123RF
Zmniejszenie populacji limfocytów B kluczem do terapii toczniowego zapalenia nerek
Terapie zmniejszające liczbę komórek B u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek mają większe prawdopodobieństwo właściwej odpowiedzi, jeśli pula komórek B jest prawie całkowicie wyczerpana, a strategie osiągania pełniejszego wyczerpania puli komórek B są nadal testowane.
Przedstawiamy wyniki badań zespołu kierowanego przez dr Richarda A. Furie, zaprezentowane na międzynarodowym kongresie w Seulu dotyczącym rozpoznania, przebiegu i terapii tocznia rumieniowatego układowego (SLE).
– Mniej więcej 20 lat temu, kiedy projektowaliśmy badania LUNAR i EXPLORER, byliśmy śmiertelnie przerażeni rytuksymabem (Rituxanem i lekami biopodobnymi) i tym, co się stanie, gdy uszczupli się zasób komórek B – powiedział dr Furie, szef oddziału reumatologii w Northwell Health w Nowym Jorku.
Badanie LUNAR, w którym porównywano rytuksymab z placebo u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w wynikach nerkowych po roku. Jednak analiza post hoc przeprowadzona kilka lat później pokazała coś innego. Przyjrzano się pacjentom, u których doszło do całkowitego wyczerpania obwodowej liczby limfocytów B, zdefiniowanego jako zero komórek na mikrolitr krwi obwodowej. – Można zaobserwować czterokrotny wzrost odsetka całkowitych odpowiedzi u osób z całkowitym wyczerpaniem komórek B po roku – stwierdził dr Furie na konferencji.
W związku z tym rodzi się pytanie, jak osiągnąć większe wskaźniki wyczerpywania się komórek B u pacjentów. Dr Furie przekazał, że jedną ze strategii może być najpierw mobilizacja komórek B pamięci i neutralizacja czynnika aktywującego komórki B za pomocą belimumabu (Benlysta), a następnie leczenie rytuksymabem w celu wyeliminowania komórek B. Ta strategia sekwencyjnego leczenia belimumabem-rytuksymabem została zastosowana w kilku badaniach klinicznych.
Innym podejściem jest wybór silniejszych terapii niszczących limfocyty B, takich jak obinutuzumab (Gazyva), który jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, zatwierdzonym w 2013 r. do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej.
W badaniu NOBILITY porównywano obinutuzumab z placebo u 125 pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali leczenie podstawowe mykofenolanem i kortykosteroidami. Po roku znacznie więcej pacjentów osiągnęło progi występowania komórek B poniżej 5 komórek na mikrolitr lub nawet zero komórek na mikrolitr, niż obserwowano wcześniej w przypadku rytuksymabu.
Jak zauważył dr Furie, przełożyło się to również na korzyści kliniczne. Do 76. tygodnia połowa pacjentów, u których doszło do trwałego wyczerpania komórek B poniżej 0,4 komórek na mikrolitr, miała całkowitą odpowiedź, w porównaniu z 35 proc. pacjentów, którzy nadal mieli wykrywalne komórki B i 18 proc. w grupie placebo. Leczenie obinutuzumabem nie wykazało żadnego związku z wyższym odsetkiem poważnych zdarzeń niepożądanych, poważnych infekcji lub zgonów.
Joan Merrill, MD, profesor medycyny na University of Oklahoma Health Sciences Center w Oklahoma City, powiedziała, że dane sugerują, że wyniki dotyczące nerek są lepsze przy pełniejszym wyczerpaniu, ale pojawia się jednocześnie pytanie, czy nie może to zwiększyć ryzyka infekcji.
Dr Furie zauważył, że pełna odpowiedź wymagała nie tylko poprawy stanu białkomoczu, poziomów dopełniacza i przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA, ale także poziomu kreatyniny w surowicy, „ponieważ utrzymanie eGFR [szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego] na właściwym poziomie, jest grą, by nie rozwinąć toczniowego zapalenia nerek”.
Jak dodał, może jednak istnieć górny pułap wskaźników odpowiedzi u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, gdy stosuje się bardziej rygorystyczne punkty końcowe dla kreatyniny w surowicy. Badanie NOBILITY wymagało od pacjentów osiągnięcia stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zwiększyło się o więcej niż 15 proc. od wartości wyjściowej. Ale kiedy naukowcy przeprowadzili analizę, która zamiast tego wymagała od pacjentów jedynie zmniejszenia białkomoczu i utrzymania prawidłowego poziomu kreatyniny, wskaźnik całkowitej odpowiedzi u pacjentów z całkowitym wyczerpaniem komórek B wzrósł do 72 proc., w porównaniu z 50 proc. u pacjentów z częściowym wyczerpaniem i 37 proc. u pacjentów otrzymujących placebo.
Trzecią strategią osiągnięcia większego wyczerpania komórek B są biospecyficzne aktywatory komórek T lub BiTE. – Nazywamy to wrogiem, który pobiera aktywowaną komórkę T i wprowadza ją do komórki B, i może ją zniszczyć poprzez zabicie komórek T – powiedział dr Furie w wypowiedzi dla Medscape News.
Mosunetuzumab jest jednym z przykładów leku do takiej strategii. Znajduje się on obecnie w teście klinicznym fazy 1. u pacjentów z SLE.
Czwartą strategią, która okazała się skuteczna w przypadku chłoniaka, jest terapia chimerycznymi receptorami antygenowymi komórek T (CAR-T). Dr Furie zacytował ostatnią publikację dotyczącą danych z próby klinicznej CAR-T u pięciu pacjentów z opornym na leczenie SLE. Jak stwierdził, dane są doskonałe, ale pytanie związane z tym podejściem będzie dotyczyć tego, którzy pacjenci z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści i czy terapia CAR-T nie doświadczy przypadkiem tego samego efektu pułapu z powodu istniejącego wcześniej uszkodzenia nerek.
– Nie zobaczymy 100 proc. wskaźników odpowiedzi. To, co zobaczymy, może wynosić maksymalnie około 70 proc. Wielkie pytanie dotyczące wyczerpania komórek B w toczniu to zatem, jak najlepiej to osiągnąć – zauważył.
Jak stwierdziła dr Merrill, analizy z prób wyczerpywania komórek B, pokazujące większe wskaźniki odpowiedzi wśród osób z wyższym poziomem wyczerpania puli, podkreśliły znaczenie spersonalizowanego podejścia do leczenia tocznia. – Jeden wskaźnik dla wszystkich nigdy nie jest optymalny w żadnej chorobie, ale jest nieskuteczny w przypadku tocznia, gdzie powinniśmy próbować znaleźć optymalny schemat leczenia dla każdego pacjenta, kierując się biomarkerami – stwierdziła.
Opracowanie: Marek Meissner
– Mniej więcej 20 lat temu, kiedy projektowaliśmy badania LUNAR i EXPLORER, byliśmy śmiertelnie przerażeni rytuksymabem (Rituxanem i lekami biopodobnymi) i tym, co się stanie, gdy uszczupli się zasób komórek B – powiedział dr Furie, szef oddziału reumatologii w Northwell Health w Nowym Jorku.
Badanie LUNAR, w którym porównywano rytuksymab z placebo u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, nie wykazało statystycznie istotnej różnicy w wynikach nerkowych po roku. Jednak analiza post hoc przeprowadzona kilka lat później pokazała coś innego. Przyjrzano się pacjentom, u których doszło do całkowitego wyczerpania obwodowej liczby limfocytów B, zdefiniowanego jako zero komórek na mikrolitr krwi obwodowej. – Można zaobserwować czterokrotny wzrost odsetka całkowitych odpowiedzi u osób z całkowitym wyczerpaniem komórek B po roku – stwierdził dr Furie na konferencji.
W związku z tym rodzi się pytanie, jak osiągnąć większe wskaźniki wyczerpywania się komórek B u pacjentów. Dr Furie przekazał, że jedną ze strategii może być najpierw mobilizacja komórek B pamięci i neutralizacja czynnika aktywującego komórki B za pomocą belimumabu (Benlysta), a następnie leczenie rytuksymabem w celu wyeliminowania komórek B. Ta strategia sekwencyjnego leczenia belimumabem-rytuksymabem została zastosowana w kilku badaniach klinicznych.
Innym podejściem jest wybór silniejszych terapii niszczących limfocyty B, takich jak obinutuzumab (Gazyva), który jest przeciwciałem monoklonalnym anty-CD20, zatwierdzonym w 2013 r. do leczenia przewlekłej białaczki limfocytowej.
W badaniu NOBILITY porównywano obinutuzumab z placebo u 125 pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, którzy otrzymywali leczenie podstawowe mykofenolanem i kortykosteroidami. Po roku znacznie więcej pacjentów osiągnęło progi występowania komórek B poniżej 5 komórek na mikrolitr lub nawet zero komórek na mikrolitr, niż obserwowano wcześniej w przypadku rytuksymabu.
Jak zauważył dr Furie, przełożyło się to również na korzyści kliniczne. Do 76. tygodnia połowa pacjentów, u których doszło do trwałego wyczerpania komórek B poniżej 0,4 komórek na mikrolitr, miała całkowitą odpowiedź, w porównaniu z 35 proc. pacjentów, którzy nadal mieli wykrywalne komórki B i 18 proc. w grupie placebo. Leczenie obinutuzumabem nie wykazało żadnego związku z wyższym odsetkiem poważnych zdarzeń niepożądanych, poważnych infekcji lub zgonów.
Joan Merrill, MD, profesor medycyny na University of Oklahoma Health Sciences Center w Oklahoma City, powiedziała, że dane sugerują, że wyniki dotyczące nerek są lepsze przy pełniejszym wyczerpaniu, ale pojawia się jednocześnie pytanie, czy nie może to zwiększyć ryzyka infekcji.
Dr Furie zauważył, że pełna odpowiedź wymagała nie tylko poprawy stanu białkomoczu, poziomów dopełniacza i przeciwciał przeciwko dwuniciowemu DNA, ale także poziomu kreatyniny w surowicy, „ponieważ utrzymanie eGFR [szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego] na właściwym poziomie, jest grą, by nie rozwinąć toczniowego zapalenia nerek”.
Jak dodał, może jednak istnieć górny pułap wskaźników odpowiedzi u pacjentów z toczniowym zapaleniem nerek, gdy stosuje się bardziej rygorystyczne punkty końcowe dla kreatyniny w surowicy. Badanie NOBILITY wymagało od pacjentów osiągnięcia stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zwiększyło się o więcej niż 15 proc. od wartości wyjściowej. Ale kiedy naukowcy przeprowadzili analizę, która zamiast tego wymagała od pacjentów jedynie zmniejszenia białkomoczu i utrzymania prawidłowego poziomu kreatyniny, wskaźnik całkowitej odpowiedzi u pacjentów z całkowitym wyczerpaniem komórek B wzrósł do 72 proc., w porównaniu z 50 proc. u pacjentów z częściowym wyczerpaniem i 37 proc. u pacjentów otrzymujących placebo.
Trzecią strategią osiągnięcia większego wyczerpania komórek B są biospecyficzne aktywatory komórek T lub BiTE. – Nazywamy to wrogiem, który pobiera aktywowaną komórkę T i wprowadza ją do komórki B, i może ją zniszczyć poprzez zabicie komórek T – powiedział dr Furie w wypowiedzi dla Medscape News.
Mosunetuzumab jest jednym z przykładów leku do takiej strategii. Znajduje się on obecnie w teście klinicznym fazy 1. u pacjentów z SLE.
Czwartą strategią, która okazała się skuteczna w przypadku chłoniaka, jest terapia chimerycznymi receptorami antygenowymi komórek T (CAR-T). Dr Furie zacytował ostatnią publikację dotyczącą danych z próby klinicznej CAR-T u pięciu pacjentów z opornym na leczenie SLE. Jak stwierdził, dane są doskonałe, ale pytanie związane z tym podejściem będzie dotyczyć tego, którzy pacjenci z największym prawdopodobieństwem odniosą korzyści i czy terapia CAR-T nie doświadczy przypadkiem tego samego efektu pułapu z powodu istniejącego wcześniej uszkodzenia nerek.
– Nie zobaczymy 100 proc. wskaźników odpowiedzi. To, co zobaczymy, może wynosić maksymalnie około 70 proc. Wielkie pytanie dotyczące wyczerpania komórek B w toczniu to zatem, jak najlepiej to osiągnąć – zauważył.
Jak stwierdziła dr Merrill, analizy z prób wyczerpywania komórek B, pokazujące większe wskaźniki odpowiedzi wśród osób z wyższym poziomem wyczerpania puli, podkreśliły znaczenie spersonalizowanego podejścia do leczenia tocznia. – Jeden wskaźnik dla wszystkich nigdy nie jest optymalny w żadnej chorobie, ale jest nieskuteczny w przypadku tocznia, gdzie powinniśmy próbować znaleźć optymalny schemat leczenia dla każdego pacjenta, kierując się biomarkerami – stwierdziła.
Opracowanie: Marek Meissner
