Postęp w leczeniu spersonalizowanym raka płuca

Skojarzenie inhibitora topoizomerazy II i inhibitora enzymu EZH2 może okazać się skuteczne u chorych z określonymi mutacjami epigenetycznymi.

EZH2 jest inhibitorem metylotransferazy, którego ekspresja wykazuje znaczną zależność z topoizomerazą II. W przedstawionym badaniu oceniano wpływ hamowania EZH2 w skojarzeniu z leczeniem etopozydem w 26 liniach komórkowych niedrobnokomórkowego raka płuca (NDRP). W 14 z tych linii wykazano większą wrażliwość na etopozyd w skojarzeniu z inhibitorem EZH2 niż na sam etopozyd, podczas gdy w 12 liniach wrażliwość na etpozyd zmniejszała sie w przypadku jednoczesnego hamowania EZH2. Wyniki badań pokazały, że sposród tych pierwszych 14 linii komórkowych w 12 obecne były dezaktywujące mutacje w genie BRG1 lub mutacje aktywujące w genie EGFR. Z kolei spośród 12 linii komórkowych w drugiej grupie w 10 wykazano obecność dzikich postaci obu genów. Badacze wykazali, że hamowanie EZH2 w guzach wykazujących obecnośc mutacji w genie BRG1 wydłuża faze S, nasila anafaze, apoptozę oraz wrażliwość na etopozyd. Z kolei w guzach z dzikimi typami genów EGFR i BRG1 w odpowiedzi na hamowanie EZH2 dochodziło do zwiększenia aktywności genu BRG1 prowadząc ostatecznie do oporności na etopozyd. Według autorów publikacji zamieszczonej na stronie internerowej Nature 28 stycznia 2015 guzy z obecnościa mutacji w genie EGFR wykazują wrażliwość na skojarzone hamowanie EZH2 i topoizomerazy II z powodu genetycznego antagonizmu pomiędzy genem EGFR i BRG1. Badacze podkreślili, że terapie epigenetyczne mogłyby być kojarzone z aktualnie stosowanymi standardowymi sposobami chemioterapii zwiększając ich skuteczność. Należy jednak pamiętać, że terapie te sa najskuteczniejsze w guzach o określonym genotypie, w związku z tym ocena ich interakcji z chemioterapią powinna być analizowana w zależności od określonych genotypów. W wielu firmach farmaceutycznych trwają obecnie prace nad inhibitorami EZH2, a część tych cząsteczek znajduje się już w fazie badań klinicznych. Wyniki tych badań nie potwierdzaja jednak obserwowanych w badaniach przedklinicznych korzyści, co może się wiązać z tym, że genotyp nowowtoru nie był jednym z kryteriów włączenia do terapii. Według badaczy przedstawione przez nich wyniki maja bardzo duże znaczenie dla opracowania strategii przyszłych terapi oraz ogólnej wiedzy dotyczącej biologii raka, ponieważ pozytywna korealcja topoizomerazy II i enzymu EZH2 obserwowana jest w bardzo wielu typach nowotworów.