Prof. Andrzej Fal: jakie leki biologiczne w astmie?

Z prof. dr hab. n. med. Andrzejem M. Falem, kierownikiem Kliniki Chorób Wewnętrznych i Alergologii Centralnego Szpitala Klinicznego MSWiA rozmawiamy na temat obecnych możliwości i widoków na przyszłość w biologicznej terapii astmy.

Jak wiele osób w Polsce choruje na astmę?

Można przyjąć, że ok. 30 proc. populacji. Są to osoby, które mają rozpoznaną chorobę oraz te, które żyją bez diagnozy. W Polsce astma dosyć często pozostaje nierozpoznana.


Jak wielu pacjentów można leczyć z pomocą terapii biologicznej?

Istnieją różne fenotypy astmy, to znaczy podgrupy pacjentów, u których proces astmatyczny nieznacznie się różni. W kontekście dzisiejszej rozmowy mówimy o różnicach na poziomie molekularnym, czyli komórek, mediatorów i ich receptorów, których interakcje odpowiadają za przebieg choroby. Leki biologiczne są skierowane i blokują działanie konkretnych mediatorów.
W rzeczywistości więc tylko niewielka część chorych na astmę ma wskazania do leczenia biologicznego. Są to pacjenci, u których leczenie „klasyczne” – wziewnym glikokortykosteroidem z długo działającym agonistą receptora beta, uzupełnione o kilka drugorzędnych grup leków w tym systemowe glikokortykosteroidy, nie przynosi pełnego efektu. Ponadto u osób tych należy zdefiniować biomarker i oznaczyć jego poziom. Klinicznie oznacza to, że należy wskazać taki parametr, którego wysoki poziom u danego pacjenta wskazuje, że będzie on podatny na wybrane leczenie biologiczne.

Co może być wyznacznikiem dla potrzeby leczenia biologicznego?

Na przykład jednym z istotnych elementów w rozwoju alergii jest immunoglobulina E. Jej poziom został przyjęty jako jeden z markerów w stosowaniu jedynego dotychczas refundowanego w Polsce leku biologicznego w astmie, w którym substancją czynną jest omalizumab. Terapii nim są poddawane osoby, u których nie skutkuje „klasyczne” leczenie. U pacjenta musi zostać stwierdzone określone stężenie IgE, ponadto musi występować alergia na co najmniej jeden całoroczny alergen. W założeniach programu leczenia ciężkiej astmy omalizumabem, ustalono, że w Polsce jest ok. 1500 osób spełniających kryteria.

Ale to nie jedyny istniejący lek biologiczny przeciw astmie?

Dysponujemy już terapiami nie tylko przeciw immunoglobulinie E. Zarejestrowano już dwa przeciwciała monoklonalne przeciwko interleukinie 5, która jest jedną z ważniejszych cytokin uczestniczących w rozwoju alergii. Przeciwciała te to mepolizumab i reslizumab. Są dopuszczone do stosowania w Europie, ale w Polsce nie są jeszcze refundowane. Trzeba brać pod uwagę, że decyzja o refundacji takich terapii może być dosyć długa – chodzi m.in. o precyzyjne wskazanie, jak dużej populacji pacjentów dane leczenie powinno dotyczyć, jakie będą koszty płatnika itd. Natomiast z punktu widzenia lekarza, a przede wszystkim z punktu widzenia pacjenta te procesy decyzyjne powinny być maksymalnie skrócone, a efekty ekonomiczne ewentualnie korygowane tzw. risksharingiem.

A leki sprawdzane w badaniach klinicznych?

Jeszcze więcej substancji jest obecnie testowanych w badaniach klinicznych lub już ubiega się o dopuszczenie. Już niedługo powinny pojawić się więc na rynku. Wkrótce prawdopodobnie zostaną zatwierdzone, wśród nich benralizumab, dupilumab i tralokinumab. W konsekwencji liczba pacjentów mogących być beneficjentami terapii biologicznej w astmie może znacząco wzrosnąć, ponieważ wymienione przeciwciała są skierowane w większości przeciw innym mediatorom reakcji alergicznej. Jest nadzieja, że pacjenci, którzy nie reagują na obecnie stosowane cząsteczki działające na IgE czy IL-5 zareagują na przykład na blokowanie działania IL-4 czy IL-13.
Pamiętajmy, że alergie i astma w porównaniu np. z reumatologią czy onkologią, dopiero zaczynają wkraczać w strefę terapii biologicznych.

Czy leki te przeznaczone będą dla różnych grup pacjentów?

Leki biologiczne powstają dzięki temu, że poznajemy immunologiczne mechanizmy powstawania chorób, w tym astmy. Wiemy na przykład, że jakaś cytokina czy jakiś receptor uczestniczą w powstawaniu procesu skutkującego klinicznie rozwojem choroby lub jej zaostrzeniem. Dlatego leczenie ściśle opieramy na analizie odpowiednich biomarkerów. Jednak pamiętać należy, że spektrum choroby ma charakter ciągły i różne jej fenotypy w pewnym stopniu się na siebie nakładają.

Jak więc dzięki nowym substancjom może wyglądać terapia? Czy chory będzie dostawał np. kilka leków?

