraz z przełykiem Barretta należy kontynuować leczenie PPI w ramach terapii podtrzymującej.

Pacjenci z przełykiem Barretta powinni otrzymywać PPI raz na dobę. Rutynowe stosowanie dwóch dawek dziennie jest zalecane, gdy nadal utrzymuje się refluks kwaśny w badaniach monitorujących podczas stosowania dawki standardowej PPI. U pacjentów z potwierdzonym rozpoznaniem przełyku Barretta bez objawów ChRP należy rekomendować stosowanie PPI, ponieważ w kilku badaniach kohortowych wykazano, że chorzy przyjmujący PPI mają niższe ryzyko progresji dysplazji niż pacjenci, u których zrezygnowano z terapii hamującej wydzielanie kwasu solnego [1].

Zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami PPI należy stosować 8–12 tygodni [1]. Niemniej część pacjentów będzie wymagała przewlekłego stosowania PPI. Do tej grupy zaliczymy pacjentów z rozpoznanym przełykiem Barretta, ciężkim zapaleniem przełyku (stopień C lub D wg skali Los Angeles), eozynofilowym zapaleniem przełyku (odpowiadający na leczenie PPI). Terapie krótkotrwałe natomiast powinny być prowadzone u pacjentów z zapaleniem przełyku stopnia A i B wg skali Los Angeles.

U większości pacjentów z NERD okres leczenia PPI powinien trwać 8–12 tygodni, a następnie należy zmniejszać dawkę do najniższej, która zredukuje dolegliwości, albo zastosować blokery H2, a w przypadku objawów epizodycznych – alginiany lub leki działające miejscowo.

U części pacjentów, u których leczenie PPI trwało powyżej 4–8 tygodni, po przerwaniu leczenia można zaobserwować „efekt odbicia”, czyli zwiększone wydzielanie kwasu solnego. W celu zminimalizowania tego efektu zaleca się stopniową redukcję dawki PPI i włączenie antagonistów receptora H2.

Jak wcześniej wspomniano, odstawienie PPI powinno się odbywać w sposób powolny oraz w połączeniu z lekiem prokinetycznym – itoprydem, ze względu na wykazany w badaniach wzrost skuteczności takiego postępowania z uwagi na mechanizm działania itoprydu. Zaleca się stopniową redukcję dawki PPI. W szczególności dotyczy to pacjentów stosujących dawki ponadpodstawowe. Po upływie zalecanego czasu leczenia zaleca się utrzymanie stosowania leku prokinetycznego z jednoczesną redukcją dawki PPI do dawki pojedynczej. Kolejno po 2–4 tygodniach zaleca się ocenę skuteczności leczenia i występowania objawów klinicznych. W przypadku poprawy kolejno PPI zalecamy co 2., a następnie co 3. dzień, aż do całkowitego odstawienia lub przejścia do leczenia „na żądanie”. Odstawienie itoprydu jest możliwe z dnia na dzień. Propozycję algorytmu redukcji dawki PPI przedstawia rycina 2.

Blokery H2 mogą być wykorzystane w celu kontroli objawów u chorych z ChRP i prawidłowym wynikiem endoskopii jako terapia dodana (na noc) w przypadku niewystarczającej skuteczności PPI (należy mieć na uwadze tachyfilaksję). Wykazują one niższą skuteczność niż PPI. Leki te skutecznie hamują nocne wydzielanie kwasu solnego. Zaleca się, aby terapia trwała do 10–14 dni, następnie powinny być stosowane doraźnie.

Prokinetyki to grupa leków pobudzających czynność skurczową mięśniówki przewodu pokarmowego, działających poprzez różnego typu mechanizmy neurohormonalne. Powodują one zwiększenie ciśnienia w dolnym zwieraczu przełyku, wpływają na przemijające relaksacje LES, pobudzają perystaltykę trzonu, przyspieszają opróżnianie żołądkowe i skracają czas pasażu przez jelito [35, 36]. W etiopatogenezie ChRP uwzględnia się również zaburzenia motoryki przełyku, dlatego wydaje się, że skutecznym lekiem w tym przypadku powinien być prokinetyk. Opierając się na mechanizmie działania, wyróżniamy aktualnie trzy grupy prokinetyków, które są dostępne na rynku polskim:

• itopryd – jest antagonistą obwodowych receptorów dopaminowych D2, hamuje aktywność acetylocholinesterazy w mięśniach gładkich przewodu pokarmowego, zwiększając stężenie acetylocholiny. Wzrost stężenia acetylocholiny przekłada się na wzrost ciśnienia dolnego zwieracza przełyku, pobudzenie motoryki i opróżniania żołądka oraz poprawę koordynacji żołądkowo-dwunastniczej. Powoduje to efekt oczekiwany podczas leczenia chorób górnego odcinka przewodu pokarmowego, w tym ChRP, w dyspepsji czynnościowej, dyskinezie przełyku, gastroparezie cukrzycowej, zaburzeniach motoryki przełyku typie aperystaltycznego, przy zaburzeniu klirensu przełykowego i w niewydolności wpustu. Nie bez znaczenia jest dodatkowy hamujący wpływ itoprydu na przemijające relaksacje przełyku (transient lower esophageal sphincter relaxation – TLESr). Struktura itoprydu nie pozwala na przejście przez barierę krew–mózg, dzięki czemu działa on wyłącznie obwodowo na receptory D2 i nie wykazuje działań niepożądanych, takich jak objawy pozapiramidowe, zespół neuroleptyczny i zaburzenia hormonalne typu hiperprolaktynemii [1, 37, 38]. Metabolizm itoprydu odbywa się przy udziale monooksygenazy flawinozależnej (FMO3) poza układem cytochromu P450, co znacząco zmniejsza interakcje lekowe i działania niepożądane, zwłaszcza dotyczące układu krążenia (jest bezpieczny u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT). Przewaga itoprydu nad innymi lekami prokinetycznymi jest związana z brakiem powinowactwa do receptora 5-HT4 w sercu, przez co nie ma on kardiologicznych działań niepożądanych [39]. Po podaniu doustnym szybko się wchłania, osiągając maksymalne stężenie po 35 minutach, przez co cechuje go szybki początek działania, w przeciwieństwie np. do cizaprydu (stężenie maksymalne po 60 minutach od podania). Ponadto dzięki absorpcji niezależnej od posiłku lek może być przyjmowany doraźnie „na żądanie”. W badaniu polskim przeprowadzonym w grupie 140 pacjentów wykazano, że u chorych nieskutecznie leczonych PPI dodanie do terapii itoprydu przez 8 tygodni baz zmiany dawki PPI znacząco poprawiło skuteczność leczenia ChRP [40]. W leczeniu ChRP zalecane dawkowanie obejmuje podanie 3 dawek na dobę po 50 mg każda. Od lipca 2023 r. na polskim rynku farmaceutycznym dostępny jest lek z substancją czynną itopryd, który ma rejestrację w ChRP, co stanowi podstawę prawną do jego bezpiecznego stosowania u pacjentów z chorobą refluksową [15];
  
• cizapryd – należy do grupy nieselektywnych agonistów receptora 5-HT4, będących również słabymi antagonistami 5-HT3 i 5-HT1, silnie oddziałujących na górny odcinek przewodu pokarmowego [41]. Po przejściowym entuzjazmie co do stosowania i skuteczności leku szybko zmieniono wskazania ze względu na działania niepożądane dotyczące układu bodźcotwórczego serca i metabolizmu samego leku. Obecnie jest on zalecany tylko u dorosłych w gastroparezie idiopatycznej lub cukrzycowej oraz w wąskich wskazaniach u dzieci [42];
  
• metoklopramid – wykazuje działanie ośrodkowe (przeciwwymiotne) i obwodowe (prokinetyczne) poprzez blokadę receptorów dopaminowych D2, pobudzenie 5-HT4 i stymulację obwodowego układu cholinergicznego do uwalniania acetylocholiny. Ze względu na istotne ryzyko rozwoju groźnych objawów neurologicznych związanych ze stosowaniem metoklopramidu w 2014 r. opublikowano raport Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMA) i Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych określający nowe wskazania do stosowania leku. Aktualnie metoklopramid jest zalecany jedynie do krótkotrwałego zapobiegania i leczenia nudności i wymiotów, w tym wynikających z chemioterapii, radioterapii, leczenia chirurgicznego lub migren. Lek nie może być stosowany do leczenia przewlekłego (ChRP, dyspepsji, gastroparezy itp.), a czas terapii nie może przekraczać 5 dni.
  

Jeśli pacjent nadal ma objawy ChRP pomimo zastosowania PPI, warto rozważyć terapię łączoną itopryd + PPI. Postępowanie takie warto włączyć także u pacjentów, którzy trafiając do gabinetu POZ, deklarują w wywiadzie przyjmowanie PPI (także dostępnych bez recepty) i nadal zgłaszają dolegliwości, oraz u pacjentów, którzy prócz typowych objawów, takich jak uczucie palenia/pieczenia w przełyku/okolicy zamostkowej, regurgitacje i zgaga, zgłaszają szerszą ich gamę – wczesna pełność poposiłkowa, odbijanie, nudności, ból i dyskomfort w nadbrzuszu, brak apetytu, wzdęcia, które mogą świadczyć o zespołach nakładania choroby refluksowej z dyspesją lub zespołem jelita drażliwego.

Leczenie endoskopowe
W ostatnich latach podjęto liczne próby przeprowadzenia zabiegów endoluminarnych endoskopowego leczenia choroby refluksowej. Wszystkie metody endoskopowe były związane z próbą uszczelnienia wpustu, np. poprzez zakładanie szwów, wstrzykiwanie różnych materiałów podśluzówkowo czy działanie falami radiowymi. Z perspektywy czasu praktycznie żaden z nich nie osiągnął na tyle dużej skuteczności klinicznej, aby mogły być polecane jako alternatywny i preferowany schemat postępowania [43].

Leczenie chirurgiczne
Z uwagi na wysoką skuteczność leczenia farmakologicznego obecnie metody chirurgiczne są rzadko wykorzystywane w leczeniu ChRP. Najpopularniejszą metodą chirurgii przeciwrefluksowej jest fundoplikacja laparoskopowa. Niemniej należy je rozważyć u chorych niereagujących na farmakoterapię, po wyczerpaniu wszelkich schematów. Można również rozważyć leczenie chirurgiczne u pacjentów z typowymi objawami, którzy dobrze reagują na terapię PPI, ale nie tolerują PPI, doświadczają działań niepożądanych lub nie akceptują długotrwałego leczenia PPI. Leczenie chirurgiczne może być również wskazane u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na PPI, pod warunkiem obiektywnego potwierdzenia ChRP i wykluczenia zgagi czynnościowej. Całkowity brak odpowiedzi na terapię hamującą wydzielanie kwasu powinien budzić wątpliwości co do prawidłowości rozpoznania ChRP, a u pacjentów z opornym na leczenie ChRP, u których rozważa się operację, wymagana jest pełna ocena z monitorowaniem pH i impedancji lub ewentualnie monitorowanie pH oraz ocena manometryczna [1].

ChRP oporna na leczenie

Mianem choroby refluksowej opornej na leczenie określamy sytuację, gdy pomimo zastosowania odpowiedniego leczenia objawy nadal się utrzymują. Problem ten może dotyczyć 10–40% pacjentów. Wśród potencjalnych przyczyn powyższej sytuacji klinicznej wymienia się:

• nieprawidłowe stosowanie przez pacjentów zaordynowanych leków,
  
• predyspozycje genetyczne – niektórzy pacjenci wykazują predyspozycje do intensywnego metabolizmu PPI,
• współistniene schorzeń przewlekłych: eozynofilowe zapalenie przełyku, zapalenie przełyku indukowane lekami, zaburzenie opróżniania żołądka oraz zaburzenia psychologiczne i choroby psychiatryczne,
• nakładanie się/występowanie zaburzeń czynnościowych.
  

W tej grupie pacjentów konieczna jest weryfikacja powyższych czynników oraz potwierdzenie, czy rozpoznanie pierwotne ChRP jest prawidłowe, czy przyczyną objawów nie jest jednak inne schorzenie mogące powodować podobne dolegliwości. Zasady diagnostyki choroby refluksowej opornej na leczenie przedstawiono na rycinie 3.

Kobiety w ciąży

W przypadku pacjentek ciężarnych, u których stwierdza się występowanie objawów ChRP, zaleca się po pierwsze modyfikację stylu życia i diety opisaną powyżej. Leczenie farmakologiczne należy prowadzić w najmniejszej skutecznej dawce i przez możliwie jak najkrótszy czas. Preferowanymi lekami są alkalia, alginiany, preparaty barierowe oraz sukralfat (kategoria B wg FDA). Stosowanie PPI należy zarezerwować jedynie dla ciężkich przypadków [1]. Najwięcej obserwacji dotyczy omeprazolu (kategoria C wg FDA), choć inne PPI wydają się bezpieczne w ciąży [1].

Algorytm leczenia ChRP u kobiet ciężarnych przedstawiono na rycinie 4.

Wskazania do konsultacji gastroenterologicznej

Skierowanie pacjenta do poradni gastroenterologicznej należy rozważyć w przypadku:

• braku poprawy po intensyfikacji leczenia,
  
• rozpoznania refluksowego zaplenia przełyku stopnia C i D oraz zwężenia trawiennego przełyku,
  
• rozpoznania przełyku Barretta.
  

W razie podejrzenia objawów pozaprzełykowych ChRP wskazane jest rozważenie konsultacji następujących specjalistów: alergolog, pulmonolog, laryngolog i gastroenterolog.

Podsumowanie

Choroba refluksowa przełyku jest częstym schorzeniem, z którym zgłaszają się pacjenci do POZ. Klasyczne objawy w postaci zgagi i regurgitacji są umiarkowanie czułe i specyficzne dla ChRP, ale pozwalają na rozpoznanie i rozpoczęcie leczenia u większości pacjentów. Podstawę leczenia stanowią PPI. Warto podkreślić wysoką skuteczność terapii łączonej PPI + itopryd u pacjentów, którzy nie uzyskują pełnej poprawy po monoterapii PPI. U części pacjentów konieczne jest zastosowanie zintensyfikowanego leczenia, które obejmuje podanie podwójnej dawki PPI w połączeniu z itoprydem. U pacjentów leczonych przewlekle PPI (tj. powyżej 3 miesięcy) należy podjąć próbę stopniowego odstawienia tych leków. Należy również pamiętać o zaleceniach dotyczących modyfikacji diety, stylu życia i o możliwości stosowania innych grup leków, tj. preparatów działających miejscowo, alginianów, antagonistów receptorów H2.

Pełna treść artykułu do pobrania

Piśmiennictwo

1. Świdnicka-Siergiejko AK, Marek T, Waśko-Czopnik D i wsp. Diagnostic and therapeutic management in gastroesophageal reflux disease: consensus of the Polish Society of Gastroenterology. Polish Arch Intern Med 2022; 132: 16196. doi: 10.20452/PAMW.16196.

2. Gąsiorowska A, Janiak M, Waśko-Czopnik D i wsp. Postępowanie u pacjentów z objawami choroby refluksowej przełyku – rekomendacje dla lekarzy rodzinnych. Lekarz POZ 2019; 5: 245-265.

3. Shaqran TM, Ismaeel MM, Alnuaman AA i wsp. Epidemiology, causes, and management of gastro-esophageal reflux disease: a systematic review. Cureus 2023; 15: e47420. doi: 10.7759/cureus.47420.

4. Ziółkowski BA, Pacholec A, Kudlicka M i wsp. Prevalence of abdominal symptoms in the Polish population. Prz Gastroenterol 2012; 7: 20-25.

5. Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS i wsp. Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical problem that impacts sleep and daytime function: the results of a gallup survey conducted on behalf of the American Gastroenterological Association. Am J Gastroenterol 2003; 98: 1487-1493.

6. Gąsiorowska A. Choroba refluksowa przełyku. W: Schematy postępowania w wybranych chorobach gastroenterologicznych. Skrzydło-Radomańska B (red.). Medical Education, 2024; 9-37.

7. Katz PO, Dunbar KB, Schnoll-Sussman FH i wsp. ACG clinical guideline for the diagnosis and management of gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol 2022; 117: 27-56.

8. Vakil N, Van Zanten SV, Kahrilas P i wsp. The Montreal definition and classification of gastroesophageal reflux disease: a global evidence-based consensus. Am J Gastroenterol 2006; 101: 1900-1920.

9. Lundell LR, Dent J, Bennett JR i wsp. Endoscopic assessment of oesophagitis: clinical and functional correlates and further validation of the Los Angeles classification. Gut 1999; 45: 172-180.

10. Dent J, Becher A, Sung J i wsp. Systematic review: patterns of reflux-induced symptoms and esophageal endoscopic findings in large-scale surveys. Clin Gastroenterol Hepatol 2012; 10: 863-873.e3. doi: 10.1016/J.CGH.2012.02.028.

11. Gindea C, Birla R, Hoara P i wsp. Barrett esophagus: history, definition and etiopathogeny. J Med Life 2014; 7: 23.

12. Pietrzak AM. Rozpoznanie i leczenie choroby refluksowej – wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii 2022 w pigułce. Lekarz POZ 2022; 8: 91-96.

13. Kuipers EJ, Spaander MC. Natural history of Barrett’s esophagus. Dig Dis Sci 2018; 63: 1997-2004.

14. Rubenstein JH, Sawas T, Wani S i wsp. AGA clinical practice guideline on endoscopic eradication therapy of barrett’s esophagus and related neoplasia. Gastroenterology 2024; 166: 1020-1055.

15. Charakterystyka produktu leczniczego Prokit. https://rejestrymedyczne.ezdrowie.gov.pl/api/rpl/medicinal-products/30715/characteristic.

16. Roman S, Gyawali CP, Savarino E i wsp. Ambulatory reflux monitoring for diagnosis of gastro-esophageal reflux disease: update of the porto consensus and recommendations from an international consensus group. Neurogastroenterol Motil 2017; 29: 1-15. doi:10.1111/NMO.13067.

17. Vaezi MF, Sifrim D. Assessing old and new diagnostic tests for gastroesophageal reflux disease. Gastroenterology 2018; 154: 289-301.

18. Gąsiorowska A. Rozpoznawanie i leczenie zakażenia Helicobacter pylori – rekomendacje Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii w pigułce. Lekarz POZ 2023; 9: 251-256.

19. Jaroń K, Pietrzak A, Daniluk J i wsp. Diagnostic and therapeutic recommendations on Helicobacter pylori infection. Recommendations of the Working Group of the Polish Society of Gastroenterology. Gastroenterol Rev 2023; 18: 225-248.

20. Ness-Jensen E, Hveem K, El-Serag H, Lagergren J. Lifestyle intervention in gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2016; 14: 175-182.e3. doi: 10.1016/J.CGH.2015.04.176.

21. Gomes DC, Dantas RO. Acidic and neutral liquid ingestion in patients with gastroesophageal reflux disease. Arq Gastroenterol 2014; 51: 217-220.

22. Kim J, Oh SW, Myung SK i wsp. Association between coffee intake and gastroesophageal reflux disease: a meta-analysis. Dis Esophagus 2014; 27: 311-317.

23. Sethi S, Richter JE. Diet and gastroesophageal reflux disease: role in pathogenesis and management. Curr Opin Gastroenterol 2017; 33: 107-111.

24. Kaltenbach T, Crockett S, Gerson LB. Are lifestyle measures effective in patients with gastroesophageal reflux disease? An evidence-based approach. Arch Intern Med 2006; 166: 965-971.

25. Lee D, Lee KJ, Kim KM, Lim SK. Prevalence of asymptomatic erosive esophagitis and factors associated with symptom presentation of erosive esophagitis. Scand J Gastroenterol 2013; 48: 906-912.

26. Kang JHE, Kang JY. Lifestyle measures in the management of gastro-oesophageal reflux disease: clinical and pathophysiological considerations. Ther Adv Chronic Dis 2015; 6: 51-64.

27. Rohof WO, Bennink RJ, Smout AJPM i wsp. An alginate-antacid formulation localizes to the acid pocket to reduce acid reflux in patients with gastroesophageal reflux disease. Clin Gastroenterol Hepatol 2013; 11: 1585-1591.

28. Manabe N, Haruma K, Ito M i wsp. Efficacy of adding sodium alginate to omeprazole in patients with nonerosive reflux disease: a randomized clinical trial. Dis Esophagus 2012; 25: 373-380.

29. Janiak M. Terapia Uzupełniająca (dodana) w leczeniu choroby refluksowej przełyku. Lekarz POZ 2022; 8: 49-53.

30. Yadlapati R, Kahrilas PJ. When is proton pump inhibitor use appropriate? BMC Med 2017; 15: 36. doi: 10.1186/S12916-017-0804-X.

31. Moayyedi P, Eikelboom JW, Bosch J i wsp. Safety of Proton pump inhibitors based on a large, multi-year, randomized trial of patients receiving rivaroxaban or aspirin. Gastroenterology 2019; 157: 682-691.e2. doi: 10.1053/J.GASTRO.2019.05.056.

32. Vaezi MF, Yang YX, Howden CW. Complications of proton pump inhibitor therapy. Gastroenterology 2017; 153: 35-48.

33. National Insitute for Health and Care Excellence. Appendix A: Dosage information on proton pump inhibitors. Gastro-oesophageal reflux disease and dyspepsia in adults: investigation and management. NICE. https://www.nice.org.uk/guidance/cg184/chapter/appendix-a-dosage-information-on-proton-pump-inhibitors.

34. Katz MH. Failing the acid test: benefits of proton pump inhibitors may not justify the risks for many users. Arch Intern Med 2010; 170: 747-748.

35. Mulak A. Leki prokinetyczne w Polsce – kiedy i jak stosować? Gastroenterol Klin 2014; 6: 134-142.

36. Tack J. Prokinetics and fundic relaxants in upper functional GI disorders. Curr Opin Pharmacol 2008; 8: 690-696.

37. Tonini M, Cipollina L, Poluzzi E i wsp. Review article: clinical implications of enteric and central D2 receptor blockade by antidopaminergic gastrointestinal prokinetics. Aliment Pharmacol Ther 2004; 19: 379-390.

38. Tsubouchi T, Saito T, Mizutani F i wsp. Stimulatory action of itopride hydrochloride on colonic motor activity in vitro and in vivo. J Pharmacol Exp Ther 2003; 306: 787-793.

39. Mushiroda T, Douya R, Takahara E, Nagata O. T The involvement of flavin-containing monooxygenase but not CYP3A4 in metabolism of itopride hydrochloride, a gastroprokinetic agent: comparison with cisapride and mosapride citrate. Drug Metab Dispos 2000; 28: 1231-1237.

40. Wasko-Czopnik D, Wiatrak B. The efficacy and safety of itopride as an add-ontherapy to a proton pump inhibitor in the treatmentof gastroesophageal reflux disease. Gastroenterol Rev 2023; 19: 60-66.

41. Mayor MA, Fernando HC. Endoluminal approaches to gastroesophageal reflux disease. Thorac Surg Clin 2018; 28: 527-532.

42. Tack J, Camilleri M, Chang L i wsp. Systematic review: cardiovascular safety profile of 5-HT(4) agonists developed for gastrointestinal disorders. Aliment Pharmacol Ther 2012; 35: 745-767.

43. Mayor MA, Fernando HC. Endoluminal approaches to gastroesophageal reflux disease. Thorac Surg Clin 2018; 28: 527-532.