Youtube.com
Immunoterapia – przyczyny nieoptymalnej skuteczności w alergiach wziewnych
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 30.03.2021
Źródło: Alergologia Polska - Polish Journal of Allergology
– Immunoterapia alergenowa może przynieść istotne korzyści w leczeniu astmy. Pomimo rozwoju nauki wiele problemów związanych z AIT nie znajduje jednak rozwiązania. Nadal musimy poszukiwać rozstrzygnięć w wynikach badań opartych na EBM i rekomendacjach towarzystw naukowych – zauważa prof. dr hab. n. med. Marita Nittner-Marszalska.
Autorką tekstu „Artykuł przeglądowy. Immunoterapia – przyczyny nieoptymalnej skuteczności w alergiach wziewnych" jest prof. dr hab. n. med. Marita Nittner-Marszalska, Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Pneumonologii i Alergologii, Uniwersytet Medyczny we Wrocławiu
Immunoterapia alergenowa (allergen immunotherapy – AIT) w obu jej stosowanych obecnie formach, podskórnej i podjęzykowej, już w trakcie pierwszych miesięcy powoduje u większości pacjentów z IgE-zależnymi alergiami wziewnymi złagodzenie objawów, a po zakończeniu leczenia także długotrwałą ich remisję, co umożliwia zmniejszenie intensywności farmakoterapii i poprawia jakość życia [1, 2]. Leczenie wywołuje też potencjalny efekt profilaktyczny, hamując występowanie kolejnych uczuleń [3].
Mechanizmy immunologiczne leżące u podłoża skuteczności immunoterapii alergenowej
Mechanizmy immunologiczne leżące u podłoża skuteczności immunoterapii alergenowej Skuteczność kliniczna immunoterapii wynika z przywrócenia tolerancji na swoisty alergen przez uruchomienie mechanizmów hamujących zarówno wczesną (early allergic response – EAR), jak i późną odpowiedź immunologiczną (late allergic response – LAR). Markerami supresji EAR są m.in zmniejszone stężenia mediatorów mastocytów w wydzielinie z nosa, histaminy i tryptazy. Zahamowanie LAR cechuje zmniejszenie napływu do tkanek komórek efektorowych i cytokin Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, oraz redukcja liczby mastocytów CD117+, bazofilów i eozynofilów w nacieku komórkowym w błonie śluzowej nosa [3–5].
Mechanizmy procesu przywrócenia tolerancji na alergen przez AIT są złożone i wieloetapowe, tak jak złożony jest mechanizm zapalenia alergicznego. Są one sekwencją zdarzeń występujących z różną dynamiką w kolejnych fazach immunoterapii: fazie indukcji, podtrzymującej i w okresie po zakończeniu AIT. Skuteczność AIT to wynik znanych fragmentarycznie interakcji różnych subpopulacji komórek i uwalnianych przez nie czynników. Od kilkunastu lat wiadomo, że główną rolę w zjawisku nabywania tolerancji wobec alergenu podczas AIT odgrywają specyficzne alergenowo limfocyty T regulatorowe (T reg), które poprzez szereg czynników supresorowych, takich jak IL-10/IL-10R, TGF-β/TGF-βR, IL-35, CTLA 4 (antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T), PD1 (receptor programowanej śmierci 1), HR2 (receptor histaminowy typu 2), kontrolują mikrośrodowisko tkankowe [6].
Źródłem immunosupresyjnych cytokin (IL-10, TGF-β, IL-35) są również limfocyty B regulatorowe (B reg), subpopulacja komórek B generowana podczas AIT, wspierająca różnicowanie limfocytów T reg, stymulująca produkcję przeciwciał IgG4 zmniejszających odpowiedź na alergen mediowaną przez receptor FcεRI i FcεRII (CD23) [7]. W przebiegu immunoterapii osłabieniu ulega funkcja specyficznych alergenowo limfocytów Th2 (i produkcja ich cytokin: IL-4, IL-13, IL-9, IL-17, eotaksyny, TNF-α) przy wzroście odpowiedzi na alergen limfocytów Th1 (i ich cytokin: IFN-, IL-12) [4–10]. W procesie przywracania tolerancji biorą udział także komórki limfoidalne typu 2 (ILC2), których rola w immunoterapii nie jest jeszcze dostatecznie poznana. Obserwuje się jednak istotną redukcję ilości ILC2 u pacjentów poddanych AIT w stosunku do osób nieotrzymujących immunoterapii oraz zahamowanie obwodowych ILC2 podczas sezonowej ekspozycji na alergen u osób poddanych AIT [11, 12]. Kolejną populacją komórkową odgrywającą ważną rolę w AIT są komórki dendrytyczne (DC). Komórki DC jamy ustnej o fenotypie CD 103(–)11b (+) uczestniczą w transporcie do podżuchwowych węzłów chłonnych alergenu podawanego podjęzykowo podczas SLIT i indukcji specyficznych alergenowo T reg [13].
Gdyby przyjrzeć się zjawiskom immunologicznym zachodzącym w poszczególnych etapach immunoterapii pod kątem potencjalnych czynników do monitorowania przebiegu i skuteczności leczenia, należałoby zwrócić uwagę na następujące elementy i ich sekwencje. W fazie wczesnej AIT – fazie indukcji, budowania dawki szczepionki – występuje desensytyzacja mastocytów i bazofilów, czego wynikiem jest stopniowe osłabienie ich reaktywności w odpowiedzi na alergen. We wczesnej fazie AIT stwierdza się również przejściowy wzrost sIgE w surowicy, który jednak nie wiąże się z nasileniem objawów klinicznych alergii ani objawami ubocznymi AIT, co może wskazywać, że wczesny priming komórek Th2 wysokimi dawkami alergenu ma znaczenie dla skuteczności AIT [14, 15]. W kolejnych etapach dochodzi do zahamowania wzrostu sIgE pod wpływem naturalnej sezonowej ekspozycji na alergen oraz stopniowego spadku miana tych przeciwciał. W 6.–8. tygodniu immunoterapii wzrasta także stężenie immunoreaktywnych przeciwciał sIgG4, IgG1 oraz IgA (progresywnie, w zależności od dawki szczepionki) [16–19]. Przeciwciała IgG4 mogą blokować kompetencyjnie formowanie kompleksu IgE-alergen, co zapobiega aktywacji receptora FcεRI na bazofilach i mastocytach, ale także receptora FcgRIIb na limfocytach B, hamując prezentację alergenu limfocytom T oraz odpowiedź na alergen limfocytów Th2 [20, 21].
Ilościową ocenę antagonistycznej aktywności IgG4 wobec IgE umożliwia metoda oparta na cytometrii przepływowej (IgE-FAB, ELIFAB). Inhibicja sIgE przez surowicze sIgG4 jest zjawiskiem, które koreluje ze skutecznością AIT od ok. 8. miesiąca jej stosowania, ale utrzymuje się także po zakończeniu kursu immunoterapii, gdy stężenie sIgG4 jest już niskie [22]. Świadczy to o wysokim powinowactwie lub wysokiej awidności sIgG4 produkowanych pod wpływem immunoterapii. Sugeruje to również, że długo żyjące komórki pamięci B generowane podczas AIT mogą przetrwać po zakończeniu immunoterapii i mieć udział w długoterminowej tolerancji. Taką rolę mogą odgrywać specyficzne alergenowo IgG+ komórki pamięci B [23]. IgE-FAB stwierdza się w surowicy, a w większym stopniu w wydzielinie z nosa, co wskazuje na lokalne działanie ochronne IgG4 przed ekspozycją na alergen. Badania eksperymentalne wskazują, że od 2.–4. tygodnia immunoterapii następuje wzrost produkcji IL-10 ściśle korelujący z supresją LAR. Pojawienie się komórek T reg produkujących IL-10 (choć nie tylko one są źródłem IL-10) w trakcie immunoterapii i po jej zakończeniu jest zwiastunem wytworzenia tolerancji wobec alergenu. T reg odpowiadają m.in. za supresję komórek efektorowych, indukcję syntezy sIgG4, a ich gromadzenie się w bioptacie błony śluzowej nosa koreluje z poprawą kliniczną w przebiegu AIT.
Implikacje dla lekarza praktyka
Pomimo danych o zaangażowaniu wielu elementów układu immunologicznego w mechanizm immunoterapii monitorowanie jej przebiegu opiera się nadal głównie na obserwacji klinicznej. Rolę biomarkerów w kwalifikacji i monitorowaniu skuteczności AIT dostępnych w praktyce mogą spełniać:
• próba prowokacyjna z alergenem – przydatna w procesie kwalifikacji przy niejednoznacznym wywiadzie oraz do oceny efektów AIT; rozstrzygająca w przypadkach alergii lokalnej układu oddechowego, np. miejscowym nieżycie nosa (obecnie nadal brak wskazań do AIT); jej wadami są ograniczona dostępność oraz możliwość otrzymania fałszywie dodatnich wyników w stosunku do niespecyficznych reakcji na glicerol lub chlorek benzalkonium;
• ocena stężenia sIgE – złoty standard w kwalifikacji do AIT; brak zależności pomiędzy stężeniem sIgE a nasileniem objawów alergii; brak potwierdzonej wartości prognostycznej w monitorowaniu efektów AIT;
• ocena stężenia sIgG4 – może odzwierciedlać compliance, ale nie wykazuje związku z efektami klinicznymi AIT;
• test aktywacji bazofilów – wynik może być czynnikiem predykcyjnym skuteczności AIT już we wczesnym etapie leczenia; wyniki po 3 miesiącach terapii korelują z długoterminowymi efektami AIT; wadą metody jest jej mała dostępność, ograniczona do wysokospecjalistycznych laboratoriów.
