Badanie GO-REVEAL – cel, korzyści, wyzwania Rozmowa z prof. Piotrem Wilandem, kierownikiem Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu

Rozmowa z prof. Piotrem Wilandem, kierownikiem Kliniki Reumatologii i Chorób Wewnętrznych Uniwersyteckiego Szpitala Klinicznego we Wrocławiu

Piotr Wiland from Termedia Videos on Vimeo.

Jaki był cel badania GO-REVEAL? Jakiej populacji pacjentów ono dotyczyło?
Badanie prowadzone było bardzo długo. Obejmowało pacjentów z łuszczycowym zapaleniem stawów – pacjenci musieli mieć aktywnie zajęte stawy oraz zmiany na skórze. Dotyczyło sporej grupy osób, tj. 405 chorych. Przeprowadzono je z myślą porównania badanego leku – golimumabu, który jest inhibitorem TNF-α, z placebo. Porównywanie z placebo było możliwe do 24. tygodnia. Następnie wszyscy pacjenci, którzy przeszli przez pierwszy okres badania, byli włączani do leczenia z zastosowaniem golimumabu. Różnica między nimi była taka, że stosowano albo 50 mg, albo 100 mg golimumabu co cztery tygodnie. Trzeba pamiętać, że istnieją określone kryteria badania klinicznego. Tu kryteria były następujące: pacjent musiał mieć powyżej trzech obrzękniętych stawów, powyżej trzech bolesnych stawów oraz zmiany na około 3 proc. powierzchni skóry. Jak w każdym badaniu klinicznym zawsze są różne kryteria wykluczające – pacjenci nie mogli mieć innych poważnych chorób, współistniejącego zakażenia, szczególnie zakażenia gruźliczego. Od niedawna dostępna jest publikacja w „Annals of the Rheumatic Diseases”, w której przedstawiono wyniki pięcioletniej obserwacji tych pacjentów.

Czy wyniki badania GO-REVEAL z zastosowaniem golimumabu wnoszą postęp do leczenia w aspekcie objawów stawowych?
Trzeba pamiętać, że jest to badanie pięcioletnie. Pierwszy pacjent podpisał zgodę na badanie w grudniu 2005 r., a ostatni przyjął ostatnią dawkę leku w 2012 r. Po dwóch latach, w 2014 r., mieliśmy już gotowe wyniki badań, które zostały opublikowane w „Annals of the Rheumatic Diseases”. Pokazały one, że 31 proc. pacjentów przerwało przyjmowanie leku przed upływem 256 tygodni, czyli 69 proc. pacjentów kontynuowało leczenie przez pięć lat. Gdy porównamy to z warunkami polskimi, gdzie w ramach programu terapeutycznego jesteśmy w stanie leczyć pacjentów przez rok, góra dwa lata, a potem musimy lek odstawić i czekać na kolejne zaostrzenie, dane, które daje nam to badanie, są bardzo istotne. Co do skuteczności w łuszczycowym zapaleniu stawów, ocenianej na podstawie kryteriów poprawy ACR (poprawa o 20 proc., 50 proc. czy 70 proc.), to odsetek chorych, u których odnotowano poprawę ACR20, wahała się pomiędzy 63 proc. a 72 proc. Jeśli chodzi o poprawę ACR50, to stwierdzono ją u około 43–51 proc. chorych. Odsetek pacjentów, którzy bardzo dobrze reagowali, czyli wykazali się poprawą ACR70, wynosił 31–35 proc. Wyniki te związane są z tym, w jakiej grupie początkowo byli chorzy. U pacjentów, którzy przez 24 tygodnie przyjmowali tylko placebo, a potem podano im golimumab – w zależności od grupy: 50 mg, a czasami, jeśli stwierdzano nieskuteczność tej dawki – 100 mg, odnotowywano skuteczność leku. Nie zaobserwowano dużych różnic w zależności od tego, czy u chorych od samego początku stosowano metotreksat czy też nie. Są też dane mówiące o odsetku pacjentów, u których DAS28 spadł poniżej 2,8 proc.

Jak to wygląda w kontekście utrzymującego się, znaczącego wpływu na zmiany stawowe i skórne podczas pięcioletniego leczenia?
W tym przypadku dane również są interesujące. Otóż u pacjentów, którzy mieli zmiany skórne obejmujące ponad 3 proc. powierzchni ciała, oceniano wartość PASI75, czyli poprawę o 75 proc. Odnotowano także różnice w odniesieniu do pacjentów, którzy od początku byli leczeni golimumabem. Proporcje utrzymywały się w zakresie 61–72 proc. chorych, u których uzyskano poprawę PASI75. Można powiedzieć, że golimumab działa długotrwale zarówno w zakresie zmian stawowych, jak i skórnych.

Czy wyniki powyższego badania przyczynią się do lepszego leczenia łuszczycowego zapalenia stawów odnośnie do takich objawów, jak zapalenie przyczepów ścięgnistych, dactylitis i łuszczyca paznokci, biorąc pod uwagę fakt, że zmiany te bardzo słabo odpowiadają na leczenie klasyczne.
Rzeczywiście jest to duży problem kliniczny, ponieważ są to objawy, które pojawiają się dość często w przebiegu łuszczycowego zapalenia stawów i stosunkowo źle reagują na leczenie innymi lekami, tzw. klasycznymi lekami modyfikującymi. Badania kliniczne z zastosowaniem inhibitorów TNF-α nie zawsze pozwalały na odpowiedź na pytanie, czy inhibitory te rzeczywiście przynoszą poprawę u pacjentów, u których te objawy występowały. Jednym z założeń badania GO-REVEAL było odnotowanie liczby chorych, u których stwierdzono powikłania typu zapalenie przyczepów ścięgnistych czy zapalenie palców, czyli dactylitis – dlatego na to pytanie można precyzyjnie odpowiedzieć. Zapalenie przyczepów ścięgnistych nie rozwija się u wszystkich pacjentów. Wśród uczestników badania GO-REVEAL stwierdzono je mniej więcej u 2/3 chorych, a 3/5 miało enthesitis. Kiedy oceniano nasilenie zapalenia przyczepów ścięgnistych na początku choroby i po zakończeniu leczenia w 256. tygodniu, okazało się, że w zależności od grupy pacjentów wskaźnik ten się zmniejszał – był dwukrotnie, trzykrotnie niższy. Jeśli chodzi o zapalenie palców, to odsetek chorych, u których wystąpił ten objaw, był nieco mniejszy niż w przypadku zapalenia przyczepów ścięgnistych – dotyczył około 1/3 wszystkich chorych zrandomizowanych do badania. W tym przypadku wyniki także zależały od grupy, do której zostali przydzieleni pacjenci. Wskaźnik zmniejszał się 3–5-krotnie i najlepszy efekt osiągnięto u osób, które były leczone największą dawką golimumabu, czyli 100 mg.

Jak lek wpływał na poprawę sprawności chorych?
Sprawność chorych jest oceniana w większości badań klinicznych, ale także w codziennej praktyce na podstawie kwestionariusza HAQ. Składa się on z 18 pytań z czterema wariantami odpowiedzi. Najwyższa wartość to 3, najlepsza wynosi poniżej 0,5. W omawianym badaniu wartość HAQ oceniano zarówno na początku, jak i po zakończeniu leczenia. Średnia wartość HAQ wynosiła około 1,0. To jest troszeczkę mniej, niż czasami obserwuje się u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów, ale należy pamiętać, że łuszczycowe zapalenie stawów jest schorzeniem, które może obejmować nieco mniejszą liczbę zajętych stawów niż w reumatoidalnym zapaleniu stawów. Oceniając wpływ golimumabu na poprawę sprawności chorych, po 256 tygodniach u około 50–60 proc. chorych nastąpił spadek wartości HAQ o 0,3, czyli jest to dobry efekt. Oczywiście wartość HAQ nie odpowiada na pytania dotyczące wszystkich aspektów życia, szczególnie związanych ze zmianami skórnymi. Niemniej jednak wpływ leku na sprawność związaną ze zmianami w układzie ruchu był znaczący.

