ASCO 2015: Nivolumab – przełom w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca?
Autor: Katarzyna Bakalarska
Data: 11.06.2015
Źródło: ASCO 2015: Paz-Ares L, Horn L, Borghaei H, et al. Phase III, randomized trial (CheckMate 057) of nivolumab (NIVO) versus docetaxel (DOC) in advanced non-squamous cell (non-SQ) non-small cell lung cancer (NSCLC). J Clin Oncol 33, 2015 (suppl; abstr LBA109
Podczas kongresu American Society of Clinical Oncology (ASCO) przedstawiono wyniki randomizowanego badania klinicznego 3. fazy CheckMate 057. Nivolumab jest pierwszym inhibitorem PD-1, dla którego wykazano statystycznie istotne wydłużenie czasu przeżycia całkowitego (ang. overall survival, OS) w porównaniu do docetakselu w leczeniu chorych na niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). Wykazano również istotną poprawę w zakresie odsetka odpowiedzi na leczenie. Nivolumab charakteryzuje korzystny profil bezpieczeństwa, zgodny z wcześniejszymi badaniami.
Opcje terapeutyczne u chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca, u których doszło do progresji choroby po leczeniu 1. linii schematami opartymi na pochodnych platyny są ograniczone. Według danych literaturowych leczenie 2. linii docetakselem pozwala osiągnąć medianę czasu przeżycia całkowitego wynoszącą 8 do 10,4 miesiąca oraz odsetek odpowiedzi od 8,9 do 14,5%.
W badaniu klinicznym 3. fazy Checkmate 017 wykazano korzyści w zakresie OS z zastosowania nivolumabu w leczeniu zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca. W oparciu o wyniki tego badania FDA w dniu 21 maja 2015 zarejestrowała nivolumab w tym wskazaniu.
Checkmate 057 było randomizowanym ogólnoświatowym badaniem klinicznym 3. fazy, w którym zastosowano nivolumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4 skierowane przeciwko PD-1) w porównaniu z docetakselem u chorych na zaawansowanego niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca po niepowodzeniu leczenia 1. linii chemioterapią opartą na pochodnych platyny lub inhibitorami kinazy tyrozynowej. Leczenie nivolumabem (n=292) lub docetakselem (n=290) prowadzono do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania z innych przyczyn. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi oceniany przez badaczy na podstawie kryteriów RECIST, przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), skuteczność leczenia w zależności od ekspresji PDL-1, jakość życia i bezpieczeństwo. Przeżycie całkowite było dłuższe w grupie leczonej nivolumabem niż w grupie otrzymującej docetaksel (mediana OS odpowiednio 12,2 vs 9,4 miesiąca), wykazując 27% redukcję ryzyka zgonu (HR 0,73; p=0,0015), oraz poprawę ORR (19,2% vs 12,4%; p=0,0235). Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,2 miesiąca w grupie leczonej nivolumabem vs 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. HR dla PFS wyniósł 0,92 przy p=0,393 a mediana PFS 2,3 miesiąca w grupie z nivolumabem vs 4,2 miesiąca w grupie z docetakselem. Korzyści z leczenia nivolumabem wiązały się z ekspresją PDL-1, które było czynnikiem predykcyjnym już od ekspresji wynoszącej 1%. Niezależnie od odsetka ekspresji PDL-1 mediana OS w grupie leczonej nivolumabem uległa blisko podwojeniu w porównaniu z docetakselem. U chorych bez ekspresji PDL-1 nie wykazano różnicy w zakresie OS między obiema grupami terapeutycznymi. U chorych wykazujących ekspresję PDL-1 odnotowano prawie trzykrotne zwiększenie ORR.
Działania niepożądane związane ze stosowanym leczeniem w stopniu 3-5 odnotowano u 10,5% chorych leczonych nivolumabem i 53,7% chorych otrzymujących docetaksel. Jeden chory leczony docetakselem zmarł w związku z prowadzonym leczeniem, natomiast nie odnotowano żadnego zgodny, który oceniono jako związany z leczeniem nivolumabem.