Prawidłowość rozpoznania klinicznego a sukces immunoterapii alergenowej
Pomimo potwierdzonej badaniami wysokiej skuteczności immunoterapii, niektórzy pacjenci nie reagują na ten typ leczenia (non-responders) albo jego efekty nie spełniają pokładanych w nim oczekiwań (poor responders).
Jakie są przyczyny braku lub nieoptymalnych efektów leczenia? Jak wyróżnić pacjentów nierokujących poprawy podczas AIT?
Gwarancją skuteczności jest stosowanie AIT u pacjentów z objawami schorzenia, w przypadku którego została ona już dobrze udokumentowana. Udowodniono, że pozytywnych efektów klinicznych AIT można oczekiwać u pacjentów z IgE-zależną alergią wziewną objawiającą się alergicznym nieżytem nosa (ANN), astmą oraz przy współistnieniu obu tych schorzeń [3, 24]. Najliczniejsze są badania dowodzące skuteczności AIT w ANN zarówno wywołanym uczuleniem na alergeny pyłków roślin, jak i roztoczy kurzu domowego. Mniej liczna i mniej doskonała metodologicznie jest grupa badań dowodzących skuteczności immunoterapii w ANN z uczuleniem na sierść kota, psa i pleśnie [25]. Większość danych dotyczących skuteczności AIT w astmie pochodzi z analizy wyników podgrup pacjentów z astmą współistniejącą z ANN, kwalifikowanych do badań klinicznych z randomizacją (DBPC) lub badań real life poświęconych immunoterapii w ANN. Jedno z takich badań, oceniające skuteczność SLIT w astmie z towarzyszącym ANN i uczuleniem na roztocza, jest podstawą rekomendacji tej metody w astmie przez ekspertów GINA [26]. Inna kategoria to badania real life dotyczące skuteczności immunoterapii w astmie wywołanej uczuleniem na alergeny pyłków traw i brzozy, jak „Breath”, lub w astmie z uczuleniem na roztocze, jak badanie Jutela i wsp. [27, 28].
Podstawą powodzenia AIT jest prawidłowe rozpoznanie. Ze względu na niespecyficzny charakter głównych objawów ANN i astmy (katar, kaszel i duszności), częsty brak zmian w badaniu przedmiotowym i prawidłowe wyniki badań dodatkowych w astmie, poza okresami zaostrzeń, rozpoznanie może wymagać przeprowadzenia diagnostyki różnicowej. Idąc w ślad za sugestiami zawartymi w dokumentach ARIA i GINA, należy brać pod uwagę genetyczne, infekcyjne, autoimmunologiczne, rozrostowe i jatrogenne przyczyny objawów sugerujących rozpoznanie ANN lub astmy [29, 30]. Uwagę powinien zwracać fakt, że nadrozpoznawalność astmy nie jest rzadka. W badaniu Aarona i wsp. po wieloetapowej i wielomiesięcznej analizie 613 pacjentów z rozpoznaniem astmy wykluczono ją u 33% badanych [31]. W przypadku rozpoznania alergicznego tła nieżytu nosa przeciwnie – zwraca się uwagę na jego niedoszacowanie [32]. Powodem nieoptymalnych efektów immunoterapii może być błąd w kwalifikacji wynikający z podobieństwa klinicznego różnych endotypów ANN i astmy. Jedna z analiz klasterowych przewlekłego nieżytu nosa pozwala na wyróżnienie 6 jego postaci o bardzo zbliżonej symptomatologii [33]. Dwie z nich: alergiczny nieżyt nosa i nie-IgE-zależny, niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa (NARES), dodatkowo charakteryzują te same biomarkery (eozynofilia, LTC4, ECP). W ten sposób pacjent z NARES, u którego współistnieje nieistotne klinicznie uczulenie (bystender), może być zakwalifikowany do immunoterapii, z której nie odniesie korzyści. Podobna sytuacja może wystąpić w astmie. Teoretycznie niepowodzenie immunoterapii może być spowodowane również plastycznością i zmiennością w czasie poszczególnych fenotypów choroby, co dotyczy zarówno ANN, jak i astmy [34–36].
Implikacje dla lekarza praktyka
• Diagnostyka różnicowa astmy powinna obejmować: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), chorobę refluksową, nadreaktywność oskrzeli po przebytej infekcji wirusowej, zaburzenie funkcjonowania strun głosowych, choroby śródmiąższowe płuc, choroby górnych dróg oddechowych, choroby układu krążenia, zatorowość płucną, sarkoidozę.
• W diagnostyce różnicowej przewlekłego nieżytu nosa należy uwzględnić m.in.: infekcyjny, polekowy, idiopatyczny lub hormonalny nieżyt nosa, mukowiscydozę, pierwotną dyskinezę rzęsek.
• W diagnostyce różnicowej objawów ze strony układu oddechowego przebiegających z eozynofilią tkankową lub obwodową obok astmy i ANN powinno się brać pod uwagę: eozynofilowe zapalenie oskrzeli, ziarniniaka Wegenera, eozynofilową ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, NARES, zespoły nadwrażliwości na niesteroidowe leki przeciwzapalne (N-ERD), zawodowy nieżyt nosa z eozynofilią.
• Przy współistnieniu alergicznego i niealergicznego nieżytu nosa (nawet ponad 30% przypadków przewlekłego nieżytu nosa) AIT może być nieskuteczna z powodu występowania drugiego, niezależnego czynnika etiologicznego.
• Przy nakładaniu się fenotypu astmy alergicznej IgE-zależnej i astmy eozynofilowej niezależnej od IgE AIT może być nieskuteczna wobec dominującego zapalenia eozynofilowego niezależnego od IgE. Przy współistnieniu alergii zawodowej objawiającej się nieżytem nosa i uczuleniem na alergen całoroczny AIT może być nieskuteczna.
Wskazanie właściwego alergenu a sukces immunoterapii alergenowej
Obok prawidłowego rozpoznania schorzenia będącego podstawą kwalifikacji do AIT konieczne jest wykazanie udziału sIgE, tj. uczulenia na czynnik potencjalnie odpowiedzialny za objawy alergii. Wytypowanie niewłaściwego alergenu, który nie odgrywa istotnej roli w etiologii objawów alergii, skutkuje niepowodzeniem AIT. U kandydata do immunoterapii, który ma objawy alergii wziewnej i uczulenie, możliwe są dwa scenariusze:
1) uczulenie jest istotne klinicznie, gdy objawy ANN lub astmy nasilają się pod wpływem ekspozycji na typowany alergen;
2) uczulenie jest nieistotne klinicznie, gdy współistnieje z ANN lub astmą, lecz nie występują objawy pod wpływem ekspozycji na typowany alergen. Instrumentami do oceny istotności klinicznej uczulenia są głównie wywiad i trudno dostępna w codziennej praktyce próba prowokacyjna.
Problem jest bardziej skomplikowany, gdy pacjent z objawami alergii wziewnej jest uczulony na ekstrakt kilku alergenów (uczulenie oligo- lub poliwalentne) potencjalnie związanych z objawami alergii. W takich przypadkach może być pomocna diagnostyka molekularna (component resolved diagnosis – CRD).
Zastosowanie CRD, oceniającej występowanie sIgE przeciwko poszczególnym komponentom ekstraktu zamiast tradycyjnie ocenianych sIgE przeciwko ekstraktowi, nie tylko zwiększa czułość, lecz także specyficzność diagnostyki uczuleń. CRD pozwala na ustalenie, który z alergenów wywołujący dodatni wynik testów z ekstraktem jest źródłem uczulenia pierwotnego (swoistego gatunkowo), a który z wyników jest efektem reaktywności krzyżowej (np. uczulenie na panalergen). Zgodnie z przyjętym obecnie poglądem największe korzyści z immunoterapii odnosi pacjent, u którego stwierdza się obecność sIgE przeciwko głównym alergenom, np. w alergii na brzozę, trawy i roztocze odpowiednio Bet v 1, Phl p 1, 5 i Der p/f 1, 2. Argumentem przemawiającym za tym stanowiskiem jest swoistość gatunkowa tych molekuł i ich występowanie u większości pacjentów uczulonych na ten alergen (alergeny główne). O ich znaczeniu w rozwoju alergii świadczy też fakt, że są to molekuły „inicjujące” uczulenie (przeciwciała sIgE przeciwko nim pojawiają się jako pierwsze, zanim repertuar uczuleń się poszerzy). Dodatkowo standaryzowana zawartość głównych białek alergenowych w szczepionkach zapewnia zalecaną dawkę maksymalną i kumulacyjną szczepionki, mającą podstawowe znaczenie dla finalnych efektów AIT.
Nasuwa się pytanie, jak często popełniamy błąd skutkujący niepowodzeniem AIT, kwalifikując do leczenia pacjenta, u którego uczulenie na ekstrakt wynika z uczulenia na alergen reagujący krzyżowo. Stringari i wsp., analizując kwalifikacje do immunoterapii 651 włoskich dzieci z wywiadem umiarkowanie ciężkiej i ciężkiej alergii na pyłki roślin i dodatnim wynikiem sIgE przeciwko ekstraktom, zweryfikowali je u 37% po analizie wyników CRD i wykazaniu braku uczulenia na alergen pierwotny [37]. Przy interpretacji tego wyniku należy pamiętać, że ryzyko błędu tego typu jest większe w rejonie śródziemnomorskim niż w rejonie klimatycznym Europy Środkowej. Okres kwitnienia we Włoszech jest długi i w czasie jego trwania nakładają się okresy pylenia wielu gatunków roślin.
Implikacje dla lekarza praktyka (przykłady)
• U pacjenta występują objawy astmy i uczulenie na roztocze kurzu domowego: wariant 1 – astma jest IgE-zależna, alergiczna i uczulenie na roztocze jest istotnym czynnikiem indukującym jej objawy (AIT jest wskazana); wariant 2 – objawy astmy są niezależne od współistniejącego uczulenia na roztocze (AIT jest nieskuteczna). Dla powodzenia AIT konieczna jest ocena związku objawów z ekspozycją na kurz.
• U pacjenta z całorocznym ANN uczulonego na ekstrakt roztoczy i sierści kota (stała ekspozycja domowa na sierść kota) wskazane jest wykonanie CRD. Występowanie uczuleń: Der p 1 i 2 i Fel d 2 i 4 kwalifikuje do AIT szczepionką roztoczową, podczas gdy uczulenie Der p 1 i 2 oraz Fel d 1 wymaga weryfikacji próbą prowokacyjną (po potwierdzeniu istotności obu uczuleń należy podjąć AIT dwoma szczepionkami). Panel uczuleń Der p 10 i Fel d 1 wskazuje na konieczność przeprowadzenia AIT szczepionką sierści kota.
• U pacjenta z objawami ANN od wczesnej wiosny do lata, uczulonego na ekstrakt pyłków brzozy, traw i bylicę wskazane jest wykonanie CRD. W przypadku uczuleń na Bet v 2, Phl p 1, 5, 12 i Art v 4 zaleca się AIT szczepionką pyłków traw. Wykazane w SPT uczulenie na brzozę i bylicę wynika z uczulenia na panalergen (AIT pyłkami brzozy jest nieskuteczna). Gdy CRD wykazuje uczulenie na Bet v 1, Phl p 1, 5 i Art v 4, wskazana jest AIT osobnymi szczepionkami pyłków brzozy i traw.
Heterogenność profilu uczuleń a niepowodzenie immunoterapii
Ostatnia dekada umożliwiła precyzyjne określanie indywidulanych profili uczuleń. Konfiguracja uczuleń na alergeny zawarte w ekstrakcie jest cechą osobniczą i zmienną w czasie. Wiele wskazuje na to, że poszerzanie zakresu uczuleń z monomolekularnych ku oligo- lub polimolekularnym (molecular spreading) zachodzi w fazie bezobjawowej klinicznie. Im liczniejsza jest grupa molekuł indukujących uczulenie, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia objawów klinicznych alergii [38, 39]. Niezależnie od liczby uczuleń, ich profile są bardzo różnorodne. U poszczególnych pacjentów występują sIgE wobec różnych alergenów, głównych i mniejszych. Teoretycznie w ślad za Tripodi i wsp., którzy przeanalizowali 176 profili alergenowych pacjentów uczulonych na Phleum pratense, można oczekiwać kilku scenariuszy: pełnej zgodności lub pełnej niezgodności profilu osobniczego uczulenia ze składem szczepionki, uczulenia na molekuły nieobecne w szczepionce lub braku uczulenia na molekuły obecne w szczepionce [40].
W zakresie heterogenności uczuleń oczywiste jest pytanie o ich związek ze skutecznością immunoterapii. Czy immunoterapia będzie równie skuteczna u pacjentów z uczuleniem „wąskim”, np. Phl p 1, 5, jak i „szerokim”, np. Phl p 1, 5, 7, 12? Odpowiedzi na to pytanie szukali Horak i wsp., autorzy badania DBPC, w którym u 82 pacjentów z alergią na pyłki traw poddanych SLIT oceniano efekty leczenia przez prowokację w komorach alergenowych (allergen challenge chamber – ACC), przeprowadzoną przed SLIT, w trakcie i po terapii pyłkami traw [41]. Stwierdzono brak różnic w skuteczności SLIT pomiędzy grupami pacjentów z wąskim i szerokim panelem uczuleń. Ponadto nie wykazano uczuleń de novo, tj. poszerzenia profilu uczuleń osobniczych w przebiegu AIT. Potwierdzenie tych wyników przyniosło badanie Baron-Bodo i wsp., którzy stwierdzili, że efekty kliniczne SLIT pyłkami traw są niezależne od liczby cząsteczek powodujących uczulenie [42]. Skuteczność SLIT nie różniła się pomiędzy grupami uczulonych na 1–3 alergenów (n = 24), 4–5 alergenów (n = 32) i 6–8 alergenów (n = 26). Ze względu na wyniki tych badań, bardzo wysoką skuteczność immunoterapii w alergii na pyłki traw i rzadkość profilu ograniczonego do Phl p 1 i/lub Phl p 5 korzyści z immunoterapii muszą odnosić też pacjenci uczuleni na pozostałe molekuły.
Innym modelem do dyskusji nad związkiem pomiędzy mnogością uczuleń przeciwko poszczególnym molekułom alergenowym a skutecznością AIT jest alergia na roztocza. Wyciąg roztoczy zawiera ponad 30 białek alergenowych, które dodatkowo mają właściwości proteolityczne i immunomodulacyjne. Profile uczulenia na roztocze są zwykle poliwalentne, a głównymi alergenami w wyciągu roztoczy o udowodnionym związku z manifestacjami oddechowymi alergii na roztocza są Der p 1, 2 i 23. Znaczenie kliniczne przypisuje się jednak również molekułom Der p 5, 7 i 21. U ok. 95% pacjentów z istotną klinicznie alergią wziewną na roztocze występuje uczulenie na Der p 1, Der p 2 lub obie molekuły, ale w większości przypadków towarzyszy im uczulenie na pozostałe molekuły. Częstość występowania sIgE u osób z alergią na roztocze wynosi według różnych badań: dla Der p 23 60–80%, dla Der p 5 12–60%, dla Der p 7 41–44% i dla Der p 21 29–45% [43–46].
Dotychczas tylko w kilku pracach badano związek pomiędzy skutecznością AIT a profilem uczuleń molekularnych na roztocze. W dwóch retrospektywnych badaniach post-hoc wyniki analizy tego problemu były sprzeczne. Arroabarren i wsp. nie wykazali wpływu profilu uczuleń na skuteczność 3-letniego kursu AIT i efekty po 2 latach po jego zakończeniu na podstawie analizy wyników CRD (D p 1, 2, 10, 23) u 84 pacjentów [43]. Przeciwnie Chen i wsp. w badaniu z udziałem 28 pacjentów wykazali skuteczność SCIT tylko u uczulonych na Der p 1 i/lub 2 [44], natomiast u pacjentów uczulonych dodatkowo na co najmniej jedną molekułę (Der p 5, 7, 21 lub 23) nie stwierdzono skuteczności leczenia. W jedynym prospektywnym badaniu Rodrigeza-Domingueza i wsp. pacjenci z uczuleniem na Der p 1 i 2 osiągali lepsze wyniki SCIT niż pacjenci uczuleni dodatkowo na inne molekuły [45]. W tym ostatnim badaniu reaktywność immunologiczną, tj. odpowiedź sIgG (sIgG1, sIgG2, sIgG4), wykazano przeciwko molekułom Der p 1, 2 i 23 (w mniejszym stopniu), ale nie Der p 5, 7 i 21. Podsumowując – nie wiadomo, czy szeroki zakres uczuleń wpływa na wyniki AIT szczepionką roztoczową. Zagadnienie to wymaga większej liczby kontrolowanych badań w liczniejszych populacjach pacjentów.
Implikacje dla lekarza praktyka
• Brakuje jednoznacznych danych o różnicach skuteczności AIT u pacjentów z „wąskimi”, „pośrednimi” oraz „szerokimi” profilami uczuleń molekularnych na roztocze.
• Dotychczasowe badania DBPC (SCIT, SLIT), których wyniki wykazały skuteczność szczepionek roztoczowych i były podstawą do ich rekomendacji w immunoterapii u pacjentów z ANN lub astmą, były przeprowadzane w nieselekcjonowanych grupach pacjentów. Uwzględniając dominację w tej grupie uczuleń oligo- i poliwalentnych na alergeny roztoczy, można sądzić, że skuteczność szczepionek dotyczy pacjentów z heterogennymi profilami molekularnymi.
• W świetle dostępnych obecnie danych przydatność oceny szerokiego profilu uczuleń molekularnych przed kwalifikacją do immunoterapii na roztocze jest ograniczona.
Czy występowanie sIgE przeciwko Der p 23 rokuje niepowodzenie immunoterapii?