Czy obserwowano poprawę zmian radiologicznych?
W badaniach klinicznych dotyczących łuszczycowego zapalenia stawów rzadko ocenia się nie tylko efekty kliniczne, lecz także wpływ na postęp zmian radiologicznych. W powyższym badaniu podjęto się takiej oceny i to nie tylko po 24 tygodniach, kiedy zakończono stosowanie placebo. Porównano wyniki badań radiologicznych osób leczonych golimumabem z wynikami pacjentów przyjmujących placebo. Po 252 tygodniach oceniano również badanie radiologiczne osób przyjmujących początkowo placebo i chorych, którzy już brali golimumab. Postęp zmian radiologicznych był minimalny – w granicach 0,3 w jednostkach radiologicznych. Oceny dokonywało dwóch niezależnych radiologów. Na tej podstawie można powiedzieć, że golimumab spowalnia postęp choroby. Wnioski są nieco ograniczone, a to dlatego, że nie możemy w sposób etyczny leczyć pacjentów przez 5 lat wyłącznie placebo lub golimumabem. Wobec tego nie jest to tak bardzo wyraźne, jakby było, gdybyśmy mieli przed grupę placebo i grupę golimumabu.

Jak w kontekście długoterminowej, pięcioletniej obserwacji przedstawia się bezpieczeństwo golimumabu?
Bezpieczeństwo najlepiej jest ująć w postaci liczb, ponieważ mamy do czynienia z długim okresem badania. Dlatego mniej mówią dane o bezwzględnej liczbie przypadków, a bardziej adekwatne są liczby częstości występowania na 100 pacjentolat. Częstość ciężkich infekcji u pacjentów leczonych golimumabem na 100 pacjentolat wynosiła 1,16. Z kolei występowanie nowotworów na 100 pacjentolat w przypadku podawania golimumabu oceniano na 1,28. Co ważne, u połowy pacjentów, u których w okresie leczenia golimumabem zdiagnozowano nowotwory, były to nowotwory skóry nieczerniakowe. Ciekawostką jest także to, że podczas stosowania golimumabu nie obserwowano żadnych przypadków chłoniaków. Co ważne, szczególnie w przypadku innych inhibitorów TNF-α podawanych podskórnie, częstość występowania objawów tzw. reakcji poiniekcyjnych w trakcie podawania golimumabu wynosiła około 10 proc. Jednak jeśli przyjrzymy się, jak często występowały owe reakcje iniekcyjne w stosunku do wszystkich iniekcji, które mieli pacjenci, to było to w granicach 0,5 proc. Można powiedzieć, że golimumab zdał egzamin, wypadł dobrze w pięcioletniej obserwacji.

Jak często w procesie leczenia stwierdzano przeciwciała?
Przeciwciała przeciwko lekowi biologicznemu, w tym przypadku przeciwko golimumabowi, pojawiły się u około 6 proc. chorych leczonych tym lekiem. Wśród pacjentów przyjmujących metotreksat – a było ich około 50 proc. – odsetek osób, u których odnotowano przeciwciała, wynosił w mniej więcej 2 proc. Z kolei u pacjentów, którzy nie przyjmowali metotreksatu, odsetek występowania przeciwciał był 5-krotnie wyższy i wynosił około 10 proc. Przełożenie kliniczne jest trudne do określenia, ponieważ ciągle toczy się dyskusja, na ile obecność przeciwciał jest związana ze skutecznością leczenia i występowaniem objawów niepożądanych. Niemniej wiemy, że u pacjentów, którzy stosują metotreksat, częstość pojawienia się przeciwciał jest zdecydowanie mniejsza. Oczywiście nie wszystkim pacjentom z łuszczycowym zapaleniem stawów podaje się metotreksat. Nie jest to warunek konieczny, jeżeli chodzi o założenia rejestracyjne przy podawaniu golimumabu, aby był on podawany w przypadku łuszczycowego zapalenia stawów razem z metotreksatem.

