Rak płuca: chemioterapia nadal skuteczna
Autor: Andrzej Kordas
Data: 05.11.2015
Źródło: Marta Koblańska
Chemioterapia zarówno uzupełniająca jak i paliatywna ma ugruntowaną pozycję jeśli chodzi o leczenie niedrobnokomórkowego raka płuca. Jednak w tym nowotworze leczeniem nowej generacji jest terapia ukierunkowana molekularnie i tutaj jesteśmy w tyle za osiągnięciami światowymi – mówi prof. Dariusz M. Kowalski, kierownik oddziału zachowawczego Kliniki Nowotworów Płuca i Klatki Piersiowej Centrum Onkologii – Instytutu w Warszawie.
Kiedy można powiedzieć, że pacjenta z niedorobnokomórkowym rakiem płuca powinniśmy leczyć chemioterapią?
Wskazań jest sporo, ponieważ możemy je podzielić na kilka grup. Chemioterapia może być stosowana jako element leczenia radykalnego, ponieważ nie każdy chory pierwotnie może być leczony operacyjnie. W grupie chorych, która jest potencjalnie operacyjna, a jednocześnie zajęte są określone grupy węzłów chłonnych śródpiersia przez nowotwór, zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej może poprawić odległe wyniki leczenia. W sytuacji, kiedy chory pierwotnie został już zoperowany i przychodzi na konsultację z protokołem histopatologicznym pooperacyjnym, my na podstawie tego protokołu ustalamy patologiczny stopień zaawansowania klinicznego nowotworu. I jeżeli chory jest powyżej pierwszego stopnia zaawansowania, rakiem czyli w stopniu zaawansowania II A, II B, nawet III A, czy III B, możemy takich chorych kierować na leczenie uzupełniające (adjuwantowe), będące elementem składowym leczenia radykalnego. sposób ten sposób postępowania zwiększają szanse wyleczenia chorego. Natomiast całą odrębną część stanowią chorzy pierwotnie nieoperacyjni, którzy nie wykazują przerzutów odległych, ale zmiany są na tyle zaawansowane miejscowo, że nie można przeprowadzić leczenia chirurgicznego. Wtedy możemy zaproponować leczenie metodą radiochemioterapii, albo jako leczenie sekwencyjne chemioterapią lub jednoczasowe. Jeżeli leczymy chorych wyłącznie paliatywnie, czyli bez intencji wyleczenia trwałego, ale z intencją poprawy jakości życia i jego wydłużenia możemy zastosować chemioterapię w I, a nawet II linii leczenia.
Chemioterapia może więc być także leczeniem podstawowym.
Tak dzieje się, kiedy chory jest w stadium rozsiewu, albo takiego zaawansowania miejscowego, że leczenie radiochemioterapią nie może zostać przeprowadzone. Jeżeli mamy do czynienia z IV stopniem zaawansowania nowotworu, chory ma przerzuty odległe, wtedy kwalifikuje się do leczenia systemowego, czy to metodą chemioterapii, czy to metodą leków ukierunkowanych molekularnie..
Czego dotyczą wątpliwości i kontrowersje jeżeli chodzi o chemioterapię w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca?