W populacji polskich pacjentów z alergią na roztocze częstość uczulenia na Der p 23 jest zbliżona do częstości uczulenia na Der p 1 i Der p 2 (odpowiednio 70,9%, 72,1% i 81,7%), zależy od wieku oraz od manifestacji klinicznej alergii. Kowal i wsp. wykazali, że uczulenie na Der p 23 występuje częściej u pacjentów z astmą niż ANN (odpowiednio 82,4% i 60,7%) [46]. U pacjentów z astmą stwierdzono związek uczulenia na Der p 23 z intensywnością zapalenia alergicznego i wynikami spirometrii (odwrotnie proporcjonalny do wartości FEV1) [46]. Dane te świadczą, że uczulenie na Der p 23 jest bardzo częste i istotne klinicznie u pacjentów z alergią na roztocze, szczególnie z astmą.
Ocena związku pomiędzy występowaniem uczulenia na Der p 23 a skutecznością immunoterapii była podejmowana we wspomnianym już badaniu Rodrigeza-Domingueza i wsp. Autorzy wykazali u pacjentów z różnymi profilami uczuleń na roztocze (n = 24) poddanych SCIT typową odpowiedź immunologiczną na Der p 23, czyli wzrost sIgG4. Ocenili ponadto, że efekt kliniczny SCIT był w tym badaniu gorszy u uczulonych na większą liczbę molekuł, a wśród nich u uczulonych na Der p 23, niż u pacjentów uczulonych wyłącznie na Der p 1 i 2 [45]. Nie oznaczało to jednak braku skuteczności szczepień w grupie osób uczulonych na wiele molekuł, w tym Der p 23, ale mniejszą poprawę wskaźników klinicznych. Brak związku uczulenia na Der p 23 z efektami SLIT w astmie stwierdzono w badaniu Virchova i wsp. Skuteczność SLIT w astmie oceniana jako czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia astmy nie różniła się w grupie pacjentów Der p 23 (+) i Der p 23 (–) [26].
Implikacje dla lekarza praktyka
• Dotychczas nie ma jednoznacznych danych potwierdzających pogląd, że występowanie w profilu uczuleń sIgE przeciwko Der p 23 wpływa korzystnie lub niekorzystnie na rokowanie powodzenia AIT.
• Pacjenci z alergią na roztocze uczuleni obok Der p 1 i/lub Der p 2 również na Der p 23 mogą być kandydatami do AIT szczepionką roztoczową.
• Pacjenci z alergią na roztocze i uczuleniem monowalentnym na Der p 23 mogą nie odnieść korzyści z immunoterapii, gdy zawartość tego alergenu w szczepionce będzie niedostateczna. Szczepionki roztoczowe nie są rutynowo sprawdzane pod kątem zawartości Der p 23. Problem ten nie dotyczy wyłącznie Der p 23, ale każdego innego istotnego klinicznie alergenu.
Czas trwania immunoterapii a jej skuteczność
Celem immunoterapii jest osiągnięcie wieloletniej poprawy klinicznej definiowanej jako skuteczność długoterminowa. Wprawdzie efekty kliniczne SIT obserwuje się już po roku (lub pierwszym sezonie jak w SLIT metodą okołosezonową), a tym bardziej po 2 latach (lub sezonach) szczepień, jednak są one krótkotrwałe i nie gwarantują utrzymywania się po przerwaniu AIT. Dotychczas przekonanie o słuszności tego twierdzenia było oparte na wynikach badań DBPC, które dowodziły długoterminowej skuteczności immunoterapii, gdy była nieprzerwanie kontynuowana przez 3 lata [47, 48]. Ostatnio opublikowane badanie GRASS (Gauging Responses in Allergic Rhinitis to SCIT versus SLIT) potwierdza słuszność tych zaleceń. Projekt badania zakładał porównanie efektów immunologicznych i klinicznych SCIT i SLIT prowadzonych równolegle w dwóch grupach pacjentów z alergią na pyłki traw [49]. Po 2 latach leczenie przerwano, gdyż stwierdzono skuteczność obu metod vs placebo. Jednak 12-miesięczna przerwa w leczeniu, założona protokołem, spowodowała utratę efektów klinicznych i nawrót objawów alergii. Poprawie klinicznej w ciągu 2 lat leczenia towarzyszyły zmniejszenie liczby specyficznych alergenowo limfocytów Th2 o fenotypie CRTH2(+)CCR4(+)CD27(-)CD4(+) oraz redukcja w wydzielinie z nosa cytokin Th2: IL-4, IL-5, and IL-13 (po prowokacji alergenem). Po przerwaniu immunoterapii oba wskaźniki immunologiczne wzrosły w ciągu roku, czemu towarzyszyło pogorszenie objawów klinicznych. Porażkę kliniczną można odnieść do ponownego pojawienia się specyficznych antygenowo komórek Th2.
Trwająca pandemia, która w wielu przypadkach zaburzyła ciągłość procesu immunoterapii, postawiła lekarzy przed wieloma problemami, na które nie znajdujemy odpowiedzi w badaniach DBPC. Jak przerwa w immunoterapii wpływa na czas jej trwania? Wyniki badania GRASS sugerują, że przerwa w leczeniu trwająca 12 miesięcy wymaga rozpoczęcia ponownie pełnego, co najmniej 3-letniego cyklu AIT. Wydaje się też słuszne, aby w wypadku kilkumiesięcznej przerwy pomiędzy dawkami szczepionki przedłużyć 3-letni kurs AIT o czas, w którym nie prowadzono leczenia. Co jednak oznacza kilka miesięcy? Opierając się na modelu immunoterapii jadem owadów, maksymalne okresy przerwy w serii podtrzymującej, które mają się odbijać negatywnie na skuteczności kursu leczenia, wynoszą nawet 3–6 miesięcy. Aby zminimalizować straty wynikające z przerw w immunoterapii, można rozważyć zmianę drogi jej podania. Terapia drogą podjęzykową z tym samym alergenem może zapewnić ciągłość leczenia, ponieważ jej prowadzenie i monitorowanie może odbywać się zdalnie.
Przy okazji tej analizy należy zwrócić uwagę nie tylko na wspólny dla różnych typów szczepionek czas prowadzenia immunoterapii (3–5 lat lub sezonów), lecz także na konieczność stosowania jej zgodnie z zalecanym protokołem. Szczepionki alergenowe zarówno podskórne, jak i podjęzykowe różnią się dawkami oraz protokołem stosowania. Zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania szczepionek są oparte na wynikach badań klinicznych, które dowodziły ich skuteczności. Dla osiągnięcia długoterminowych efektów immunoterapii ważne jest stosowanie poszczególnych szczepionek w zalecanych dawkach i schematach, udokumentowanych dla nich jako skuteczne.
Implikacje dla lekarza praktyka
• Immunoterapia alergenowa powinna być prowadzona regularnie przez co najmniej 3 lata. Dopuszczalne odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami określone w charakterystyce produktu leczniczego powinny być przestrzegane. Nie ma danych, jak długa (3–6 miesięcy?) może być przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami fazy podtrzymującej, która nie zaburzy i nie odbije się niekorzystnie na procesach immunologicznych budowania tolerancji na alergen podawany w szczepionce.
• Przerwa w leczeniu trwająca 12 miesięcy skłania do rozpoczęcia pełnego, co najmniej 3-letniego cyklu AIT.
• Zgodnie z wytycznymi immunoterapia powinna być kontynuowania podczas pandemii, a optymalnym ze względów epidemiologicznych sposobem jej prowadzenia jest droga podjęzykowa. O ostatecznym wyborze drogi AIT decydują obok względów epidemiologicznych preferencje pacjenta.
Akceptacja leczenia przez pacjenta podstawą powodzenia immunoterapii alergenowej
Proces leczenia wymaga współpracy. Eliminując wszystkie możliwości niepowodzenia terapii po stronie lekarza, należy wziąć pod uwagę niepowodzenie leczenia z winy pacjenta. Aby zapewnić sukces immunoterapii, wskazane jest przestrzeganie podstawowych zasad dotyczących każdego typu leczenia, przedstawionych poniżej.
• Pacjent powinien być szczegółowo poinformowany o celu, zasadach, sposobie i czasie trwania immunoterapii i zaakceptować proponowany plan leczenia.
• Należy się upewnić w efekcie edukacji, czy cel, zasady i sposób leczenia zostały właściwie zrozumiane przez pacjenta.
• W wyborze metody immunoterapii konieczne jest uwzględnienie preferencji, potrzeb i możliwości pacjenta i upewnienie się, czy wybrana strategia leczenia rzeczywiście mu odpowiada.
• Należy regularnie sprawdzać poprawność terapii.
• Trzeba podkreślić współodpowiedzialność pacjenta za efekty leczenia.
Pomimo rozwoju nauki i zdobywania nowych doświadczeń w praktyce immunoterapii wiele problemów istotnych w codziennej praktyce lekarza alergologa nie znajduje rozwiązania. Nadal musimy poszukiwać rozstrzygnięć w wynikach badań opartych na EBM i rekomendacjach towarzystw naukowych. Tymczasem zastanówmy się nad prawidłowością własnych działań w myśl sentencji Bertolta Brechta: „Inteligencja nie polega na tym, że błędów się nie robi, lecz na tym, że szybko się je naprawia.
Piśmiennictwo dostępne na stronie: „Artykuł przeglądowy. Immunoterapia – przyczyny nieoptymalnej skuteczności w alergiach wziewnych".
Tekst opublikowano na łamach „Alergologia Polska - Polish Journal of Allergology" 1/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/prenumerata.
Immunoterapia alergenowa (allergen immunotherapy – AIT) w obu jej stosowanych obecnie formach, podskórnej i podjęzykowej, już w trakcie pierwszych miesięcy powoduje u większości pacjentów z IgE-zależnymi alergiami wziewnymi złagodzenie objawów, a po zakończeniu leczenia także długotrwałą ich remisję, co umożliwia zmniejszenie intensywności farmakoterapii i poprawia jakość życia [1, 2]. Leczenie wywołuje też potencjalny efekt profilaktyczny, hamując występowanie kolejnych uczuleń [3].
Mechanizmy immunologiczne leżące u podłoża skuteczności immunoterapii alergenowej
Mechanizmy immunologiczne leżące u podłoża skuteczności immunoterapii alergenowej Skuteczność kliniczna immunoterapii wynika z przywrócenia tolerancji na swoisty alergen przez uruchomienie mechanizmów hamujących zarówno wczesną (early allergic response – EAR), jak i późną odpowiedź immunologiczną (late allergic response – LAR). Markerami supresji EAR są m.in zmniejszone stężenia mediatorów mastocytów w wydzielinie z nosa, histaminy i tryptazy. Zahamowanie LAR cechuje zmniejszenie napływu do tkanek komórek efektorowych i cytokin Th2: IL-4, IL-5, IL-9, IL-13, oraz redukcja liczby mastocytów CD117+, bazofilów i eozynofilów w nacieku komórkowym w błonie śluzowej nosa [3–5].
Mechanizmy procesu przywrócenia tolerancji na alergen przez AIT są złożone i wieloetapowe, tak jak złożony jest mechanizm zapalenia alergicznego. Są one sekwencją zdarzeń występujących z różną dynamiką w kolejnych fazach immunoterapii: fazie indukcji, podtrzymującej i w okresie po zakończeniu AIT. Skuteczność AIT to wynik znanych fragmentarycznie interakcji różnych subpopulacji komórek i uwalnianych przez nie czynników. Od kilkunastu lat wiadomo, że główną rolę w zjawisku nabywania tolerancji wobec alergenu podczas AIT odgrywają specyficzne alergenowo limfocyty T regulatorowe (T reg), które poprzez szereg czynników supresorowych, takich jak IL-10/IL-10R, TGF-β/TGF-βR, IL-35, CTLA 4 (antygen 4 cytotoksycznych limfocytów T), PD1 (receptor programowanej śmierci 1), HR2 (receptor histaminowy typu 2), kontrolują mikrośrodowisko tkankowe [6].
Źródłem immunosupresyjnych cytokin (IL-10, TGF-β, IL-35) są również limfocyty B regulatorowe (B reg), subpopulacja komórek B generowana podczas AIT, wspierająca różnicowanie limfocytów T reg, stymulująca produkcję przeciwciał IgG4 zmniejszających odpowiedź na alergen mediowaną przez receptor FcεRI i FcεRII (CD23) [7]. W przebiegu immunoterapii osłabieniu ulega funkcja specyficznych alergenowo limfocytów Th2 (i produkcja ich cytokin: IL-4, IL-13, IL-9, IL-17, eotaksyny, TNF-α) przy wzroście odpowiedzi na alergen limfocytów Th1 (i ich cytokin: IFN-, IL-12) [4–10]. W procesie przywracania tolerancji biorą udział także komórki limfoidalne typu 2 (ILC2), których rola w immunoterapii nie jest jeszcze dostatecznie poznana. Obserwuje się jednak istotną redukcję ilości ILC2 u pacjentów poddanych AIT w stosunku do osób nieotrzymujących immunoterapii oraz zahamowanie obwodowych ILC2 podczas sezonowej ekspozycji na alergen u osób poddanych AIT [11, 12]. Kolejną populacją komórkową odgrywającą ważną rolę w AIT są komórki dendrytyczne (DC). Komórki DC jamy ustnej o fenotypie CD 103(–)11b (+) uczestniczą w transporcie do podżuchwowych węzłów chłonnych alergenu podawanego podjęzykowo podczas SLIT i indukcji specyficznych alergenowo T reg [13].
Gdyby przyjrzeć się zjawiskom immunologicznym zachodzącym w poszczególnych etapach immunoterapii pod kątem potencjalnych czynników do monitorowania przebiegu i skuteczności leczenia, należałoby zwrócić uwagę na następujące elementy i ich sekwencje. W fazie wczesnej AIT – fazie indukcji, budowania dawki szczepionki – występuje desensytyzacja mastocytów i bazofilów, czego wynikiem jest stopniowe osłabienie ich reaktywności w odpowiedzi na alergen. We wczesnej fazie AIT stwierdza się również przejściowy wzrost sIgE w surowicy, który jednak nie wiąże się z nasileniem objawów klinicznych alergii ani objawami ubocznymi AIT, co może wskazywać, że wczesny priming komórek Th2 wysokimi dawkami alergenu ma znaczenie dla skuteczności AIT [14, 15]. W kolejnych etapach dochodzi do zahamowania wzrostu sIgE pod wpływem naturalnej sezonowej ekspozycji na alergen oraz stopniowego spadku miana tych przeciwciał. W 6.–8. tygodniu immunoterapii wzrasta także stężenie immunoreaktywnych przeciwciał sIgG4, IgG1 oraz IgA (progresywnie, w zależności od dawki szczepionki) [16–19]. Przeciwciała IgG4 mogą blokować kompetencyjnie formowanie kompleksu IgE-alergen, co zapobiega aktywacji receptora FcεRI na bazofilach i mastocytach, ale także receptora FcgRIIb na limfocytach B, hamując prezentację alergenu limfocytom T oraz odpowiedź na alergen limfocytów Th2 [20, 21].
Ilościową ocenę antagonistycznej aktywności IgG4 wobec IgE umożliwia metoda oparta na cytometrii przepływowej (IgE-FAB, ELIFAB). Inhibicja sIgE przez surowicze sIgG4 jest zjawiskiem, które koreluje ze skutecznością AIT od ok. 8. miesiąca jej stosowania, ale utrzymuje się także po zakończeniu kursu immunoterapii, gdy stężenie sIgG4 jest już niskie [22]. Świadczy to o wysokim powinowactwie lub wysokiej awidności sIgG4 produkowanych pod wpływem immunoterapii. Sugeruje to również, że długo żyjące komórki pamięci B generowane podczas AIT mogą przetrwać po zakończeniu immunoterapii i mieć udział w długoterminowej tolerancji. Taką rolę mogą odgrywać specyficzne alergenowo IgG+ komórki pamięci B [23]. IgE-FAB stwierdza się w surowicy, a w większym stopniu w wydzielinie z nosa, co wskazuje na lokalne działanie ochronne IgG4 przed ekspozycją na alergen. Badania eksperymentalne wskazują, że od 2.–4. tygodnia immunoterapii następuje wzrost produkcji IL-10 ściśle korelujący z supresją LAR. Pojawienie się komórek T reg produkujących IL-10 (choć nie tylko one są źródłem IL-10) w trakcie immunoterapii i po jej zakończeniu jest zwiastunem wytworzenia tolerancji wobec alergenu. T reg odpowiadają m.in. za supresję komórek efektorowych, indukcję syntezy sIgG4, a ich gromadzenie się w bioptacie błony śluzowej nosa koreluje z poprawą kliniczną w przebiegu AIT.
Implikacje dla lekarza praktyka
Pomimo danych o zaangażowaniu wielu elementów układu immunologicznego w mechanizm immunoterapii monitorowanie jej przebiegu opiera się nadal głównie na obserwacji klinicznej. Rolę biomarkerów w kwalifikacji i monitorowaniu skuteczności AIT dostępnych w praktyce mogą spełniać:
• próba prowokacyjna z alergenem – przydatna w procesie kwalifikacji przy niejednoznacznym wywiadzie oraz do oceny efektów AIT; rozstrzygająca w przypadkach alergii lokalnej układu oddechowego, np. miejscowym nieżycie nosa (obecnie nadal brak wskazań do AIT); jej wadami są ograniczona dostępność oraz możliwość otrzymania fałszywie dodatnich wyników w stosunku do niespecyficznych reakcji na glicerol lub chlorek benzalkonium;
• ocena stężenia sIgE – złoty standard w kwalifikacji do AIT; brak zależności pomiędzy stężeniem sIgE a nasileniem objawów alergii; brak potwierdzonej wartości prognostycznej w monitorowaniu efektów AIT;
• ocena stężenia sIgG4 – może odzwierciedlać compliance, ale nie wykazuje związku z efektami klinicznymi AIT;
• test aktywacji bazofilów – wynik może być czynnikiem predykcyjnym skuteczności AIT już we wczesnym etapie leczenia; wyniki po 3 miesiącach terapii korelują z długoterminowymi efektami AIT; wadą metody jest jej mała dostępność, ograniczona do wysokospecjalistycznych laboratoriów.
Prawidłowość rozpoznania klinicznego a sukces immunoterapii alergenowej
Pomimo potwierdzonej badaniami wysokiej skuteczności immunoterapii, niektórzy pacjenci nie reagują na ten typ leczenia (non-responders) albo jego efekty nie spełniają pokładanych w nim oczekiwań (poor responders).
Jakie są przyczyny braku lub nieoptymalnych efektów leczenia? Jak wyróżnić pacjentów nierokujących poprawy podczas AIT?
Gwarancją skuteczności jest stosowanie AIT u pacjentów z objawami schorzenia, w przypadku którego została ona już dobrze udokumentowana. Udowodniono, że pozytywnych efektów klinicznych AIT można oczekiwać u pacjentów z IgE-zależną alergią wziewną objawiającą się alergicznym nieżytem nosa (ANN), astmą oraz przy współistnieniu obu tych schorzeń [3, 24]. Najliczniejsze są badania dowodzące skuteczności AIT w ANN zarówno wywołanym uczuleniem na alergeny pyłków roślin, jak i roztoczy kurzu domowego. Mniej liczna i mniej doskonała metodologicznie jest grupa badań dowodzących skuteczności immunoterapii w ANN z uczuleniem na sierść kota, psa i pleśnie [25]. Większość danych dotyczących skuteczności AIT w astmie pochodzi z analizy wyników podgrup pacjentów z astmą współistniejącą z ANN, kwalifikowanych do badań klinicznych z randomizacją (DBPC) lub badań real life poświęconych immunoterapii w ANN. Jedno z takich badań, oceniające skuteczność SLIT w astmie z towarzyszącym ANN i uczuleniem na roztocza, jest podstawą rekomendacji tej metody w astmie przez ekspertów GINA [26]. Inna kategoria to badania real life dotyczące skuteczności immunoterapii w astmie wywołanej uczuleniem na alergeny pyłków traw i brzozy, jak „Breath”, lub w astmie z uczuleniem na roztocze, jak badanie Jutela i wsp. [27, 28].
Podstawą powodzenia AIT jest prawidłowe rozpoznanie. Ze względu na niespecyficzny charakter głównych objawów ANN i astmy (katar, kaszel i duszności), częsty brak zmian w badaniu przedmiotowym i prawidłowe wyniki badań dodatkowych w astmie, poza okresami zaostrzeń, rozpoznanie może wymagać przeprowadzenia diagnostyki różnicowej. Idąc w ślad za sugestiami zawartymi w dokumentach ARIA i GINA, należy brać pod uwagę genetyczne, infekcyjne, autoimmunologiczne, rozrostowe i jatrogenne przyczyny objawów sugerujących rozpoznanie ANN lub astmy [29, 30]. Uwagę powinien zwracać fakt, że nadrozpoznawalność astmy nie jest rzadka. W badaniu Aarona i wsp. po wieloetapowej i wielomiesięcznej analizie 613 pacjentów z rozpoznaniem astmy wykluczono ją u 33% badanych [31]. W przypadku rozpoznania alergicznego tła nieżytu nosa przeciwnie – zwraca się uwagę na jego niedoszacowanie [32]. Powodem nieoptymalnych efektów immunoterapii może być błąd w kwalifikacji wynikający z podobieństwa klinicznego różnych endotypów ANN i astmy. Jedna z analiz klasterowych przewlekłego nieżytu nosa pozwala na wyróżnienie 6 jego postaci o bardzo zbliżonej symptomatologii [33]. Dwie z nich: alergiczny nieżyt nosa i nie-IgE-zależny, niealergiczny eozynofilowy nieżyt nosa (NARES), dodatkowo charakteryzują te same biomarkery (eozynofilia, LTC4, ECP). W ten sposób pacjent z NARES, u którego współistnieje nieistotne klinicznie uczulenie (bystender), może być zakwalifikowany do immunoterapii, z której nie odniesie korzyści. Podobna sytuacja może wystąpić w astmie. Teoretycznie niepowodzenie immunoterapii może być spowodowane również plastycznością i zmiennością w czasie poszczególnych fenotypów choroby, co dotyczy zarówno ANN, jak i astmy [34–36].
Implikacje dla lekarza praktyka
• Diagnostyka różnicowa astmy powinna obejmować: przewlekłą obturacyjną chorobę płuc (POChP), chorobę refluksową, nadreaktywność oskrzeli po przebytej infekcji wirusowej, zaburzenie funkcjonowania strun głosowych, choroby śródmiąższowe płuc, choroby górnych dróg oddechowych, choroby układu krążenia, zatorowość płucną, sarkoidozę.
• W diagnostyce różnicowej przewlekłego nieżytu nosa należy uwzględnić m.in.: infekcyjny, polekowy, idiopatyczny lub hormonalny nieżyt nosa, mukowiscydozę, pierwotną dyskinezę rzęsek.
• W diagnostyce różnicowej objawów ze strony układu oddechowego przebiegających z eozynofilią tkankową lub obwodową obok astmy i ANN powinno się brać pod uwagę: eozynofilowe zapalenie oskrzeli, ziarniniaka Wegenera, eozynofilową ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń, alergiczną aspergilozę oskrzelowo-płucną, NARES, zespoły nadwrażliwości na niesteroidowe leki przeciwzapalne (N-ERD), zawodowy nieżyt nosa z eozynofilią.
• Przy współistnieniu alergicznego i niealergicznego nieżytu nosa (nawet ponad 30% przypadków przewlekłego nieżytu nosa) AIT może być nieskuteczna z powodu występowania drugiego, niezależnego czynnika etiologicznego.
• Przy nakładaniu się fenotypu astmy alergicznej IgE-zależnej i astmy eozynofilowej niezależnej od IgE AIT może być nieskuteczna wobec dominującego zapalenia eozynofilowego niezależnego od IgE. Przy współistnieniu alergii zawodowej objawiającej się nieżytem nosa i uczuleniem na alergen całoroczny AIT może być nieskuteczna.
Wskazanie właściwego alergenu a sukces immunoterapii alergenowej
Obok prawidłowego rozpoznania schorzenia będącego podstawą kwalifikacji do AIT konieczne jest wykazanie udziału sIgE, tj. uczulenia na czynnik potencjalnie odpowiedzialny za objawy alergii. Wytypowanie niewłaściwego alergenu, który nie odgrywa istotnej roli w etiologii objawów alergii, skutkuje niepowodzeniem AIT. U kandydata do immunoterapii, który ma objawy alergii wziewnej i uczulenie, możliwe są dwa scenariusze:
1) uczulenie jest istotne klinicznie, gdy objawy ANN lub astmy nasilają się pod wpływem ekspozycji na typowany alergen;
2) uczulenie jest nieistotne klinicznie, gdy współistnieje z ANN lub astmą, lecz nie występują objawy pod wpływem ekspozycji na typowany alergen. Instrumentami do oceny istotności klinicznej uczulenia są głównie wywiad i trudno dostępna w codziennej praktyce próba prowokacyjna.
Problem jest bardziej skomplikowany, gdy pacjent z objawami alergii wziewnej jest uczulony na ekstrakt kilku alergenów (uczulenie oligo- lub poliwalentne) potencjalnie związanych z objawami alergii. W takich przypadkach może być pomocna diagnostyka molekularna (component resolved diagnosis – CRD).
Zastosowanie CRD, oceniającej występowanie sIgE przeciwko poszczególnym komponentom ekstraktu zamiast tradycyjnie ocenianych sIgE przeciwko ekstraktowi, nie tylko zwiększa czułość, lecz także specyficzność diagnostyki uczuleń. CRD pozwala na ustalenie, który z alergenów wywołujący dodatni wynik testów z ekstraktem jest źródłem uczulenia pierwotnego (swoistego gatunkowo), a który z wyników jest efektem reaktywności krzyżowej (np. uczulenie na panalergen). Zgodnie z przyjętym obecnie poglądem największe korzyści z immunoterapii odnosi pacjent, u którego stwierdza się obecność sIgE przeciwko głównym alergenom, np. w alergii na brzozę, trawy i roztocze odpowiednio Bet v 1, Phl p 1, 5 i Der p/f 1, 2. Argumentem przemawiającym za tym stanowiskiem jest swoistość gatunkowa tych molekuł i ich występowanie u większości pacjentów uczulonych na ten alergen (alergeny główne). O ich znaczeniu w rozwoju alergii świadczy też fakt, że są to molekuły „inicjujące” uczulenie (przeciwciała sIgE przeciwko nim pojawiają się jako pierwsze, zanim repertuar uczuleń się poszerzy). Dodatkowo standaryzowana zawartość głównych białek alergenowych w szczepionkach zapewnia zalecaną dawkę maksymalną i kumulacyjną szczepionki, mającą podstawowe znaczenie dla finalnych efektów AIT.
Nasuwa się pytanie, jak często popełniamy błąd skutkujący niepowodzeniem AIT, kwalifikując do leczenia pacjenta, u którego uczulenie na ekstrakt wynika z uczulenia na alergen reagujący krzyżowo. Stringari i wsp., analizując kwalifikacje do immunoterapii 651 włoskich dzieci z wywiadem umiarkowanie ciężkiej i ciężkiej alergii na pyłki roślin i dodatnim wynikiem sIgE przeciwko ekstraktom, zweryfikowali je u 37% po analizie wyników CRD i wykazaniu braku uczulenia na alergen pierwotny [37]. Przy interpretacji tego wyniku należy pamiętać, że ryzyko błędu tego typu jest większe w rejonie śródziemnomorskim niż w rejonie klimatycznym Europy Środkowej. Okres kwitnienia we Włoszech jest długi i w czasie jego trwania nakładają się okresy pylenia wielu gatunków roślin.