Myślę, że podobnie jak w reumatologii terapia będzie ewoluować i z czasem zobaczymy, jaki lek czy jaka kombinacja leków jest najskuteczniejsza w danej podgrupie chorych. W tej chwili zaczęło się na przykład pierwsze badanie kliniczne w astmie, w którym stosuje się dwa leki biologiczne równocześnie i sprawdza się, czy takie podejście ma przewagę nad użyciem tylko jednej cząsteczki. Jest więc możliwe, że u osób, u których nie zadziała monoterapia biologiczna będzie się prowadzić terapię kilkoma lekami, ale to jest pieśń przyszłości.

Jak dalekiej?

Myślę, że ze względu na termin zakończenia badań klinicznych, możemy mówić o jakichś 5-7 latach.

Czy w Polsce leczenie refundowanym już omalizumabem jest dostatecznie dostępne?

Powiedziałbym, że jest on stosowany w wystarczającym stopniu. Istnieją wyznaczone ośrodki, które mają prawo prowadzenia tej terapii i jest powołany komitet sterujący, który m.in., zatwierdza kwalifikację każdego pacjenta. W naszej klinice nie spotkaliśmy się z odrzuceniem przez komitet żadnego chorego. Oczywiście są głosy, że dostęp do terapii powinien być w każdym mieście, w każdym szpitalu, ale wydaje mi się, że taki system nie funkcjonuje nigdzie na świecie. Trzeba też pamiętać, że jest to leczenie kosztowne, a do tego, ze względu na budowę zastosowanej cząsteczki wiąże się z ryzykiem immunizacji. Dlatego leczenie tymi preparatami powinny prowadzić jedynie wyspecjalizowane i doświadczone ośrodki.

A co z terapią dzieci? Omalizumab teoretycznie może być podawany od 6. roku życia, natomiast w Polsce jest stosowany od 12.

To prawda, że mamy wyższą granicę wiekową. W tym temacie najlepiej, aby wypowiedział się pediatra, ale jako klinicysta, alergolog mogę powiedzieć, że zawsze z pewnym sceptycyzmem podchodzę do stosowania dodatkowych leków ingerujących w układ immunologiczny u dzieci poniżej 12. roku życia. Do tego czasu bowiem układ immunologiczny dojrzewa i nie mamy tak naprawdę pewności, czy ingerencja w tym czasie nie spowoduje innych skutków, niż te które widzimy. A ingerencji jest i tak wiele, chociażby w kalendarzu szczepień.
Tym niemniej, jest w Polsce grupa dzieci w przedziale 6-12 lat, z potwierdzonym rozpoznaniem astmy ciężkiej, których terapia byłaby bardziej skuteczna dzięki omalizumabowi. Biorąc to pod uwagę, sądzę, że obniżenie granicy wieku to byłaby dobra decyzja, z tym, że moim zdaniem restrykcje powinny być jeszcze ściślejsze niż w grupie dorosłych.

Wspomniał Pan o wysokich kosztach, jednak z drugiej strony terapia biologiczna wielu ludziom pozwala wrócić do aktywności zawodowej, a przy tym tradycyjne leczenie ciężkiej astmy też bywa kosztowne, np. z powodu hospitalizacji. Czy więc terapie biologicznie ostatecznie nie są aż tak kosztowne, jak się wydaje?

Terapia biologiczna rzeczywiście może umożliwiać powrót do pracy zawodowej. Oczywiście mówimy tu o osobach w wieku produkcyjnym. Osoby takie zaczynają wytwarzać PKB, generować PIT, CIT itd. Ale jest też inne kryterium – obecnie przy rejestracji nowego leku w Unii Europejskiej stosuje się wskaźnik kosztu jednego QUALY, czyli kosztu zwiększenia przez daną terapię o jeden rok długości życia skorygowanej o jakość. Prosto – ile trzeba wydać na daną terapię, żeby pacjent przeżył jeden rok dłużej w poczuciu pełnego zdrowia. Z tego punku widzenia leki biologiczne są dość akceptowalne, ale zawsze trzeba najpierw mieć środki, żeby za nie zapłacić. Można to porównać do sytuacji, w której nie każdy kraj stać na taką samą sieć autostrad….

Jakie zatem według Pana są szanse na zwiększanie dostępności leków biologicznych w leczeniu astmy w Polsce?

Myślę, że to jest nieuniknione, choć będzie zależało od tego czy w danym momencie będą fundusze na wprowadzenie danego leku, czy może trzeba będzie poczekać rok czy dwa. Obecnie jest to jedyny sposób, aby pomóc pacjentom, którzy nie reagują, bądź reagują nie w pełni na terapię „klasyczną”.

Czy z czasem mogą pomóc leki biopodobne?

Obecnie w leczeniu astmy nie ma takich leków. Jednak inne preparaty biopodobne zaczynają robić w Europie dużą karierę, mimo pierwotnych obaw i oporu przed ich stosowaniem. Przełom zawdzięczamy zarówno coraz większej liczbie długoterminowych badań leków biopodobnych, jak i argumentom ekonomicznym. Obecny opór przypomina ten, które pojawił się przy stosowaniu leków generycznych.