Durvalumab i tremelimumab – obiecujące skojarzenie w leczeniu NDRP
Autor: Aleksandra Lang
Data: 20.01.2016
Źródło: Rizvi N, Balmanoukian A, Goldberg SB i wsp. Phase 1b study of the safety and antitumor activity of durvalumab (MEDI4736) + tremelimumab in advanced NSCLC./AL.
Podczas kngresu European Society for Medical Oncology Asia, który odbył się w grudniu 2015 r. w Singapurze, przedstawiono wyniki badania klinicznego fazy 1b, które wykazało skuteczność zahamowania szlaku sygnałowego programowanej śmierci komórki (ang. programmed death-ligand 1, PD-L1) i antygenu związanego z cytotoksycznością limfocytów T (ang. cytotoxic T-lymphocyte-associated protein 4, CTLA-4) za pomocą skojarzenia odpowiednio darvalumabu i tremelimumabu w leczeniu chorych na zaawansowanego niedrobnokomórkowego raka płuca.
Do 1 fazy badania z eskalacją dawki włączono 102 chorych na niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP) w III lub IV stopniu zaawansowania. Wszyscy chorzy otrzymywali durvalumab i tremelimumab co 2 lub co 4 tygodnie przez okres jednego roku. Dawka durvalumabu wahała się od 3 do 20 mg/kg a dawka tremelimumabu wynosiła 1, 3 lub 10 mg/kg.
Spośród wszystkich leczonych chorych przynajmniej jedno działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło u 42% chorych, z czego najczęstszymi była biegunka (11% chorych) i zapalenie jelit (9% chorych). Toksyczność leczenia zmusiła do jego przerwania u 28% chorych oraz doprowadziła do zgonu 3% chorych. Toksyczność leczenia wzrastała wraz z eskalacją dawki tremelimumabu, a odsetek działań niepożądanych w stopniu 3. lub 4. wynosił 30% u chorych otrzymujących 1 mg/kg tremelimumabu, 56% u chorych otrzymujących 3 mg/kg i 78% u chorych otrzymujących 10 mg/kg. Odsetek przerwania leczenia z powodu jego toksyczności wynosił odpowiednio 16%, 44% oraz 56% dla dawek 1 mg/kg, 3 mg/kg i 10 mg/kg.
Ponadto wykazano, że zwiększanie dawki tremelimumabu nie przynosiło dodatkowych korzyści w zakresie jego skuteczności, a już dawka 1 mg.kg wystarczyła by wywołać działanie przeciwnowotworowe limfocytów T.
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 18,8 tygodnia, u 25% z 84 ocenianych chorych stwierdzono obiektywną odpowiedź na leczenie (28% z 39 chorych otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg). U chorych, u których ekspresja PD-L1 wynosiła przynajmniej 25% odsetek odpowiedzi wynosił 35%, a dla chorych u których ekspresja PD-L1 była mniejsza niż 25% ORR wynosił 22% (dla chorych otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg ORR dla PD-1 ≥25% wynosił 33%, a dla PD-1 poniżej 25% wynosił 26%).
Mimo iż odsetek przerwania leczenia z uwagi na jego toksyczność jest dość wysoki, leczenie można kontynuować samym tylko durvalumabem
W chwili obecnej trwa rekrutacja do kilku badań klinicznych 3. fazy (ARCTIC, MYSTIC, NEPTUNE), w której oceniane będą skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia durvalumabu w dawce 20 mg/kg z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg podawanymi raz na 4 tygodnie.
Porównując skojarzenie durvalumabu z tremelimumabem oraz inne inhibitory punktów kontroli jak nivolumab, pembrolizumab i atezolizumab wykazano, że durvalumab i tremelimumab są bardziej skuteczne, a odsetek toksyczności 3-4 stopnia i związanych z tym dyskontynuacji leczenia nie jest mniejszy.
Konieczne są dalsze badania kliniczne i dalsza długoterminowa obserwacja.
Spośród wszystkich leczonych chorych przynajmniej jedno działanie niepożądane w stopniu 3. lub 4. wystąpiło u 42% chorych, z czego najczęstszymi była biegunka (11% chorych) i zapalenie jelit (9% chorych). Toksyczność leczenia zmusiła do jego przerwania u 28% chorych oraz doprowadziła do zgonu 3% chorych. Toksyczność leczenia wzrastała wraz z eskalacją dawki tremelimumabu, a odsetek działań niepożądanych w stopniu 3. lub 4. wynosił 30% u chorych otrzymujących 1 mg/kg tremelimumabu, 56% u chorych otrzymujących 3 mg/kg i 78% u chorych otrzymujących 10 mg/kg. Odsetek przerwania leczenia z powodu jego toksyczności wynosił odpowiednio 16%, 44% oraz 56% dla dawek 1 mg/kg, 3 mg/kg i 10 mg/kg.
Ponadto wykazano, że zwiększanie dawki tremelimumabu nie przynosiło dodatkowych korzyści w zakresie jego skuteczności, a już dawka 1 mg.kg wystarczyła by wywołać działanie przeciwnowotworowe limfocytów T.
Po okresie obserwacji z medianą wynoszącą 18,8 tygodnia, u 25% z 84 ocenianych chorych stwierdzono obiektywną odpowiedź na leczenie (28% z 39 chorych otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg). U chorych, u których ekspresja PD-L1 wynosiła przynajmniej 25% odsetek odpowiedzi wynosił 35%, a dla chorych u których ekspresja PD-L1 była mniejsza niż 25% ORR wynosił 22% (dla chorych otrzymujących tremelimumab w dawce 1 mg/kg ORR dla PD-1 ≥25% wynosił 33%, a dla PD-1 poniżej 25% wynosił 26%).
Mimo iż odsetek przerwania leczenia z uwagi na jego toksyczność jest dość wysoki, leczenie można kontynuować samym tylko durvalumabem
W chwili obecnej trwa rekrutacja do kilku badań klinicznych 3. fazy (ARCTIC, MYSTIC, NEPTUNE), w której oceniane będą skuteczność i bezpieczeństwo skojarzenia durvalumabu w dawce 20 mg/kg z tremelimumabem w dawce 1 mg/kg podawanymi raz na 4 tygodnie.
Porównując skojarzenie durvalumabu z tremelimumabem oraz inne inhibitory punktów kontroli jak nivolumab, pembrolizumab i atezolizumab wykazano, że durvalumab i tremelimumab są bardziej skuteczne, a odsetek toksyczności 3-4 stopnia i związanych z tym dyskontynuacji leczenia nie jest mniejszy.
Konieczne są dalsze badania kliniczne i dalsza długoterminowa obserwacja.