Jakie są różnice w wypadku podawania dawki 50 mg i 100 mg golimumabu?
Projekt badania musiał być dopasowany do pięcioletniego okresu leczenia. W związku z tym nie do końca możemy określić, jaka jest różnica pomiędzy dawką 50 mg a 100 mg, m.in. z tego względu, że były sytuacje kliniczne, w których lekarz mógł zwiększyć dawkę leku z 50 mg na 100 mg. W zakresie skuteczności nie odnotowano dużych różnic. Niemniej u pacjentów, u których nie osiągano efektu leczenia w postaci znaczącego zmniejszenia DAS28, można było zwiększać dawkę golimumabu z 50 mg na 100 mg i u części chorych odnotowywano wówczas lepszą skuteczność. Taki sam skutek zwiększenia dawki osiągano, kiedy zmiany skórne się utrzymywały. Nie można z tego wyciągać zbyt daleko idących wniosków. Możemy przyjąć, że jeżeli u pacjenta osiągany jest efekt w wypadku stosowania 50 mg, to dawkowanie jest właściwe. Ale u części chorych, u których takiego efektu nie da się osiągnąć, dawkę należy zwiększyć. Być może chodzi o pacjentów z większą masą ciała. Jest to do rozstrzygnięcia w praktyce klinicznej, kiedy golimumab będzie mógł być stosowany w dużej grupie chorych. Odnośnie do bezpieczeństwa, w tych dwóch grupach chorych nie odnotowano istotności statystycznych, z wyjątkiem tego, że infekcje oportunistyczne obserwowano wyłącznie u pacjentów, którym podawano 100 mg golimumabu. Być może stąd wynika strategia, by zaczynać od dawki 50 mg, a w sytuacjach, kiedy u pacjenta nie osiąga się odpowiedzi terapeutycznej, dawkę można zwiększać do 100 mg.

U jakich chorych można zastosować golimumab? Którzy chorzy odniosą największe korzyści z leczenia tym preparatem?
Golimumab powinno się stosować u wszystkich pacjentów kwalifikowanych do leczenia inhibitorami TNF-α. Są to chorzy, u których nie uzyskuje się odpowiedzi, podając wyłącznie klasyczne leki modyfikujące, takie jak metotreksat czy leflunomid. Jest to główna grupa docelowa pacjentów. Dobrymi kandydatami są chorzy, którzy mają dużą liczbę zajętych stawów. Są to pacjenci, u których stwierdza się zapalenie przyczepów ścięgnistych, zapalenie palców, które szczególnie może utrudniać funkcjonowanie w życiu codziennym. Przede wszystkim w tej grupie warto włączyć golimumab, mamy bowiem dowody w postaci efektów z próby klinicznej GO-REVEAL. Podsumowując – są to pacjenci z aktywnym, łuszczycowym zapaleniem stawów, może ze współistniejącymi zmianami skórnymi, u których leczenie metotreksatem nie daje efektów.

Czy stosowanie metotreksatu i golimumabu ma wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo leczenia?
Zacznijmy od tego, jaki był plan badania GO-REVEAL. Założono, że można do niego włączyć zarówno pacjentów, którzy otrzymywali metotreksat na samym początku, jak i pacjentów, którzy go nie stosowali. Liczba chorych, którzy zażywali metotreksat, była porównywalna z liczbą chorych, którzy nie przyjmowali tego leku. Porównując wyniki skuteczności w zakresie zmniejszenia liczby obrzękniętych stawów, nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy pacjentami, którzy otrzymywali metotreksat, a tymi, którzy go nie stosowali. Takich różnic nie stwierdzono także w odniesieniu do wpływu na poprawę zmian skórnych. Intrygujące było porównywanie wyników progresji radiologicznej. Okazało się, że mimo braku istotnej zmiany w obrazie klinicznym, w obrazie radiologicznym pacjenci, którzy przyjmowali metotreksat, mieli zdecydowanie mniejszą progresję radiologiczną niż chorzy, którzy go nie stosowali. Jednocześnie u pacjentów, którym podawano metotreksat, znacząco rzadziej pojawiały się przeciwciała przeciwko lekowi. W zakresie bezpieczeństwa nie odnotowano istotnych różnic pomiędzy lekami. Szerzej na to pytanie będzie można odpowiedzieć za kilka lat, kiedy będą dostępne wyniki badania z rejestru chorych.