Jeżeli chodzi o chorych w stadium rozsiewu choroby to przy leczeniu I linii wielu kontrowersji nie ma. Dla nas przy podjęciu decyzji bardzo ważne jest kierowanie się czynnikami rokowniczymi i predykcyjnymi, które nam pozwolą przewidzieć odpowiedź na zastosowane leczenie. Jeżeli chory jest bardzo słaby, w zaawansowanym wieku i obciążony różnymi rodzajami ciężkich chorób, to czasami następuje dyskwalifikacja z leczenia systemowego, bo wiemy, że takiemu choremu przysporzymy cierpień zamiast korzyści i pozytywnych efektów. Myślę, ze przy chemioterapii powinniśmy kierować się typem histopatologicznym nowotworu. W Polsce jest tak, że musimy znać typ nowotworu i nie wystarczy wiedza o tym, że mamy do czynienia z rakiem niedrobnokomórkowym. Musimy wiedzieć, czy jest to rak wielkokomórkowy, gruczołowy, płaskonabłonkowy, albo tzw. NOS, czyli nie sklasyfikowany. NOS jednak może zostać rozpoznany jedynie wtedy, gdy patomorfolog nie widzi pewnych wykładników morfologicznych charakterystycznych dla typów raka niedorobnokomórkowego i wykonał również badania immunohistochemiczne. W Polsce jest taki problem, ze część ośrodków tych barwień nie wykonuje i odsetek rozpoznań NOS powinien być poniżej 10 procent, a w niektórych ośrodkach wynosi 30-40 procent, co jest absolutnie niedopuszczalne. A to właśnie typ histologiczny raka niedrobnokomórkowego determinuje kwalifikację do odpowiedniej chemioterapii. Wiemy, że jeżeli chory ma rozpoznany typ raka niepłaskonabłonkowego, czyli gruczołowego, albo wielkokomórkowego, to na pewno możemy podać chemioterapię dwulekową z cis platyną w skojarzeniu z t pemetreksedem. Jeżeli pacjent ma rozpoznanego raka płaskonabłonkowego też stosujemy schemat dwulekowy, ale partnerem nie może być pemetreksed, bo on w tej grupie nie działa.
W chemioterapii paliatywnej więc tych kontrowersji nie ma. A w jakiej grupie chorych się pojawiają?
Kontrowersje tak naprawdę dotyczą niskich stopni zaawansowania nowotworu. Leczenie uzupełniające w pierwszym a stopniu zaawansowania nie działa, a wręcz szkodzi chorym. Kontrowersje dotyczą I B stopnia zaawansowania i wynikają z tego, że badania, którymi my dysponujemy odnoszą się do starej klasyfikacji TNM, a teraz mamy nową, zweryfikowaną klasyfikację TNM. Na dzień dzisiejszy kontrowersji już właściwie nie ma, bo stopień zaawansowania I B nadal nie jest wskazaniem do chemioterapii. Kontrowersje mogą dotyczyć chemioterapii wstępnej, tzw. neoadjuwantowej, poprzedzającej radykalny zabieg chirurgiczny, dlatego, że ona niepotrzebnie za bardzo się w Polsce upowszechniła, a powinna być prowadzona tylko w ośrodkach, które dysponują pełnym zapleczem, czyli i onkologią kliniczną – chemioterapią, i torakochirurgią i radioterapią. Dlaczego? Bo jeśli chory po chemioterapii nie uzyskuje odpowiedzi całkowitej, nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, powinien być jak najszybciej poddany leczeniu napromienianiem.
Jakie korzyści przynosi chemioterapia z pochodnymi platyny w pierwszej linii leczenia w nowotworze zaawansowanym?
Przede wszystkim zwiększamy odsetek przeżyć jednorocznych i wydłużamy całkowity czas przeżycia o 8-10 miesięcy. Kiedyś wydłużenie przeżycia o 3 miesiące było sukcesem. Teraz jest to znacznie dłużej. W klasycznej chemioterapii nie odbiegamy więc od standardów światowych. Problemem są leki ukierunkowane molekularnie. Tutaj jesteśmy w tyle za osiągnięciami światowymi. Ale o tym za chwilę.
Kiedy podajemy II linię chemioterapii i kiedy ona jest korzystniejsza niż terapia objawowa?
Chorego w stadium rozsiewu nie wyleczymy. Pytanie jest kiedy nastąpi progresja choroby i jakie będzie miejsce tej progresji. Jeżeli czas do progresji jest w miarę długi, chory odpowiedział na pierwszą linię leczenia, nie ma toksyczności po I linii, chory jest w dobrej kondycji, to pewnej grupie chorych możemy zaproponować tzw. chemioterapię II linii: pemetreksed, jeśli nie był stosowany w I linii i wyłącznie w typie raka nie płaskonabłonkowego i docetaksel do wszystkich typów histopatologicznych raka niedorobnokomórkowego. Zastosowanie tego typu leczenia może znowu przedłużyć życie chorym.
Jakie jest pana zdanie na temat chemioterapii w raku płuca?
Mamy dobę rozwoju nowych terapii. Mamy już leki ukierunkowane molekularnie, a już trwają badania nad lekami z grupy immunokompetentnych. Niektóre już są zarejestrowane w USA, a jeden z nich nawet w UE. Na dziś chemioterapia ma ugruntowana pozycję jeśli chodzi o leczenie niedrobno komórkowego raka płuca. Chemioterapia daje zysk znamienny statystycznie i my jako lekarze o tym wiemy. Tak więc chemioterapia jako leczenie uzupełniające i paliatywne ma na dziś bezwzględnie ugruntowana pozycję, choć fascynujemy się nowymi lekami.
Jakich nowych leków ukierunkowanych molekularnie w Polsce brakuje?
Na dziś jest dużo preparatów badanych, które są bardzo obiecujące. Ale mamy już leki – inhibitory kinaz tyrozynowych EGFR u chorych, u których mamy czynnik predykcyjnej odpowiedzi (mutacja aktywująca), czyli wiemy, że lek na pewno, albo prawdopodobnie zadziała. To są preparaty takie jak afatynb, elrotynib i gefitynib i mamy je w Polsce. I jeśli pacjent jest dobrze zdiagnozowany i ma mutację aktywującą EGFR powinien dostać taki lek w pierwszej linii leczenia, ponieważ skutkuje to wzrostem odsetka odpowiedzi terapeutycznych do 70-80 procent i wydłużeniem mediany przeżycia do nawet 16-18 miesięcy i więcej. Tych mutacji EGFR jest tylko 10 procent w całej populacji raka nie drobnokomórkowego o typie niepłaskonabłonkowym. Problem dotyczy małej populacji – chorych z rearanżacją genu ALK, albo ROS 1. Oni stanowią około 5, maksymalnie 7 procent populacji chorych na raka niedorobnokomórkowego. I jest lek, który nazywa się kryzotynib. Odsetek odpowiedzi na ten lek w tej grupie chorych wynosi prawie 90 procent, a mediany przeżyć są jeszcze dłuższe. Problem dotyczy tego, że preparat jest refundowany i zarejestrowany od kilku lat w USA, w większości krajów UE, w tym Bułgarii, Rumunii i na Węgrzech, a Polska jest białą plamą. Jest lek, a my go nie możemy podać chorym.
Wskazań jest sporo, ponieważ możemy je podzielić na kilka grup. Chemioterapia może być stosowana jako element leczenia radykalnego, ponieważ nie każdy chory pierwotnie może być leczony operacyjnie. W grupie chorych, która jest potencjalnie operacyjna, a jednocześnie zajęte są określone grupy węzłów chłonnych śródpiersia przez nowotwór, zastosowanie chemioterapii przedoperacyjnej może poprawić odległe wyniki leczenia. W sytuacji, kiedy chory pierwotnie został już zoperowany i przychodzi na konsultację z protokołem histopatologicznym pooperacyjnym, my na podstawie tego protokołu ustalamy patologiczny stopień zaawansowania klinicznego nowotworu. I jeżeli chory jest powyżej pierwszego stopnia zaawansowania, rakiem czyli w stopniu zaawansowania II A, II B, nawet III A, czy III B, możemy takich chorych kierować na leczenie uzupełniające (adjuwantowe), będące elementem składowym leczenia radykalnego. sposób ten sposób postępowania zwiększają szanse wyleczenia chorego. Natomiast całą odrębną część stanowią chorzy pierwotnie nieoperacyjni, którzy nie wykazują przerzutów odległych, ale zmiany są na tyle zaawansowane miejscowo, że nie można przeprowadzić leczenia chirurgicznego. Wtedy możemy zaproponować leczenie metodą radiochemioterapii, albo jako leczenie sekwencyjne chemioterapią lub jednoczasowe. Jeżeli leczymy chorych wyłącznie paliatywnie, czyli bez intencji wyleczenia trwałego, ale z intencją poprawy jakości życia i jego wydłużenia możemy zastosować chemioterapię w I, a nawet II linii leczenia.
Chemioterapia może więc być także leczeniem podstawowym.
Tak dzieje się, kiedy chory jest w stadium rozsiewu, albo takiego zaawansowania miejscowego, że leczenie radiochemioterapią nie może zostać przeprowadzone. Jeżeli mamy do czynienia z IV stopniem zaawansowania nowotworu, chory ma przerzuty odległe, wtedy kwalifikuje się do leczenia systemowego, czy to metodą chemioterapii, czy to metodą leków ukierunkowanych molekularnie..
Czego dotyczą wątpliwości i kontrowersje jeżeli chodzi o chemioterapię w leczeniu niedrobnokomórkowego raka płuca?
Jeżeli chodzi o chorych w stadium rozsiewu choroby to przy leczeniu I linii wielu kontrowersji nie ma. Dla nas przy podjęciu decyzji bardzo ważne jest kierowanie się czynnikami rokowniczymi i predykcyjnymi, które nam pozwolą przewidzieć odpowiedź na zastosowane leczenie. Jeżeli chory jest bardzo słaby, w zaawansowanym wieku i obciążony różnymi rodzajami ciężkich chorób, to czasami następuje dyskwalifikacja z leczenia systemowego, bo wiemy, że takiemu choremu przysporzymy cierpień zamiast korzyści i pozytywnych efektów. Myślę, ze przy chemioterapii powinniśmy kierować się typem histopatologicznym nowotworu. W Polsce jest tak, że musimy znać typ nowotworu i nie wystarczy wiedza o tym, że mamy do czynienia z rakiem niedrobnokomórkowym. Musimy wiedzieć, czy jest to rak wielkokomórkowy, gruczołowy, płaskonabłonkowy, albo tzw. NOS, czyli nie sklasyfikowany. NOS jednak może zostać rozpoznany jedynie wtedy, gdy patomorfolog nie widzi pewnych wykładników morfologicznych charakterystycznych dla typów raka niedorobnokomórkowego i wykonał również badania immunohistochemiczne. W Polsce jest taki problem, ze część ośrodków tych barwień nie wykonuje i odsetek rozpoznań NOS powinien być poniżej 10 procent, a w niektórych ośrodkach wynosi 30-40 procent, co jest absolutnie niedopuszczalne. A to właśnie typ histologiczny raka niedrobnokomórkowego determinuje kwalifikację do odpowiedniej chemioterapii. Wiemy, że jeżeli chory ma rozpoznany typ raka niepłaskonabłonkowego, czyli gruczołowego, albo wielkokomórkowego, to na pewno możemy podać chemioterapię dwulekową z cis platyną w skojarzeniu z t pemetreksedem. Jeżeli pacjent ma rozpoznanego raka płaskonabłonkowego też stosujemy schemat dwulekowy, ale partnerem nie może być pemetreksed, bo on w tej grupie nie działa.
W chemioterapii paliatywnej więc tych kontrowersji nie ma. A w jakiej grupie chorych się pojawiają?
Kontrowersje tak naprawdę dotyczą niskich stopni zaawansowania nowotworu. Leczenie uzupełniające w pierwszym a stopniu zaawansowania nie działa, a wręcz szkodzi chorym. Kontrowersje dotyczą I B stopnia zaawansowania i wynikają z tego, że badania, którymi my dysponujemy odnoszą się do starej klasyfikacji TNM, a teraz mamy nową, zweryfikowaną klasyfikację TNM. Na dzień dzisiejszy kontrowersji już właściwie nie ma, bo stopień zaawansowania I B nadal nie jest wskazaniem do chemioterapii. Kontrowersje mogą dotyczyć chemioterapii wstępnej, tzw. neoadjuwantowej, poprzedzającej radykalny zabieg chirurgiczny, dlatego, że ona niepotrzebnie za bardzo się w Polsce upowszechniła, a powinna być prowadzona tylko w ośrodkach, które dysponują pełnym zapleczem, czyli i onkologią kliniczną – chemioterapią, i torakochirurgią i radioterapią. Dlaczego? Bo jeśli chory po chemioterapii nie uzyskuje odpowiedzi całkowitej, nie kwalifikuje się do leczenia operacyjnego, powinien być jak najszybciej poddany leczeniu napromienianiem.
Jakie korzyści przynosi chemioterapia z pochodnymi platyny w pierwszej linii leczenia w nowotworze zaawansowanym?
Przede wszystkim zwiększamy odsetek przeżyć jednorocznych i wydłużamy całkowity czas przeżycia o 8-10 miesięcy. Kiedyś wydłużenie przeżycia o 3 miesiące było sukcesem. Teraz jest to znacznie dłużej. W klasycznej chemioterapii nie odbiegamy więc od standardów światowych. Problemem są leki ukierunkowane molekularnie. Tutaj jesteśmy w tyle za osiągnięciami światowymi. Ale o tym za chwilę.
Kiedy podajemy II linię chemioterapii i kiedy ona jest korzystniejsza niż terapia objawowa?
Chorego w stadium rozsiewu nie wyleczymy. Pytanie jest kiedy nastąpi progresja choroby i jakie będzie miejsce tej progresji. Jeżeli czas do progresji jest w miarę długi, chory odpowiedział na pierwszą linię leczenia, nie ma toksyczności po I linii, chory jest w dobrej kondycji, to pewnej grupie chorych możemy zaproponować tzw. chemioterapię II linii: pemetreksed, jeśli nie był stosowany w I linii i wyłącznie w typie raka nie płaskonabłonkowego i docetaksel do wszystkich typów histopatologicznych raka niedorobnokomórkowego. Zastosowanie tego typu leczenia może znowu przedłużyć życie chorym.
Jakie jest pana zdanie na temat chemioterapii w raku płuca?
Mamy dobę rozwoju nowych terapii. Mamy już leki ukierunkowane molekularnie, a już trwają badania nad lekami z grupy immunokompetentnych. Niektóre już są zarejestrowane w USA, a jeden z nich nawet w UE. Na dziś chemioterapia ma ugruntowana pozycję jeśli chodzi o leczenie niedrobno komórkowego raka płuca. Chemioterapia daje zysk znamienny statystycznie i my jako lekarze o tym wiemy. Tak więc chemioterapia jako leczenie uzupełniające i paliatywne ma na dziś bezwzględnie ugruntowana pozycję, choć fascynujemy się nowymi lekami.
Jakich nowych leków ukierunkowanych molekularnie w Polsce brakuje?
Na dziś jest dużo preparatów badanych, które są bardzo obiecujące. Ale mamy już leki – inhibitory kinaz tyrozynowych EGFR u chorych, u których mamy czynnik predykcyjnej odpowiedzi (mutacja aktywująca), czyli wiemy, że lek na pewno, albo prawdopodobnie zadziała. To są preparaty takie jak afatynb, elrotynib i gefitynib i mamy je w Polsce. I jeśli pacjent jest dobrze zdiagnozowany i ma mutację aktywującą EGFR powinien dostać taki lek w pierwszej linii leczenia, ponieważ skutkuje to wzrostem odsetka odpowiedzi terapeutycznych do 70-80 procent i wydłużeniem mediany przeżycia do nawet 16-18 miesięcy i więcej. Tych mutacji EGFR jest tylko 10 procent w całej populacji raka nie drobnokomórkowego o typie niepłaskonabłonkowym. Problem dotyczy małej populacji – chorych z rearanżacją genu ALK, albo ROS 1. Oni stanowią około 5, maksymalnie 7 procent populacji chorych na raka niedorobnokomórkowego. I jest lek, który nazywa się kryzotynib. Odsetek odpowiedzi na ten lek w tej grupie chorych wynosi prawie 90 procent, a mediany przeżyć są jeszcze dłuższe. Problem dotyczy tego, że preparat jest refundowany i zarejestrowany od kilku lat w USA, w większości krajów UE, w tym Bułgarii, Rumunii i na Węgrzech, a Polska jest białą plamą. Jest lek, a my go nie możemy podać chorym.