Podsumowując: nivolumab wydłuża OS u chorych na zaawansowanego niepłaskonabłonkowego NDRP po niepowodzeniu leczenia dubletami platyny. Profil bezpieczeństwa nivolumabu jest korzystny, a korzyści dotyczące przeżycia obserwowane w obu randomizowanych badaniach klinicznych 3. Fazy były niezależne od podtypu histologicznego NDRP. Dyskutujący przedstawione badanie dr Herbst podkreślił, że konieczne są dalsze badania obejmujące większą liczbę chorych, a także zbadanie leku w warunkach terapii adjuwantowej, we wcześniejszych stadiach raka płuca a także z określeniem zależności tego leczenia z obecnością rearanżacji genu ALK lub mutacji genu EGFR
W badaniu klinicznym 3. fazy Checkmate 017 wykazano korzyści w zakresie OS z zastosowania nivolumabu w leczeniu zaawansowanego płaskonabłonkowego raka płuca. W oparciu o wyniki tego badania FDA w dniu 21 maja 2015 zarejestrowała nivolumab w tym wskazaniu.
Checkmate 057 było randomizowanym ogólnoświatowym badaniem klinicznym 3. fazy, w którym zastosowano nivolumab (ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG4 skierowane przeciwko PD-1) w porównaniu z docetakselem u chorych na zaawansowanego niepłaskonabłonkowego niedrobnokomórkowego raka płuca po niepowodzeniu leczenia 1. linii chemioterapią opartą na pochodnych platyny lub inhibitorami kinazy tyrozynowej. Leczenie nivolumabem (n=292) lub docetakselem (n=290) prowadzono do progresji choroby, wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności lub wycofania z badania z innych przyczyn. Pierwszorzędowym punktem końcowym było przeżycie całkowite, a drugorzędowe punkty końcowe obejmowały całkowity odsetek odpowiedzi oceniany przez badaczy na podstawie kryteriów RECIST, przeżycie wolne od progresji choroby (ang. progression free survival, PFS), skuteczność leczenia w zależności od ekspresji PDL-1, jakość życia i bezpieczeństwo. Przeżycie całkowite było dłuższe w grupie leczonej nivolumabem niż w grupie otrzymującej docetaksel (mediana OS odpowiednio 12,2 vs 9,4 miesiąca), wykazując 27% redukcję ryzyka zgonu (HR 0,73; p=0,0015), oraz poprawę ORR (19,2% vs 12,4%; p=0,0235). Mediana czasu trwania odpowiedzi wyniosła 17,2 miesiąca w grupie leczonej nivolumabem vs 5,6 miesiąca w grupie otrzymującej docetaksel. HR dla PFS wyniósł 0,92 przy p=0,393 a mediana PFS 2,3 miesiąca w grupie z nivolumabem vs 4,2 miesiąca w grupie z docetakselem. Korzyści z leczenia nivolumabem wiązały się z ekspresją PDL-1, które było czynnikiem predykcyjnym już od ekspresji wynoszącej 1%. Niezależnie od odsetka ekspresji PDL-1 mediana OS w grupie leczonej nivolumabem uległa blisko podwojeniu w porównaniu z docetakselem. U chorych bez ekspresji PDL-1 nie wykazano różnicy w zakresie OS między obiema grupami terapeutycznymi. U chorych wykazujących ekspresję PDL-1 odnotowano prawie trzykrotne zwiększenie ORR.
Działania niepożądane związane ze stosowanym leczeniem w stopniu 3-5 odnotowano u 10,5% chorych leczonych nivolumabem i 53,7% chorych otrzymujących docetaksel. Jeden chory leczony docetakselem zmarł w związku z prowadzonym leczeniem, natomiast nie odnotowano żadnego zgodny, który oceniono jako związany z leczeniem nivolumabem.
Podsumowując: nivolumab wydłuża OS u chorych na zaawansowanego niepłaskonabłonkowego NDRP po niepowodzeniu leczenia dubletami platyny. Profil bezpieczeństwa nivolumabu jest korzystny, a korzyści dotyczące przeżycia obserwowane w obu randomizowanych badaniach klinicznych 3. Fazy były niezależne od podtypu histologicznego NDRP. Dyskutujący przedstawione badanie dr Herbst podkreślił, że konieczne są dalsze badania obejmujące większą liczbę chorych, a także zbadanie leku w warunkach terapii adjuwantowej, we wcześniejszych stadiach raka płuca a także z określeniem zależności tego leczenia z obecnością rearanżacji genu ALK lub mutacji genu EGFR
