123RF
Disulfiram może chronić przed uszkodzeniem płuc wywołanym COVID-19
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 10.02.2022
Źródło: Katarzyna Czechowicz/PAP, JEM: „Targeting potential drivers of COVID-19: Neutrophil extracellular traps”.
| Tagi: | disulfiram, COVID-19, płuca, Mikala Egeblad, Robert Schwartz |
Stosowany od ponad 70 lat disulfiram może chronić przed uszkodzeniem płuc i ryzykiem zakrzepów krwi w ciężkim COVID-19 oraz w innych zaburzeniach powodujących uszkodzenia płuc o podłożu immunologicznym – ustalili naukowcy z Weill Cornell Medicine i Cold Spring Harbor Laboratory (USA).
Naukowcy odkryli, że disulfiram, który już ponad 70 lat temu został dopuszczony przez amerykańską Agencję ds. Żywności i Leków (FDA) do stosowania w leczeniu alkoholizmu, chroni gryzonie przed uszkodzeniem płuc o podłożu immunologicznym. Wyniki potwierdziły się w dwóch oddzielnych eksperymentach: u zwierząt zakażonych SARS-CoV-2 oraz u zwierząt z zespołem niewydolności płuc zwanym TRALI (ostre poprzetoczeniowe uszkodzenie płuc), który w rzadkich przypadkach występuje po przetoczeniu krwi.
Oba wspomniane wyżej rodzaje uszkodzenia płuc są częściowo napędzane przez komórki odpornościowe tworzące struktury przypominające sieci. Nazywa się je NETs, czyli zewnątrzkomórkowymi sieciami neutrofilowymi. Mogą one wyłapywać i zabijać patogeny, ale mogą również być szkodliwe dla własnej tkanki płucnej i naczyń krwionośnych, powodując gromadzenie się płynu w płucach (obrzęk) i sprzyjając powstawaniu zakrzepów krwi. Teraz okazało się, że disulfiram blokuje jeden z etapów tworzenia NETs.
Jak przypominają autorzy badania, historia disulfiramu jest dość ciekawa. Związek ten był pierwotnie używany do produkcji gumy, a później zaczęto go badać pod kątem leczenia infekcji pasożytniczych. Przypadkowo zaobserwowano, że osoby, które go zażywały, odczuwały łagodne dolegliwości za każdym razem, kiedy wypiły choć trochę alkoholu. Ostatecznie w 1951 r. FDA zatwierdziła go jako środek wspomagający leczenie choroby alkoholowej.
W 2020 r. naukowcy odkryli, że disulfiram hamuje również (częściowo) proces zapalny, który może prowadzić do powstawania NETs, a który prowadzony jest przez komórki zwane neutrofilami. Odkrycie skłoniło ich do dalszego testowania związku właśnie pod tym kątem.
– Normalnie NETs uszkadzają tkanki, ale ponieważ disulfiram zakłóca działanie gasdermin D, cząsteczki potrzebnej do ich wytwarzania, to po leczeniu tym środkiem sieci nie powstają i sytuacja jest zażegnana – tłumaczy dr Mikala Egeblad, współautorka badania.
Po potwierdzeniu w eksperymentach laboratoryjnych, że disulfiram znacznie hamuje wytwarzanie NETs przez ludzkie i mysie neutrofile, naukowcy zaczęli go testować w modelach TRALI i COVID-19, czyli dwóch chorób, o których wiadomo, że charakteryzują się rozległą inwazją neutrofili w płucach, wiążą się z powstawaniem NETs i często powodują śmiertelne uszkodzenie płuc.
Okazało się, że w mysim modelu TRALI leczenie disulfiramem dzień przed, a następnie trzy godziny przed wywołaniem zespołu, pozwoliło przeżyć 95 proc. zwierząt, w porównaniu z zaledwie 40 proc. tych, którym nie podano leku. Odkrycia te potwierdziły, że disulfiram, najprawdopodobniej poprzez zahamowanie wytwarzania NETs, zablokował postępujące uszkodzenia tkanki płucnej i naczyń, które wystąpiły u nieleczonych myszy, a tym samym umożliwił względnie szybką stabilizację funkcji płuc i regenerację po początkowym uszkodzeniu.
– Jeśli chodzi o COVID-19, to obecnie nie ma żadnych dobrych opcji leczenia uszkodzenia płuc związanego z COVID, więc wydało nam się, że disulfiram warto zbadać w tym zakresie, szczególnie u pacjentów z ciężką postacią tej choroby – mówi dr Robert E. Schwartz.
Wraz z zespołem przetestował więc środek na chomikach syryjskich. Okazało się, że podanie leku dzień przed lub dzień po zakażeniu SARS-CoV-2 doprowadziło do wyraźnie korzystnych wyników: mniej wytworzonych NETs, mniejsze nasilenie zwłóknień w tkance płuc oraz zmiany aktywności genów sugerujące znaczne zmniejszenie szkodliwej odpowiedzi zapalnej bez upośledzenia odporności przeciwwirusowej.