Implikacje dla lekarza praktyka (przykłady)
• U pacjenta występują objawy astmy i uczulenie na roztocze kurzu domowego: wariant 1 – astma jest IgE-zależna, alergiczna i uczulenie na roztocze jest istotnym czynnikiem indukującym jej objawy (AIT jest wskazana); wariant 2 – objawy astmy są niezależne od współistniejącego uczulenia na roztocze (AIT jest nieskuteczna). Dla powodzenia AIT konieczna jest ocena związku objawów z ekspozycją na kurz.
• U pacjenta z całorocznym ANN uczulonego na ekstrakt roztoczy i sierści kota (stała ekspozycja domowa na sierść kota) wskazane jest wykonanie CRD. Występowanie uczuleń: Der p 1 i 2 i Fel d 2 i 4 kwalifikuje do AIT szczepionką roztoczową, podczas gdy uczulenie Der p 1 i 2 oraz Fel d 1 wymaga weryfikacji próbą prowokacyjną (po potwierdzeniu istotności obu uczuleń należy podjąć AIT dwoma szczepionkami). Panel uczuleń Der p 10 i Fel d 1 wskazuje na konieczność przeprowadzenia AIT szczepionką sierści kota.
• U pacjenta z objawami ANN od wczesnej wiosny do lata, uczulonego na ekstrakt pyłków brzozy, traw i bylicę wskazane jest wykonanie CRD. W przypadku uczuleń na Bet v 2, Phl p 1, 5, 12 i Art v 4 zaleca się AIT szczepionką pyłków traw. Wykazane w SPT uczulenie na brzozę i bylicę wynika z uczulenia na panalergen (AIT pyłkami brzozy jest nieskuteczna). Gdy CRD wykazuje uczulenie na Bet v 1, Phl p 1, 5 i Art v 4, wskazana jest AIT osobnymi szczepionkami pyłków brzozy i traw.
Heterogenność profilu uczuleń a niepowodzenie immunoterapii
Ostatnia dekada umożliwiła precyzyjne określanie indywidulanych profili uczuleń. Konfiguracja uczuleń na alergeny zawarte w ekstrakcie jest cechą osobniczą i zmienną w czasie. Wiele wskazuje na to, że poszerzanie zakresu uczuleń z monomolekularnych ku oligo- lub polimolekularnym (molecular spreading) zachodzi w fazie bezobjawowej klinicznie. Im liczniejsza jest grupa molekuł indukujących uczulenie, tym większe prawdopodobieństwo wystąpienia objawów klinicznych alergii [38, 39]. Niezależnie od liczby uczuleń, ich profile są bardzo różnorodne. U poszczególnych pacjentów występują sIgE wobec różnych alergenów, głównych i mniejszych. Teoretycznie w ślad za Tripodi i wsp., którzy przeanalizowali 176 profili alergenowych pacjentów uczulonych na Phleum pratense, można oczekiwać kilku scenariuszy: pełnej zgodności lub pełnej niezgodności profilu osobniczego uczulenia ze składem szczepionki, uczulenia na molekuły nieobecne w szczepionce lub braku uczulenia na molekuły obecne w szczepionce [40].
W zakresie heterogenności uczuleń oczywiste jest pytanie o ich związek ze skutecznością immunoterapii. Czy immunoterapia będzie równie skuteczna u pacjentów z uczuleniem „wąskim”, np. Phl p 1, 5, jak i „szerokim”, np. Phl p 1, 5, 7, 12? Odpowiedzi na to pytanie szukali Horak i wsp., autorzy badania DBPC, w którym u 82 pacjentów z alergią na pyłki traw poddanych SLIT oceniano efekty leczenia przez prowokację w komorach alergenowych (allergen challenge chamber – ACC), przeprowadzoną przed SLIT, w trakcie i po terapii pyłkami traw [41]. Stwierdzono brak różnic w skuteczności SLIT pomiędzy grupami pacjentów z wąskim i szerokim panelem uczuleń. Ponadto nie wykazano uczuleń de novo, tj. poszerzenia profilu uczuleń osobniczych w przebiegu AIT. Potwierdzenie tych wyników przyniosło badanie Baron-Bodo i wsp., którzy stwierdzili, że efekty kliniczne SLIT pyłkami traw są niezależne od liczby cząsteczek powodujących uczulenie [42]. Skuteczność SLIT nie różniła się pomiędzy grupami uczulonych na 1–3 alergenów (n = 24), 4–5 alergenów (n = 32) i 6–8 alergenów (n = 26). Ze względu na wyniki tych badań, bardzo wysoką skuteczność immunoterapii w alergii na pyłki traw i rzadkość profilu ograniczonego do Phl p 1 i/lub Phl p 5 korzyści z immunoterapii muszą odnosić też pacjenci uczuleni na pozostałe molekuły.
Innym modelem do dyskusji nad związkiem pomiędzy mnogością uczuleń przeciwko poszczególnym molekułom alergenowym a skutecznością AIT jest alergia na roztocza. Wyciąg roztoczy zawiera ponad 30 białek alergenowych, które dodatkowo mają właściwości proteolityczne i immunomodulacyjne. Profile uczulenia na roztocze są zwykle poliwalentne, a głównymi alergenami w wyciągu roztoczy o udowodnionym związku z manifestacjami oddechowymi alergii na roztocza są Der p 1, 2 i 23. Znaczenie kliniczne przypisuje się jednak również molekułom Der p 5, 7 i 21. U ok. 95% pacjentów z istotną klinicznie alergią wziewną na roztocze występuje uczulenie na Der p 1, Der p 2 lub obie molekuły, ale w większości przypadków towarzyszy im uczulenie na pozostałe molekuły. Częstość występowania sIgE u osób z alergią na roztocze wynosi według różnych badań: dla Der p 23 60–80%, dla Der p 5 12–60%, dla Der p 7 41–44% i dla Der p 21 29–45% [43–46].
Dotychczas tylko w kilku pracach badano związek pomiędzy skutecznością AIT a profilem uczuleń molekularnych na roztocze. W dwóch retrospektywnych badaniach post-hoc wyniki analizy tego problemu były sprzeczne. Arroabarren i wsp. nie wykazali wpływu profilu uczuleń na skuteczność 3-letniego kursu AIT i efekty po 2 latach po jego zakończeniu na podstawie analizy wyników CRD (D p 1, 2, 10, 23) u 84 pacjentów [43]. Przeciwnie Chen i wsp. w badaniu z udziałem 28 pacjentów wykazali skuteczność SCIT tylko u uczulonych na Der p 1 i/lub 2 [44], natomiast u pacjentów uczulonych dodatkowo na co najmniej jedną molekułę (Der p 5, 7, 21 lub 23) nie stwierdzono skuteczności leczenia. W jedynym prospektywnym badaniu Rodrigeza-Domingueza i wsp. pacjenci z uczuleniem na Der p 1 i 2 osiągali lepsze wyniki SCIT niż pacjenci uczuleni dodatkowo na inne molekuły [45]. W tym ostatnim badaniu reaktywność immunologiczną, tj. odpowiedź sIgG (sIgG1, sIgG2, sIgG4), wykazano przeciwko molekułom Der p 1, 2 i 23 (w mniejszym stopniu), ale nie Der p 5, 7 i 21. Podsumowując – nie wiadomo, czy szeroki zakres uczuleń wpływa na wyniki AIT szczepionką roztoczową. Zagadnienie to wymaga większej liczby kontrolowanych badań w liczniejszych populacjach pacjentów.
Implikacje dla lekarza praktyka
• Brakuje jednoznacznych danych o różnicach skuteczności AIT u pacjentów z „wąskimi”, „pośrednimi” oraz „szerokimi” profilami uczuleń molekularnych na roztocze.
• Dotychczasowe badania DBPC (SCIT, SLIT), których wyniki wykazały skuteczność szczepionek roztoczowych i były podstawą do ich rekomendacji w immunoterapii u pacjentów z ANN lub astmą, były przeprowadzane w nieselekcjonowanych grupach pacjentów. Uwzględniając dominację w tej grupie uczuleń oligo- i poliwalentnych na alergeny roztoczy, można sądzić, że skuteczność szczepionek dotyczy pacjentów z heterogennymi profilami molekularnymi.
• W świetle dostępnych obecnie danych przydatność oceny szerokiego profilu uczuleń molekularnych przed kwalifikacją do immunoterapii na roztocze jest ograniczona.
Czy występowanie sIgE przeciwko Der p 23 rokuje niepowodzenie immunoterapii?
W populacji polskich pacjentów z alergią na roztocze częstość uczulenia na Der p 23 jest zbliżona do częstości uczulenia na Der p 1 i Der p 2 (odpowiednio 70,9%, 72,1% i 81,7%), zależy od wieku oraz od manifestacji klinicznej alergii. Kowal i wsp. wykazali, że uczulenie na Der p 23 występuje częściej u pacjentów z astmą niż ANN (odpowiednio 82,4% i 60,7%) [46]. U pacjentów z astmą stwierdzono związek uczulenia na Der p 23 z intensywnością zapalenia alergicznego i wynikami spirometrii (odwrotnie proporcjonalny do wartości FEV1) [46]. Dane te świadczą, że uczulenie na Der p 23 jest bardzo częste i istotne klinicznie u pacjentów z alergią na roztocze, szczególnie z astmą.
Ocena związku pomiędzy występowaniem uczulenia na Der p 23 a skutecznością immunoterapii była podejmowana we wspomnianym już badaniu Rodrigeza-Domingueza i wsp. Autorzy wykazali u pacjentów z różnymi profilami uczuleń na roztocze (n = 24) poddanych SCIT typową odpowiedź immunologiczną na Der p 23, czyli wzrost sIgG4. Ocenili ponadto, że efekt kliniczny SCIT był w tym badaniu gorszy u uczulonych na większą liczbę molekuł, a wśród nich u uczulonych na Der p 23, niż u pacjentów uczulonych wyłącznie na Der p 1 i 2 [45]. Nie oznaczało to jednak braku skuteczności szczepień w grupie osób uczulonych na wiele molekuł, w tym Der p 23, ale mniejszą poprawę wskaźników klinicznych. Brak związku uczulenia na Der p 23 z efektami SLIT w astmie stwierdzono w badaniu Virchova i wsp. Skuteczność SLIT w astmie oceniana jako czas do wystąpienia pierwszego zaostrzenia astmy nie różniła się w grupie pacjentów Der p 23 (+) i Der p 23 (–) [26].
Implikacje dla lekarza praktyka
• Dotychczas nie ma jednoznacznych danych potwierdzających pogląd, że występowanie w profilu uczuleń sIgE przeciwko Der p 23 wpływa korzystnie lub niekorzystnie na rokowanie powodzenia AIT.
• Pacjenci z alergią na roztocze uczuleni obok Der p 1 i/lub Der p 2 również na Der p 23 mogą być kandydatami do AIT szczepionką roztoczową.
• Pacjenci z alergią na roztocze i uczuleniem monowalentnym na Der p 23 mogą nie odnieść korzyści z immunoterapii, gdy zawartość tego alergenu w szczepionce będzie niedostateczna. Szczepionki roztoczowe nie są rutynowo sprawdzane pod kątem zawartości Der p 23. Problem ten nie dotyczy wyłącznie Der p 23, ale każdego innego istotnego klinicznie alergenu.
Czas trwania immunoterapii a jej skuteczność
Celem immunoterapii jest osiągnięcie wieloletniej poprawy klinicznej definiowanej jako skuteczność długoterminowa. Wprawdzie efekty kliniczne SIT obserwuje się już po roku (lub pierwszym sezonie jak w SLIT metodą okołosezonową), a tym bardziej po 2 latach (lub sezonach) szczepień, jednak są one krótkotrwałe i nie gwarantują utrzymywania się po przerwaniu AIT. Dotychczas przekonanie o słuszności tego twierdzenia było oparte na wynikach badań DBPC, które dowodziły długoterminowej skuteczności immunoterapii, gdy była nieprzerwanie kontynuowana przez 3 lata [47, 48]. Ostatnio opublikowane badanie GRASS (Gauging Responses in Allergic Rhinitis to SCIT versus SLIT) potwierdza słuszność tych zaleceń. Projekt badania zakładał porównanie efektów immunologicznych i klinicznych SCIT i SLIT prowadzonych równolegle w dwóch grupach pacjentów z alergią na pyłki traw [49]. Po 2 latach leczenie przerwano, gdyż stwierdzono skuteczność obu metod vs placebo. Jednak 12-miesięczna przerwa w leczeniu, założona protokołem, spowodowała utratę efektów klinicznych i nawrót objawów alergii. Poprawie klinicznej w ciągu 2 lat leczenia towarzyszyły zmniejszenie liczby specyficznych alergenowo limfocytów Th2 o fenotypie CRTH2(+)CCR4(+)CD27(-)CD4(+) oraz redukcja w wydzielinie z nosa cytokin Th2: IL-4, IL-5, and IL-13 (po prowokacji alergenem). Po przerwaniu immunoterapii oba wskaźniki immunologiczne wzrosły w ciągu roku, czemu towarzyszyło pogorszenie objawów klinicznych. Porażkę kliniczną można odnieść do ponownego pojawienia się specyficznych antygenowo komórek Th2.
Trwająca pandemia, która w wielu przypadkach zaburzyła ciągłość procesu immunoterapii, postawiła lekarzy przed wieloma problemami, na które nie znajdujemy odpowiedzi w badaniach DBPC. Jak przerwa w immunoterapii wpływa na czas jej trwania? Wyniki badania GRASS sugerują, że przerwa w leczeniu trwająca 12 miesięcy wymaga rozpoczęcia ponownie pełnego, co najmniej 3-letniego cyklu AIT. Wydaje się też słuszne, aby w wypadku kilkumiesięcznej przerwy pomiędzy dawkami szczepionki przedłużyć 3-letni kurs AIT o czas, w którym nie prowadzono leczenia. Co jednak oznacza kilka miesięcy? Opierając się na modelu immunoterapii jadem owadów, maksymalne okresy przerwy w serii podtrzymującej, które mają się odbijać negatywnie na skuteczności kursu leczenia, wynoszą nawet 3–6 miesięcy. Aby zminimalizować straty wynikające z przerw w immunoterapii, można rozważyć zmianę drogi jej podania. Terapia drogą podjęzykową z tym samym alergenem może zapewnić ciągłość leczenia, ponieważ jej prowadzenie i monitorowanie może odbywać się zdalnie.
Przy okazji tej analizy należy zwrócić uwagę nie tylko na wspólny dla różnych typów szczepionek czas prowadzenia immunoterapii (3–5 lat lub sezonów), lecz także na konieczność stosowania jej zgodnie z zalecanym protokołem. Szczepionki alergenowe zarówno podskórne, jak i podjęzykowe różnią się dawkami oraz protokołem stosowania. Zalecenia dotyczące dawkowania i schematu podawania szczepionek są oparte na wynikach badań klinicznych, które dowodziły ich skuteczności. Dla osiągnięcia długoterminowych efektów immunoterapii ważne jest stosowanie poszczególnych szczepionek w zalecanych dawkach i schematach, udokumentowanych dla nich jako skuteczne.
Implikacje dla lekarza praktyka
• Immunoterapia alergenowa powinna być prowadzona regularnie przez co najmniej 3 lata. Dopuszczalne odstępy pomiędzy kolejnymi dawkami określone w charakterystyce produktu leczniczego powinny być przestrzegane. Nie ma danych, jak długa (3–6 miesięcy?) może być przerwa pomiędzy kolejnymi dawkami fazy podtrzymującej, która nie zaburzy i nie odbije się niekorzystnie na procesach immunologicznych budowania tolerancji na alergen podawany w szczepionce.
• Przerwa w leczeniu trwająca 12 miesięcy skłania do rozpoczęcia pełnego, co najmniej 3-letniego cyklu AIT.
• Zgodnie z wytycznymi immunoterapia powinna być kontynuowania podczas pandemii, a optymalnym ze względów epidemiologicznych sposobem jej prowadzenia jest droga podjęzykowa. O ostatecznym wyborze drogi AIT decydują obok względów epidemiologicznych preferencje pacjenta.
Akceptacja leczenia przez pacjenta podstawą powodzenia immunoterapii alergenowej
Proces leczenia wymaga współpracy. Eliminując wszystkie możliwości niepowodzenia terapii po stronie lekarza, należy wziąć pod uwagę niepowodzenie leczenia z winy pacjenta. Aby zapewnić sukces immunoterapii, wskazane jest przestrzeganie podstawowych zasad dotyczących każdego typu leczenia, przedstawionych poniżej.
• Pacjent powinien być szczegółowo poinformowany o celu, zasadach, sposobie i czasie trwania immunoterapii i zaakceptować proponowany plan leczenia.
• Należy się upewnić w efekcie edukacji, czy cel, zasady i sposób leczenia zostały właściwie zrozumiane przez pacjenta.
• W wyborze metody immunoterapii konieczne jest uwzględnienie preferencji, potrzeb i możliwości pacjenta i upewnienie się, czy wybrana strategia leczenia rzeczywiście mu odpowiada.
• Należy regularnie sprawdzać poprawność terapii.
• Trzeba podkreślić współodpowiedzialność pacjenta za efekty leczenia.
Pomimo rozwoju nauki i zdobywania nowych doświadczeń w praktyce immunoterapii wiele problemów istotnych w codziennej praktyce lekarza alergologa nie znajduje rozwiązania. Nadal musimy poszukiwać rozstrzygnięć w wynikach badań opartych na EBM i rekomendacjach towarzystw naukowych. Tymczasem zastanówmy się nad prawidłowością własnych działań w myśl sentencji Bertolta Brechta: „Inteligencja nie polega na tym, że błędów się nie robi, lecz na tym, że szybko się je naprawia.
Piśmiennictwo dostępne na stronie: „Artykuł przeglądowy. Immunoterapia – przyczyny nieoptymalnej skuteczności w alergiach wziewnych".
Tekst opublikowano na łamach „Alergologia Polska - Polish Journal of Allergology" 1/2021. Czasopismo można zamówić na stronie: www.termedia.pl/prenumerata.
Patronat naukowy portalu: