123RF
Rozpoznawanie i leczenie zakażenia Helicobacter pylori – rekomendacje Grupy Roboczej Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii w pigułce
Redaktor: Bogusz Soiński
Data: 24.11.2023
Źródło: Lekarz POZ 5/2023 vol. 9
W poniższym opracowaniu omówiono najważniejsze zalecenia dotyczące wykorzystania metod nieinwazyjnych i inwazyjnych służących do rozpoznawania zakażenia Helicobacter pylori, a także decyzji co do wyboru schematu eradykacyjnego, czasu trwania farmakoterapii i zasad kontroli skuteczności leczenia.
Autorka: Anita Gąsiorowska z Kliniki Gastroenterologii Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi.
Wstęp
Helicobacter pylori jest Gram-ujemną, mikroaerofilną pałeczką, która bytuje na powierzchni błony śluzowej żołądka pod warstwą śluzu. Wytwarzany przez bakterię enzym, ureaza, rozkłada mocznik do dwutlenku węgla i amoniaku, co poprzez neutralizację kwasu solnego umożliwia jej przeżycie w środowisku kwaśnym. Bakteria syntetyzuje także liczne toksyny wakuolizujące i białka cytotoksyczne, które poprzez zróżnicowane mechanizmy uszkadzają komórki żołądka, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, a także transformacji nowotworowej. W 1994 r. bakteria H. pylori została uznana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem przy WHO za karcynogen I rzędu. Zgodnie z konsensusem z Kioto z 2015 r. zapalenie żołądka wywołane przez H. pylori jest uznawane za chorobę zakaźną [1]. Rozpowszechnienie zakażenia na świecie różni się w zależności od regionu geograficznego. W Polsce według danych z 2004 r. obejmujących ponad 6 tys. osób zakażenie H. pylori występowało u 84% dorosłych i 32% dzieci [2]. Wyniki uzyskane w latach 2008–2015 przez Szaflarską-Popławską i wsp. wykazały zakażenie u 23,6% młodzieży w wieku 13–17 lat za pomocą testu oddechowego [3].
U większości pacjentów przebieg zakażenia H. pylori ma charakter bezobjawowy pomimo rozwoju przewlekłego stanu zapalnego błony śluzowej żołądka. Zakażenie może prowadzić do powstania wrzodu trawiennego, zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, raka gruczołowego żołądka lub chłoniaka żołądka [4]. W dotychczas opublikowanych badaniach wykazano związek pomiędzy chorobami sercowo-naczyniowymi, metabolicznymi, neurodegeneracyjnymi a zakażeniem H. pylori. Nie ma jednak wystarczających danych potwierdzających konieczność wykonania badania w kierunku zakażenia H. pylori i eradykacji w tych grupach pacjentów [5].
Wskazania do badania w kierunku zakażenia Helicobacter pylori
Zgodnie z rekomendacjami w warunkach polskich należy testować pacjentów z objawami lub z chorobami, których związek z zakażeniem został udowodniony [6] (tab. 1).
W diagnostyce dyspepsji niezdiagnozowanej lub czynnościowej powinno się w pierwszej kolejności wykluczyć zakażenie H. pylori. U pacjentów poniżej 45. roku życia bez objawów alarmujących i bez wywiadu rodzinnego w kierunku występowania nowotworów przewodu pokarmowego u krewnych I stopnia należy wykorzystać nieinwazyjne testy diagnostyczne. Liczne, dobrej jakości badania prospektywne z randomizacją i grupą kontrolną potwierdziły bezpieczeństwo i efektywność kosztową strategii „badaj i lecz”. Obecne rekomendacje utrzymały zalecenia z 2014 r., które zalecały wdrożenie strategii „badaj i lecz” u pacjentów w populacji polskiej do 45. roku życia z małym ryzykiem wystąpienia raka żołądka [7]. U chorych z objawami alarmującymi i u pacjentów powyżej 45. roku życia z objawami dyspepsji należy wykonać gastroskopię z oceną zakażenia H. pylori.
Wśród wskazań do oceny zakażenia i leczenia eradykacyjnego autorzy rekomendacji wymienili chorobę wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy (aktywną, nieaktywną i powikłaną). Wykazano bowiem, że eradykacja H. pylori wpływa na gojenie wrzodów oraz zapobiega nawrotom choroby wrzodowej i jej powikłaniom [8]. Inne wskazania do oceny zakażenia i leczenia to rozpoznanie zanikowego zapalenia żołądka, chłoniaka żołądka oraz stan po resekcji żołądka z powodu raka. Decyzje o przeprowadzeniu oceny zakażenia i o wdrożeniu leczenia są także uzasadnione u krewnych I stopnia chorych na raka żołądka.
Wśród wskazań do badania zakażenia H. pylori i leczenia eradykacyjnego, podobnie jak w wytycznych PTG-E z 2014 r., zostały także uwzględnione trzy choroby o lokalizacji pozażołądkowej: samoistna plamica małopłytkowa, niewyjaśniona niedokrwistość z niedoboru żelaza i niedobór witaminy B12 [7].
Możliwe są też diagnostyka i leczenie „na życzenia pacjenta”, choć nie udowodniono korzystnego wpływu populacyjnego w tym wskazaniu.
Warto podkreślić, że w omawianych rekomendacjach znalazło się stwierdzenie, że pacjenci rozpoczynający terapię lub będący w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub kwasem acetylosalicylowym oraz innymi lekami przeciwpłytkowymi powinni mieć wykonaną diagnostykę w kierunku H. pylori. Mimo że największe korzyści uzyskuje się u pacjentów przed rozpoczęciem długotrwałej terapii NLPZ, to jednak udowodniono, że eradykacja zmniejsza ryzyko nawrotu choroby wrzodowej oraz wystąpienia krwawienia z wrzodu u osób leczonych NLPZ [9]. Ponadto autorzy rekomendacji sugerują konieczność oceny zakażenia H. pylori u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej przed rozpoczęciem stosowania leków przeciwkrzepliwych.
Rozpoznawanie zakażenia Helicobacter pylori
Zgodnie z rekomendacjami diagnozowanie zakażenia H. pylori zaleca się tylko w przypadku planowanego leczenia. Ponadto nie poleca się podejmowania terapii eradykacyjnej bez potwierdzenia aktualnego zakażenia odpowiednio dobranymi metodami.
Zakażenie H. pylori rozpoznaje się za pomocą badań inwazyjnych, które wymagają wykonania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, lub testów nieinwazyjnych.
Autorzy podkreślają, że przed wykonaniem wszystkich testów inwazyjnych opartych na gastroskopii oraz nieinwazyjnych (antygeny H. pylori w kale i test oddechowy) należy przerwać stosowanie inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI) na 2 tygodnie oraz nie stosować bizmutu i antybiotyków w okresie 4 tygodni przed oceną zakażenia H. pylori [4]. Nieprzestrzeganie tych zaleceń może być przyczyną uzyskania wyników fałszywie ujemnych. W celu łagodzenia bólu brzucha i zgagi można zastosować leki, które nie wpływają na H. pylori, np. antagonistów receptora H2, preparaty działające protekcyjnie na błonę śluzową żołądka i przełyku, leki zobojętniające kwas żołądkowy [4].
Jeżeli nie ma wskazań do gastroskopii, w pierwszej kolejności zaleca się wykonanie testu wykrywającego antygeny H. pylori w kale z użyciem przeciwciał monoklonalnych (metody immunochemiczne: immunoenzymatyczne i immunochemiluminescencyjne). Testy wykrywające antygeny H. pylori z użyciem przeciwciał monoklonalnych cechują się wysoką wartością diagnostyczną: czułość 94%, swoistość 97%. Ich dokładność jest porównywalna z dokładnością mocznikowego testu oddechowego [10]. Potwierdzenie obecności antygenu H. pylori w stolcu świadczy o trwającym aktualnie zakażeniu. Szybkie testy oparte na metodach immunochromatograficznych nie są rekomendowane ze względu na niską czułość [11].
Powszechnie zalecanym testem nieinwazyjnym jest test oddechowy z mocznikiem (urea breath test – UBT) z nieradioaktywnym izotopem 13C lub z bardzo niską dawką izotopu promieniotwórczego 14C [8]. Badanie polega na przyjęciu doustnie preparatu mocznika z izotopem węgla 13C lub 14C. W przypadku obecności H. pylori w żołądku ureaza bakteryjna rozkłada mocznik do amoniaku i CO2, którego stężenie mierzone jest w powietrzu oddechowym. Zgodnie z rekomendacjami producenta należy wraz z posiłkiem testowym zastosować kwas cytrynowy, który zwalnia opróżnianie żołądkowe, przedłużając kontakt ze śluzówką żołądka. Badanie z izotopem 13C jest walidowane, dokładniejsze i droższe, ponieważ oznacza się go metodą spektrometrii mas. Stężenie 14C oznacza się natomiast za pomocą mniej kosztownego licznika scyntylacyjnego. Badanie 13C-UBT charakteryzuje się wysoką wartością diagnostyczną, ponieważ czułość testu wynosi 88–95%, a swoistość 95–100% [12].
W najnowszych wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące wykorzystania testów serologicznych w wykrywaniu zakażenia H. pylori. Osoby zakażone H. pylori wytwarzają przeciwciała przeciwko antygenom tej bakterii w klasie IgM, IgG i IgA. W diagnostyce serologicznej najczęściej oznacza się przeciwciała w klasie IgG, rzadziej IgA.
Czułość i swoistość oznaczeń przeciwciał IgG w wykrywaniu zakażenia H. pylori wynoszą ok. 80% i są nieco większe przy jednoczesnym oznaczaniu przeciwciał IgA i IgG.
Ocena przeciwciał IgG w surowicy może służyć jako test przesiewowy w następujących sytuacjach klinicznych:
• w trakcie leczenia PPI i antybiotykami,
• u chorych z czynnikami zmniejszającymi czułość innych testów, np. aktywnym lub niedawno przebytym krwawieniem z wrzodu żołądka, zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka lub nowotworem (jeśli chory nie był wcześniej leczony eradykacyjnie).
Wynik dodatni nie świadczy o aktualnym zakażeniu, gdyż obecność przeciwciał stwierdza się wiele miesięcy po wyleczeniu. Zgodnie z rekomendacjami w przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego powinno się potwierdzić zakażenie za pomocą innego testu (antygeny H. pylori w kale lub mocznikowy test oddechowy) przed zastosowaniem leczenia eradykacyjnego.
W przypadku wskazań do wykonania gastroskopii należy pobrać wycinki (jeden z części przedodźwiernikowej oraz jeden z trzonu żołądka) w celu wykonania szybkiego testu ureazowego. U pacjentów leczonych PPI decyzja o wykonaniu testu ureazowego powinna zostać zindywidualizowana ze względu na możliwość uzyskania wyniku fałszywie ujemnego. Większość zakażeń H. pylori można rozpoznać na podstawie badania histopatologicznego bioptatów błony śluzowej żołądka z zastosowaniem barwienia hematoksyliną i eozyną. W celu oceny zapalenia żołądka spowodowanego przez H. pylori należy podczas gastroskopii pobrać co najmniej dwa wycinki z części przedodźwiernikowej żołądka (z krzywizny większej i mniejszej, 3 cm od odźwiernika) oraz dwa wycinki ze środkowej części trzonu żołądka i ewentualnie dodatkowo wycinek z okolicy kąta żołądka [13]. W przypadku postępowania zgodnie z powyższymi zasadami nie jest wymagane pobranie wycinków na test ureazowy. U pacjentów z krwawieniem w przebiegu choroby wrzodowej oraz stosujących PPI czułość badania histologicznego może być zmniejszona.
Leczenie zakażenia Helicobacter pylori
Optymalna terapia eradykacyjna H. pylori powinna być skuteczna już przy pierwszej próbie i charakteryzować się co najmniej 90-procentową skutecznością [4]. Autorzy rekomendacji zwracają uwagę na dobre porozumienie pomiędzy lekarzem a pacjentem jako ważny element warunkujący skuteczne leczenie. Wykazano bowiem, że do najważniejszych czynników odpowiedzialnych za niepowodzenia leczenia, oprócz oporności na antybiotyki, należy nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich. Warto poinformować pacjenta o niekorzystnym wpływie palenia tytoniu na skuteczność leczenia. Przed decyzją o wyborze schematu eradykacyjnego zaleca się zebranie wywiadu dotyczącego wcześniejszych ekspozycji na antybiotyki. Polska należy do krajów o wysokim wskaźniku oporności na klarytromycynę (> 15%), dlatego rekomendowanym leczeniem pierwszego wyboru jest terapia poczwórna z bizmutem (PPI, bizmut, tetracyklina, nitroimidazol) lub terapia poczwórna bez bizmutu (PPI, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol) (tab. 2), którą powinno się stosować przez 14 dni. Zgodnie z rekomendacjami Maastricht VI możliwe jest stosowanie terapii poczwórnej z bizmutem przez 10 dni, jeśli jej skuteczność została potwierdzona na danym terenie [4]. W analizie retrospektywnej przeprowadzonej na obszarze północno-wschodniej Polski skuteczność 10-dniowej terapii złożonym preparatem bizmutu wyniosła 89,4% [14].
Warto podkreślić, że zastosowanie terapii potrójnej z klarytromycyną w przypadku oporności na ten antybiotyk było skuteczne u 43% pacjentów i ze względu na ten niski odsetek taki schemat nie powinien być obecnie stosowany w Polsce [15]. Oporność na metronidazol może zostać przełamana poprzez działanie synergistyczne z bizmutem oraz zwiększenie jego dawki do 1,5–2 g na dobę [16]. Aktualne wytyczne nie zalecają także stosowania terapii sekwencyjnej lub hybrydowej. W przypadku nietolerancji preparatów bizmutu alternatywną formą leczenia pierwszego wyboru jest terapia poczwórna bez bizmutu charakteryzująca się wysokim odsetkiem skutecznej eradykacji – ponad 90%.
Supresja wydzielania kwasu solnego uzyskana dzięki zastosowaniu PPI jest bardzo ważnym elementem terapii eradykacyjnej. Podniesienie pH w żołądku w zakresie 6–8 zwiększa penetrację antybiotyków do błony śluzowej i ich efekt przeciwbakteryjny. Zastosowanie wysokich dawek PPI poprawiło skuteczność eradykacji zwłaszcza w przypadku terapii poczwórnej bez bizmutu [17].
Rekomendowaną terapią drugiego wyboru w Polsce jest terapia potrójna z lewofloksacyną lub terapia podwójna z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny. W przypadku nieskuteczności terapii poczwórnej bez bizmutu jako leczenie pierwszego wyboru należy rozważyć terapię poczwórną z bizmutem (tab. 3). Czas stosowania terapii drugiego wyboru wynosi 14 dni.
W przypadku nieskutecznej terapii poczwórnej z bizmutem i terapii z lewoflosacyną, przy braku możliwości oznaczenia wrażliwości bakterii na antybiotyki, w terapii ratunkowej rekomenduje się: terapię podwójną z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny, terapię z ryfabutyną, terapię poczwórną z bizmutem z zastosowaniem innych antybiotyków.
Na obszarach o zwiększonej zapadalności na gruźlicę należy pamiętać, że powszechne stosowanie ryfabutyny może zwiększyć ryzyko oporności prątków Mycobacterium tuberculosis na ten antybiotyk. Alternatywnym schematem terapii ratunkowej jest ponowne zastosowanie terapii poczwórnej z bizmutem z wykorzystaniem innych antybiotyków niż poprzednio.
U pacjentów z wywiadem uczulenia na pochodne penicyliny leczeniem pierwszego wyboru pozostaje terapia poczwórna z bizmutem, natomiast w przypadku konieczności zastosowania leczenia drugiego wyboru należy wybrać terapię potrójną z fluorochinolonem (i klarytromycyną) [18]. Autorzy rekomendacji wskazują na potrzebę wykonania testów alergicznych w celu potwierdzenia lub wykluczenia nietolerancji tych antybiotyków.
Autorzy zleceń podkreślają konieczność oceny skuteczności leczenia eradykacyjnego. W tym celu należy wykorzystać testy nieinwazyjne, poza testami serologicznymi, które nie różnicują infekcji aktywnej od przebytej. Ocenę skuteczności leczenia należy wykonać co najmniej 4 tygodnie po ukończeniu leczenia eradykacyjnego i dodatkowo 2 tygodnie po odstawieniu PPI.
Probiotyki w eradykacji Helicobacter pylori
W najnowszych wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące zasad stosowania szczepów probiotyków w czasie terapii eradykacyjnej. Należy stosować szczepy, których skuteczność została potwierdzona w tym wskazaniu. Wykazano bowiem, że określone szczepy probiotyków poprzez działanie przeciwdrobnoustrojowe i immunomodulujące poprawiają skuteczność eradykacji i zmniejszają częstość występowania działań niepożądanych. Do probiotyków o udokumentowanym działaniu zmniejszającym częstość występowania działań niepożądanych eradykacji H. pylori zaliczamy Lactobacillus spp. (L. reuteri DSM17648) i Saccharomyces boulardii. Stosowanie szczepu L. reuteri DSM17648 przez 2 tygodnie w trakcie potrójnej terapii eradykacyjnej spowodowało istotne zmniejszenie objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo [19]. Na rynku polskim dostępny jest preparat probiotyczny HELICOgastrin®, w którego skład wchodzą L. reuteri DSM17648 i S. boulardii. Synergistyczne działanie tych dwóch szczepów może się przyczynić do optymalizacji terapii eradykacyjnej. Szczep L. reuteri DSM17648 ma wyjątkowy mechanizm działania. Cechuje go unikatowa zdolność rozpoznawania i łączenia się z H. pylori, co w istotny sposób upośledza ruchliwość bakterii, a powstałe koagregaty bakteryjne są eliminowane z przewodu pokarmowego [20]. Zjawisko to prowadzi do zmniejszenia kolonizacji błony śluzowej żołądka przez H. pylori. W przypadku szczepu S. boulardii wykazano, że dołączenie tego probiotyku zwiększyło wskaźnik eradykacji H. pylori i istotnie zmniejszyło ryzyko działań niepożądanych terapii [21]. Do probiotyków o udokumentowanym działaniu zwiększającym skuteczność eradykacji H. pylori należą również określone szczepy Lactobacillus spp. i Bifidobacterium [4].
Podsumowanie
Helicobacter pylori jest poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie. Stanowi przyczynę znacznej zachorowalności i śmiertelności z powodu choroby wrzodowej i raka żołądka. W najnowszych polskich wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące wskazań do badania i eradykacji H. pylori z dobrze określoną strategią wyboru i interpretacji metod diagnozowania zakażenia. Wyniki badań uzyskane w ostatnich latach, oparte na aktualnych danych dotyczących oporności lekowej, pozwoliły na opracowanie nowych schematów terapii pierwszego i drugiego wyboru, które okazały się najbardziej skuteczne w eradykacji bakterii. W zakresie diagnostyki i leczenia chorób związanych z zakażeniem H. pylori dokonał się ogromny postęp. Wprowadzenie w niedalekiej przyszłości szybkich testów pozwalających z wysoką czułością i swoistością ocenić aktualne zakażenie, bez konieczności modyfikacji farmakoterapii, z jednoczesną oceną lekowrażliwości bakterii pozwoli na spersonalizowane podejście do tego zagadnienia.
Piśmiennictwo
1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ i wsp. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64: 1353-1367.
2. Łaszewicz W, Iwańczak F, Iwańczak B i wsp. Task force of the Polish Society of Gastroenterology. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults depending on socioeconomic status and living conditions. Adv Med Sci 2014; 59: 147-150.
3. Szaflarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A. Prevalence of Helicobacter pylori infection among junior high school students in Grudziadz, Poland. Helicobacter 2019; 24: e12552.
4. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T i wsp. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022; 71: 1724-1762.
5. Franceschi F, Covino M, Roubaud Baudron C. Review: Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter 2019; 24: e12636.
6. Jaroń K, Pietrzak A, Daniluk J i wsp. Diagnostic and therapeutic recommendationson Helicobacter pylori infection. Recommendations of the Working Group of the Polish Society of Gastroenterology. Gastroenterology Rev 2023; 18: 225-248.
7. Bartnik W, Celińska-Cedro D, Dzieniszewski J i wsp. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori. Gastroenterol Klin 2014; 6: 41-49.
8. Katelaris P, Hunt R, Bazzoli F i wsp. Helicobacter pylorti World Gastroenterology Organization Global Guideline. J Clin Gastroenterol 2023; 57: 111-126.
9. Hawkey C, Avery A, Coupland CAC i wsp. Helicobacter pylori eradication for primary prevention of peptic ulcer bleeding in older patients prescribed aspirin in primary care (HEAT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2022; 400: 1597-1606.
10. Lario S, Ramírez-Lázaro MJ, Montserrat A i wsp. Diagnostic accuracy of three monoclonal stool tests in a large series of untreated Helicobacter pylori infected patients. Clin Biochem 2016; 49: 682-687.
11. Korkmaz H, Kesli R, Karabagli P i wsp. Comparison of the diagnostic accuracy of five different stool antigen tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2013; 18: 384-391.
12. Ferwana M, Abdulmajeed I, Alhajiahmed A i wsp. Accuracy of urea breath test in Helicobacter pylori infection: meta-analysis. World J Gastroenterol 2015; 21: 1305-1314.
13. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Marcos-Pinto R i wsp. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (maps II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. Endoscopy 2019; 51: 65-88.
14. Wasielica-Berger J, Gugnacki P, Mlynarczyk M i wsp. Comparative effectiveness of various eradication regimens for Helicobacter pylori infection in the northeastern region of Poland. Int J Environ Res Public Health 2022; 19: 6921.
15. Nyssen O, McNicholl PAG, Megraud F i wsp. Sequential versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016: CD009034.
16. Ji Y, Lu H. Meta-analysis: high-dose vs. low-dose metronidazole-containing therapies for Helicobacter pylori eradication treatment. PLoS One 2018; 13: e0189888.
17. Nyssen O, Bordin D, Tepes B i wsp. European registry on Helicobacter pylori management (HP-EUREG): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and out- comes of 5 years and 21 533 patients. Gut 2021; 70: 40-54.
18. Nyssen OP, Pérez-Aisa Á, Tepes B i wsp. Helicobacter pylori first-line and rescue treatments in patients allergic to penicillin: Experience from the European Registry on H. pylori management (Hp-EuReg). Helicobacter 2020; 25: e12686.
19. Yang C, Liang L, Lv P i wsp. Effects of non-viable Lactobacillus reuteri combining with 14-day standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Helicobacter 2021; 26: e12856.
20. Holz C, Busjahn A, Mehling H i wsp. Significant reduction in Helicobacter pylori load in humans with non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: a pilot study. Probiotics Antimicrob Proteins 2015; 7: 91-100.
21. Szajewska H, Horvath A, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 1237-1245.
Wstęp
Helicobacter pylori jest Gram-ujemną, mikroaerofilną pałeczką, która bytuje na powierzchni błony śluzowej żołądka pod warstwą śluzu. Wytwarzany przez bakterię enzym, ureaza, rozkłada mocznik do dwutlenku węgla i amoniaku, co poprzez neutralizację kwasu solnego umożliwia jej przeżycie w środowisku kwaśnym. Bakteria syntetyzuje także liczne toksyny wakuolizujące i białka cytotoksyczne, które poprzez zróżnicowane mechanizmy uszkadzają komórki żołądka, co prowadzi do przewlekłego stanu zapalnego, a także transformacji nowotworowej. W 1994 r. bakteria H. pylori została uznana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem przy WHO za karcynogen I rzędu. Zgodnie z konsensusem z Kioto z 2015 r. zapalenie żołądka wywołane przez H. pylori jest uznawane za chorobę zakaźną [1]. Rozpowszechnienie zakażenia na świecie różni się w zależności od regionu geograficznego. W Polsce według danych z 2004 r. obejmujących ponad 6 tys. osób zakażenie H. pylori występowało u 84% dorosłych i 32% dzieci [2]. Wyniki uzyskane w latach 2008–2015 przez Szaflarską-Popławską i wsp. wykazały zakażenie u 23,6% młodzieży w wieku 13–17 lat za pomocą testu oddechowego [3].
U większości pacjentów przebieg zakażenia H. pylori ma charakter bezobjawowy pomimo rozwoju przewlekłego stanu zapalnego błony śluzowej żołądka. Zakażenie może prowadzić do powstania wrzodu trawiennego, zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, raka gruczołowego żołądka lub chłoniaka żołądka [4]. W dotychczas opublikowanych badaniach wykazano związek pomiędzy chorobami sercowo-naczyniowymi, metabolicznymi, neurodegeneracyjnymi a zakażeniem H. pylori. Nie ma jednak wystarczających danych potwierdzających konieczność wykonania badania w kierunku zakażenia H. pylori i eradykacji w tych grupach pacjentów [5].
Wskazania do badania w kierunku zakażenia Helicobacter pylori
Zgodnie z rekomendacjami w warunkach polskich należy testować pacjentów z objawami lub z chorobami, których związek z zakażeniem został udowodniony [6] (tab. 1).
W diagnostyce dyspepsji niezdiagnozowanej lub czynnościowej powinno się w pierwszej kolejności wykluczyć zakażenie H. pylori. U pacjentów poniżej 45. roku życia bez objawów alarmujących i bez wywiadu rodzinnego w kierunku występowania nowotworów przewodu pokarmowego u krewnych I stopnia należy wykorzystać nieinwazyjne testy diagnostyczne. Liczne, dobrej jakości badania prospektywne z randomizacją i grupą kontrolną potwierdziły bezpieczeństwo i efektywność kosztową strategii „badaj i lecz”. Obecne rekomendacje utrzymały zalecenia z 2014 r., które zalecały wdrożenie strategii „badaj i lecz” u pacjentów w populacji polskiej do 45. roku życia z małym ryzykiem wystąpienia raka żołądka [7]. U chorych z objawami alarmującymi i u pacjentów powyżej 45. roku życia z objawami dyspepsji należy wykonać gastroskopię z oceną zakażenia H. pylori.
Wśród wskazań do oceny zakażenia i leczenia eradykacyjnego autorzy rekomendacji wymienili chorobę wrzodową żołądka i/lub dwunastnicy (aktywną, nieaktywną i powikłaną). Wykazano bowiem, że eradykacja H. pylori wpływa na gojenie wrzodów oraz zapobiega nawrotom choroby wrzodowej i jej powikłaniom [8]. Inne wskazania do oceny zakażenia i leczenia to rozpoznanie zanikowego zapalenia żołądka, chłoniaka żołądka oraz stan po resekcji żołądka z powodu raka. Decyzje o przeprowadzeniu oceny zakażenia i o wdrożeniu leczenia są także uzasadnione u krewnych I stopnia chorych na raka żołądka.
Wśród wskazań do badania zakażenia H. pylori i leczenia eradykacyjnego, podobnie jak w wytycznych PTG-E z 2014 r., zostały także uwzględnione trzy choroby o lokalizacji pozażołądkowej: samoistna plamica małopłytkowa, niewyjaśniona niedokrwistość z niedoboru żelaza i niedobór witaminy B12 [7].
Możliwe są też diagnostyka i leczenie „na życzenia pacjenta”, choć nie udowodniono korzystnego wpływu populacyjnego w tym wskazaniu.
Warto podkreślić, że w omawianych rekomendacjach znalazło się stwierdzenie, że pacjenci rozpoczynający terapię lub będący w trakcie leczenia niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i/lub kwasem acetylosalicylowym oraz innymi lekami przeciwpłytkowymi powinni mieć wykonaną diagnostykę w kierunku H. pylori. Mimo że największe korzyści uzyskuje się u pacjentów przed rozpoczęciem długotrwałej terapii NLPZ, to jednak udowodniono, że eradykacja zmniejsza ryzyko nawrotu choroby wrzodowej oraz wystąpienia krwawienia z wrzodu u osób leczonych NLPZ [9]. Ponadto autorzy rekomendacji sugerują konieczność oceny zakażenia H. pylori u pacjentów z wywiadem choroby wrzodowej przed rozpoczęciem stosowania leków przeciwkrzepliwych.
Rozpoznawanie zakażenia Helicobacter pylori
Zgodnie z rekomendacjami diagnozowanie zakażenia H. pylori zaleca się tylko w przypadku planowanego leczenia. Ponadto nie poleca się podejmowania terapii eradykacyjnej bez potwierdzenia aktualnego zakażenia odpowiednio dobranymi metodami.
Zakażenie H. pylori rozpoznaje się za pomocą badań inwazyjnych, które wymagają wykonania endoskopii górnego odcinka przewodu pokarmowego, lub testów nieinwazyjnych.
Autorzy podkreślają, że przed wykonaniem wszystkich testów inwazyjnych opartych na gastroskopii oraz nieinwazyjnych (antygeny H. pylori w kale i test oddechowy) należy przerwać stosowanie inhibitorów pompy protonowej (proton pump inhibitors – PPI) na 2 tygodnie oraz nie stosować bizmutu i antybiotyków w okresie 4 tygodni przed oceną zakażenia H. pylori [4]. Nieprzestrzeganie tych zaleceń może być przyczyną uzyskania wyników fałszywie ujemnych. W celu łagodzenia bólu brzucha i zgagi można zastosować leki, które nie wpływają na H. pylori, np. antagonistów receptora H2, preparaty działające protekcyjnie na błonę śluzową żołądka i przełyku, leki zobojętniające kwas żołądkowy [4].
Jeżeli nie ma wskazań do gastroskopii, w pierwszej kolejności zaleca się wykonanie testu wykrywającego antygeny H. pylori w kale z użyciem przeciwciał monoklonalnych (metody immunochemiczne: immunoenzymatyczne i immunochemiluminescencyjne). Testy wykrywające antygeny H. pylori z użyciem przeciwciał monoklonalnych cechują się wysoką wartością diagnostyczną: czułość 94%, swoistość 97%. Ich dokładność jest porównywalna z dokładnością mocznikowego testu oddechowego [10]. Potwierdzenie obecności antygenu H. pylori w stolcu świadczy o trwającym aktualnie zakażeniu. Szybkie testy oparte na metodach immunochromatograficznych nie są rekomendowane ze względu na niską czułość [11].
Powszechnie zalecanym testem nieinwazyjnym jest test oddechowy z mocznikiem (urea breath test – UBT) z nieradioaktywnym izotopem 13C lub z bardzo niską dawką izotopu promieniotwórczego 14C [8]. Badanie polega na przyjęciu doustnie preparatu mocznika z izotopem węgla 13C lub 14C. W przypadku obecności H. pylori w żołądku ureaza bakteryjna rozkłada mocznik do amoniaku i CO2, którego stężenie mierzone jest w powietrzu oddechowym. Zgodnie z rekomendacjami producenta należy wraz z posiłkiem testowym zastosować kwas cytrynowy, który zwalnia opróżnianie żołądkowe, przedłużając kontakt ze śluzówką żołądka. Badanie z izotopem 13C jest walidowane, dokładniejsze i droższe, ponieważ oznacza się go metodą spektrometrii mas. Stężenie 14C oznacza się natomiast za pomocą mniej kosztownego licznika scyntylacyjnego. Badanie 13C-UBT charakteryzuje się wysoką wartością diagnostyczną, ponieważ czułość testu wynosi 88–95%, a swoistość 95–100% [12].
W najnowszych wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące wykorzystania testów serologicznych w wykrywaniu zakażenia H. pylori. Osoby zakażone H. pylori wytwarzają przeciwciała przeciwko antygenom tej bakterii w klasie IgM, IgG i IgA. W diagnostyce serologicznej najczęściej oznacza się przeciwciała w klasie IgG, rzadziej IgA.
Czułość i swoistość oznaczeń przeciwciał IgG w wykrywaniu zakażenia H. pylori wynoszą ok. 80% i są nieco większe przy jednoczesnym oznaczaniu przeciwciał IgA i IgG.
Ocena przeciwciał IgG w surowicy może służyć jako test przesiewowy w następujących sytuacjach klinicznych:
• w trakcie leczenia PPI i antybiotykami,
• u chorych z czynnikami zmniejszającymi czułość innych testów, np. aktywnym lub niedawno przebytym krwawieniem z wrzodu żołądka, zanikowym zapaleniem błony śluzowej żołądka lub nowotworem (jeśli chory nie był wcześniej leczony eradykacyjnie).
Wynik dodatni nie świadczy o aktualnym zakażeniu, gdyż obecność przeciwciał stwierdza się wiele miesięcy po wyleczeniu. Zgodnie z rekomendacjami w przypadku dodatniego wyniku badania serologicznego powinno się potwierdzić zakażenie za pomocą innego testu (antygeny H. pylori w kale lub mocznikowy test oddechowy) przed zastosowaniem leczenia eradykacyjnego.
W przypadku wskazań do wykonania gastroskopii należy pobrać wycinki (jeden z części przedodźwiernikowej oraz jeden z trzonu żołądka) w celu wykonania szybkiego testu ureazowego. U pacjentów leczonych PPI decyzja o wykonaniu testu ureazowego powinna zostać zindywidualizowana ze względu na możliwość uzyskania wyniku fałszywie ujemnego. Większość zakażeń H. pylori można rozpoznać na podstawie badania histopatologicznego bioptatów błony śluzowej żołądka z zastosowaniem barwienia hematoksyliną i eozyną. W celu oceny zapalenia żołądka spowodowanego przez H. pylori należy podczas gastroskopii pobrać co najmniej dwa wycinki z części przedodźwiernikowej żołądka (z krzywizny większej i mniejszej, 3 cm od odźwiernika) oraz dwa wycinki ze środkowej części trzonu żołądka i ewentualnie dodatkowo wycinek z okolicy kąta żołądka [13]. W przypadku postępowania zgodnie z powyższymi zasadami nie jest wymagane pobranie wycinków na test ureazowy. U pacjentów z krwawieniem w przebiegu choroby wrzodowej oraz stosujących PPI czułość badania histologicznego może być zmniejszona.
Leczenie zakażenia Helicobacter pylori
Optymalna terapia eradykacyjna H. pylori powinna być skuteczna już przy pierwszej próbie i charakteryzować się co najmniej 90-procentową skutecznością [4]. Autorzy rekomendacji zwracają uwagę na dobre porozumienie pomiędzy lekarzem a pacjentem jako ważny element warunkujący skuteczne leczenie. Wykazano bowiem, że do najważniejszych czynników odpowiedzialnych za niepowodzenia leczenia, oprócz oporności na antybiotyki, należy nieprzestrzeganie zaleceń lekarskich. Warto poinformować pacjenta o niekorzystnym wpływie palenia tytoniu na skuteczność leczenia. Przed decyzją o wyborze schematu eradykacyjnego zaleca się zebranie wywiadu dotyczącego wcześniejszych ekspozycji na antybiotyki. Polska należy do krajów o wysokim wskaźniku oporności na klarytromycynę (> 15%), dlatego rekomendowanym leczeniem pierwszego wyboru jest terapia poczwórna z bizmutem (PPI, bizmut, tetracyklina, nitroimidazol) lub terapia poczwórna bez bizmutu (PPI, amoksycylina, klarytromycyna, nitroimidazol) (tab. 2), którą powinno się stosować przez 14 dni. Zgodnie z rekomendacjami Maastricht VI możliwe jest stosowanie terapii poczwórnej z bizmutem przez 10 dni, jeśli jej skuteczność została potwierdzona na danym terenie [4]. W analizie retrospektywnej przeprowadzonej na obszarze północno-wschodniej Polski skuteczność 10-dniowej terapii złożonym preparatem bizmutu wyniosła 89,4% [14].
Warto podkreślić, że zastosowanie terapii potrójnej z klarytromycyną w przypadku oporności na ten antybiotyk było skuteczne u 43% pacjentów i ze względu na ten niski odsetek taki schemat nie powinien być obecnie stosowany w Polsce [15]. Oporność na metronidazol może zostać przełamana poprzez działanie synergistyczne z bizmutem oraz zwiększenie jego dawki do 1,5–2 g na dobę [16]. Aktualne wytyczne nie zalecają także stosowania terapii sekwencyjnej lub hybrydowej. W przypadku nietolerancji preparatów bizmutu alternatywną formą leczenia pierwszego wyboru jest terapia poczwórna bez bizmutu charakteryzująca się wysokim odsetkiem skutecznej eradykacji – ponad 90%.
Supresja wydzielania kwasu solnego uzyskana dzięki zastosowaniu PPI jest bardzo ważnym elementem terapii eradykacyjnej. Podniesienie pH w żołądku w zakresie 6–8 zwiększa penetrację antybiotyków do błony śluzowej i ich efekt przeciwbakteryjny. Zastosowanie wysokich dawek PPI poprawiło skuteczność eradykacji zwłaszcza w przypadku terapii poczwórnej bez bizmutu [17].
Rekomendowaną terapią drugiego wyboru w Polsce jest terapia potrójna z lewofloksacyną lub terapia podwójna z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny. W przypadku nieskuteczności terapii poczwórnej bez bizmutu jako leczenie pierwszego wyboru należy rozważyć terapię poczwórną z bizmutem (tab. 3). Czas stosowania terapii drugiego wyboru wynosi 14 dni.
W przypadku nieskutecznej terapii poczwórnej z bizmutem i terapii z lewoflosacyną, przy braku możliwości oznaczenia wrażliwości bakterii na antybiotyki, w terapii ratunkowej rekomenduje się: terapię podwójną z dużymi dawkami PPI i amoksycyliny, terapię z ryfabutyną, terapię poczwórną z bizmutem z zastosowaniem innych antybiotyków.
Na obszarach o zwiększonej zapadalności na gruźlicę należy pamiętać, że powszechne stosowanie ryfabutyny może zwiększyć ryzyko oporności prątków Mycobacterium tuberculosis na ten antybiotyk. Alternatywnym schematem terapii ratunkowej jest ponowne zastosowanie terapii poczwórnej z bizmutem z wykorzystaniem innych antybiotyków niż poprzednio.
U pacjentów z wywiadem uczulenia na pochodne penicyliny leczeniem pierwszego wyboru pozostaje terapia poczwórna z bizmutem, natomiast w przypadku konieczności zastosowania leczenia drugiego wyboru należy wybrać terapię potrójną z fluorochinolonem (i klarytromycyną) [18]. Autorzy rekomendacji wskazują na potrzebę wykonania testów alergicznych w celu potwierdzenia lub wykluczenia nietolerancji tych antybiotyków.
Autorzy zleceń podkreślają konieczność oceny skuteczności leczenia eradykacyjnego. W tym celu należy wykorzystać testy nieinwazyjne, poza testami serologicznymi, które nie różnicują infekcji aktywnej od przebytej. Ocenę skuteczności leczenia należy wykonać co najmniej 4 tygodnie po ukończeniu leczenia eradykacyjnego i dodatkowo 2 tygodnie po odstawieniu PPI.
Probiotyki w eradykacji Helicobacter pylori
W najnowszych wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące zasad stosowania szczepów probiotyków w czasie terapii eradykacyjnej. Należy stosować szczepy, których skuteczność została potwierdzona w tym wskazaniu. Wykazano bowiem, że określone szczepy probiotyków poprzez działanie przeciwdrobnoustrojowe i immunomodulujące poprawiają skuteczność eradykacji i zmniejszają częstość występowania działań niepożądanych. Do probiotyków o udokumentowanym działaniu zmniejszającym częstość występowania działań niepożądanych eradykacji H. pylori zaliczamy Lactobacillus spp. (L. reuteri DSM17648) i Saccharomyces boulardii. Stosowanie szczepu L. reuteri DSM17648 przez 2 tygodnie w trakcie potrójnej terapii eradykacyjnej spowodowało istotne zmniejszenie objawów niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego w porównaniu z placebo [19]. Na rynku polskim dostępny jest preparat probiotyczny HELICOgastrin®, w którego skład wchodzą L. reuteri DSM17648 i S. boulardii. Synergistyczne działanie tych dwóch szczepów może się przyczynić do optymalizacji terapii eradykacyjnej. Szczep L. reuteri DSM17648 ma wyjątkowy mechanizm działania. Cechuje go unikatowa zdolność rozpoznawania i łączenia się z H. pylori, co w istotny sposób upośledza ruchliwość bakterii, a powstałe koagregaty bakteryjne są eliminowane z przewodu pokarmowego [20]. Zjawisko to prowadzi do zmniejszenia kolonizacji błony śluzowej żołądka przez H. pylori. W przypadku szczepu S. boulardii wykazano, że dołączenie tego probiotyku zwiększyło wskaźnik eradykacji H. pylori i istotnie zmniejszyło ryzyko działań niepożądanych terapii [21]. Do probiotyków o udokumentowanym działaniu zwiększającym skuteczność eradykacji H. pylori należą również określone szczepy Lactobacillus spp. i Bifidobacterium [4].
Podsumowanie
Helicobacter pylori jest poważnym problemem zdrowotnym na całym świecie. Stanowi przyczynę znacznej zachorowalności i śmiertelności z powodu choroby wrzodowej i raka żołądka. W najnowszych polskich wytycznych pojawiły się precyzyjne zalecenia dotyczące wskazań do badania i eradykacji H. pylori z dobrze określoną strategią wyboru i interpretacji metod diagnozowania zakażenia. Wyniki badań uzyskane w ostatnich latach, oparte na aktualnych danych dotyczących oporności lekowej, pozwoliły na opracowanie nowych schematów terapii pierwszego i drugiego wyboru, które okazały się najbardziej skuteczne w eradykacji bakterii. W zakresie diagnostyki i leczenia chorób związanych z zakażeniem H. pylori dokonał się ogromny postęp. Wprowadzenie w niedalekiej przyszłości szybkich testów pozwalających z wysoką czułością i swoistością ocenić aktualne zakażenie, bez konieczności modyfikacji farmakoterapii, z jednoczesną oceną lekowrażliwości bakterii pozwoli na spersonalizowane podejście do tego zagadnienia.
| PEŁNA TREŚĆ ARTYKUŁU |  |
Piśmiennictwo
1. Sugano K, Tack J, Kuipers EJ i wsp. Kyoto global consensus report on Helicobacter pylori gastritis. Gut 2015; 64: 1353-1367.
2. Łaszewicz W, Iwańczak F, Iwańczak B i wsp. Task force of the Polish Society of Gastroenterology. Seroprevalence of Helicobacter pylori infection in Polish children and adults depending on socioeconomic status and living conditions. Adv Med Sci 2014; 59: 147-150.
3. Szaflarska-Popławska A, Soroczyńska-Wrzyszcz A. Prevalence of Helicobacter pylori infection among junior high school students in Grudziadz, Poland. Helicobacter 2019; 24: e12552.
4. Malfertheiner P, Megraud F, Rokkas T i wsp. Management of Helicobacter pylori infection: the Maastricht VI/Florence consensus report. Gut 2022; 71: 1724-1762.
5. Franceschi F, Covino M, Roubaud Baudron C. Review: Helicobacter pylori and extragastric diseases. Helicobacter 2019; 24: e12636.
6. Jaroń K, Pietrzak A, Daniluk J i wsp. Diagnostic and therapeutic recommendationson Helicobacter pylori infection. Recommendations of the Working Group of the Polish Society of Gastroenterology. Gastroenterology Rev 2023; 18: 225-248.
7. Bartnik W, Celińska-Cedro D, Dzieniszewski J i wsp. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii dotyczące diagnostyki i leczenia zakażenia Helicobacter pylori. Gastroenterol Klin 2014; 6: 41-49.
8. Katelaris P, Hunt R, Bazzoli F i wsp. Helicobacter pylorti World Gastroenterology Organization Global Guideline. J Clin Gastroenterol 2023; 57: 111-126.
9. Hawkey C, Avery A, Coupland CAC i wsp. Helicobacter pylori eradication for primary prevention of peptic ulcer bleeding in older patients prescribed aspirin in primary care (HEAT): a randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet 2022; 400: 1597-1606.
10. Lario S, Ramírez-Lázaro MJ, Montserrat A i wsp. Diagnostic accuracy of three monoclonal stool tests in a large series of untreated Helicobacter pylori infected patients. Clin Biochem 2016; 49: 682-687.
11. Korkmaz H, Kesli R, Karabagli P i wsp. Comparison of the diagnostic accuracy of five different stool antigen tests for the diagnosis of Helicobacter pylori infection. Helicobacter 2013; 18: 384-391.
12. Ferwana M, Abdulmajeed I, Alhajiahmed A i wsp. Accuracy of urea breath test in Helicobacter pylori infection: meta-analysis. World J Gastroenterol 2015; 21: 1305-1314.
13. Pimentel-Nunes P, Libânio D, Marcos-Pinto R i wsp. Management of epithelial precancerous conditions and lesions in the stomach (maps II): European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE), European Helicobacter and Microbiota Study Group (EHMSG), European Society of Pathology (ESP), and Sociedade Portuguesa de Endoscopia Digestiva (SPED) guideline update 2019. Endoscopy 2019; 51: 65-88.
14. Wasielica-Berger J, Gugnacki P, Mlynarczyk M i wsp. Comparative effectiveness of various eradication regimens for Helicobacter pylori infection in the northeastern region of Poland. Int J Environ Res Public Health 2022; 19: 6921.
15. Nyssen O, McNicholl PAG, Megraud F i wsp. Sequential versus standard triple first-line therapy for Helicobacter pylori eradication. Cochrane Database Syst Rev 2016; 2016: CD009034.
16. Ji Y, Lu H. Meta-analysis: high-dose vs. low-dose metronidazole-containing therapies for Helicobacter pylori eradication treatment. PLoS One 2018; 13: e0189888.
17. Nyssen O, Bordin D, Tepes B i wsp. European registry on Helicobacter pylori management (HP-EUREG): patterns and trends in first-line empirical eradication prescription and out- comes of 5 years and 21 533 patients. Gut 2021; 70: 40-54.
18. Nyssen OP, Pérez-Aisa Á, Tepes B i wsp. Helicobacter pylori first-line and rescue treatments in patients allergic to penicillin: Experience from the European Registry on H. pylori management (Hp-EuReg). Helicobacter 2020; 25: e12686.
19. Yang C, Liang L, Lv P i wsp. Effects of non-viable Lactobacillus reuteri combining with 14-day standard triple therapy on Helicobacter pylori eradication: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Helicobacter 2021; 26: e12856.
20. Holz C, Busjahn A, Mehling H i wsp. Significant reduction in Helicobacter pylori load in humans with non-viable Lactobacillus reuteri DSM17648: a pilot study. Probiotics Antimicrob Proteins 2015; 7: 91-100.
21. Szajewska H, Horvath A, Kołodziej M. Systematic review with meta-analysis: Saccharomyces boulardii supplementation and eradication of Helicobacter pylori infection. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41: 1237-1245.