Dla porównania: standardowe leczenie przeciw COVID-19 w postaci leku steroidowego o nazwie deksametazon w mniejszym stopniu chroniło tkankę płucną przed zmianami związanymi z chorobą i prowadziło do wyższych poziomów SARS-CoV-2 w płucach.
– Silne działanie hamujące disulfiramu na powstawanie NETs i wyraźna poprawa wyników leczenia w różnych modelach gryzoni podkreśla potencjał tego leku w terapii chorób związanych z uszkodzeniami płuc, takich jak COVID-19. Inna grupa badawcza rozpoczęła już małe badanie kliniczne disulfiramu u pacjentów z COVID-19, chociaż wyniki tego eksperymentu nie zostały jeszcze opublikowane – podsumowuje dr Schwartz.
Oba wspomniane wyżej rodzaje uszkodzenia płuc są częściowo napędzane przez komórki odpornościowe tworzące struktury przypominające sieci. Nazywa się je NETs, czyli zewnątrzkomórkowymi sieciami neutrofilowymi. Mogą one wyłapywać i zabijać patogeny, ale mogą również być szkodliwe dla własnej tkanki płucnej i naczyń krwionośnych, powodując gromadzenie się płynu w płucach (obrzęk) i sprzyjając powstawaniu zakrzepów krwi. Teraz okazało się, że disulfiram blokuje jeden z etapów tworzenia NETs.
Jak przypominają autorzy badania, historia disulfiramu jest dość ciekawa. Związek ten był pierwotnie używany do produkcji gumy, a później zaczęto go badać pod kątem leczenia infekcji pasożytniczych. Przypadkowo zaobserwowano, że osoby, które go zażywały, odczuwały łagodne dolegliwości za każdym razem, kiedy wypiły choć trochę alkoholu. Ostatecznie w 1951 r. FDA zatwierdziła go jako środek wspomagający leczenie choroby alkoholowej.
W 2020 r. naukowcy odkryli, że disulfiram hamuje również (częściowo) proces zapalny, który może prowadzić do powstawania NETs, a który prowadzony jest przez komórki zwane neutrofilami. Odkrycie skłoniło ich do dalszego testowania związku właśnie pod tym kątem.
– Normalnie NETs uszkadzają tkanki, ale ponieważ disulfiram zakłóca działanie gasdermin D, cząsteczki potrzebnej do ich wytwarzania, to po leczeniu tym środkiem sieci nie powstają i sytuacja jest zażegnana – tłumaczy dr Mikala Egeblad, współautorka badania.
Po potwierdzeniu w eksperymentach laboratoryjnych, że disulfiram znacznie hamuje wytwarzanie NETs przez ludzkie i mysie neutrofile, naukowcy zaczęli go testować w modelach TRALI i COVID-19, czyli dwóch chorób, o których wiadomo, że charakteryzują się rozległą inwazją neutrofili w płucach, wiążą się z powstawaniem NETs i często powodują śmiertelne uszkodzenie płuc.
Okazało się, że w mysim modelu TRALI leczenie disulfiramem dzień przed, a następnie trzy godziny przed wywołaniem zespołu, pozwoliło przeżyć 95 proc. zwierząt, w porównaniu z zaledwie 40 proc. tych, którym nie podano leku. Odkrycia te potwierdziły, że disulfiram, najprawdopodobniej poprzez zahamowanie wytwarzania NETs, zablokował postępujące uszkodzenia tkanki płucnej i naczyń, które wystąpiły u nieleczonych myszy, a tym samym umożliwił względnie szybką stabilizację funkcji płuc i regenerację po początkowym uszkodzeniu.
– Jeśli chodzi o COVID-19, to obecnie nie ma żadnych dobrych opcji leczenia uszkodzenia płuc związanego z COVID, więc wydało nam się, że disulfiram warto zbadać w tym zakresie, szczególnie u pacjentów z ciężką postacią tej choroby – mówi dr Robert E. Schwartz.
Wraz z zespołem przetestował więc środek na chomikach syryjskich. Okazało się, że podanie leku dzień przed lub dzień po zakażeniu SARS-CoV-2 doprowadziło do wyraźnie korzystnych wyników: mniej wytworzonych NETs, mniejsze nasilenie zwłóknień w tkance płuc oraz zmiany aktywności genów sugerujące znaczne zmniejszenie szkodliwej odpowiedzi zapalnej bez upośledzenia odporności przeciwwirusowej.
Dla porównania: standardowe leczenie przeciw COVID-19 w postaci leku steroidowego o nazwie deksametazon w mniejszym stopniu chroniło tkankę płucną przed zmianami związanymi z chorobą i prowadziło do wyższych poziomów SARS-CoV-2 w płucach.
– Silne działanie hamujące disulfiramu na powstawanie NETs i wyraźna poprawa wyników leczenia w różnych modelach gryzoni podkreśla potencjał tego leku w terapii chorób związanych z uszkodzeniami płuc, takich jak COVID-19. Inna grupa badawcza rozpoczęła już małe badanie kliniczne disulfiramu u pacjentów z COVID-19, chociaż wyniki tego eksperymentu nie zostały jeszcze opublikowane – podsumowuje dr Schwartz.
Patronat naukowy portalu: