123RF
Zalecenia dotyczące stosowania kannabinoidów w terapii padaczki lekoopornej
Redaktor: Monika Stelmach
Data: 06.05.2022
Źródło: opr. Marek Meissner / Lawson J, O'Brien T, Graham M, Renaud E, Jones D, Freeman J, Lawn N, Martin JH Expert advice for prescribing cannabis medicines for patients with epilepsy-drawn from the Australian clinical experience Br J Clin Pharmacol. 2022 Mar 8. PMID: 35261078 DOI: 10.1111/bcp.15262
| Tagi: | CBD, padaczka lekooporna, epilepsja |
Odmienne regulacje państwowe i lokalne oraz niedostateczna liczba danych badawczych powodują, że opracowanie zaleceń dotyczących używania kannabinoidów w terapii lekoodpornej epilepsji jest bardzo trudne. Opublikowano tymczasowe wskazówki dotyczące terapii zarówno dzieci, jak i osób dorosłych.
Obecnie dysponujemy oświadczeniem American Academy of Neurology dotyczącym użytkowania medycznej marihuany w chorobach neurologicznych oraz oświadczeniem American Epilepsy Society dotyczącym użycia konopi w przypadku napadów padaczkowych.
– Oświadczenie AAN podkreśla, że opierając się na obecnych danych, wspierane w tej terapii jest tylko zastosowanie CBD (Epidiolex) zaakceptowanego przez FDA dla specyficznych syndromów epileptycznych. Zmiana postrzegania marihuany umożliwi naukowcom badania CBD, THC (Tetrahydrokannabinol) i innych kannabinoidów z wynikami o wysokiej wiarygodności, pozwalającymi lepiej zrozumieć, w jakich warunkach działają – zwraca uwagę prof. Daniel Freedman, naukowiec z University of Texas.
Odnotowuje przy tym, że poza testami Epidiolex niewiele jest danych co do stosowania kannabinoidów. Tymczasem jest duża grupa pacjentów z padaczką, dla których korzyścią byłoby zastosowanie wysokiej klasy farmaceutycznych produktów CBD. Tym chorym powinien być przepisany przez neurologa lub innego specjalistę leczenia padaczki produkt legalny, bezpieczny, zaaprobowany przez FDA, z ustaloną kontrolą jakości.
Epilepsja lekooporna jest definiowana jako schorzenie, w przypadku którego nie działają dwa podstawowe, rekomendowane w danym kraju leki przeciwpadaczkowe. Cierpi na nią około 1/3 pacjentów z tym schorzeniem.
Doświadczenia z USA
Chociaż wiele produktów z konopi jest dostępnych bez recepty w przychodniach w 33 stanach USA, gdzie zezwala się na używanie konopi indyjskich do celów medycznych, Epidiolex (kannabidiol) to jedyny zatwierdzony przez FDA lek na padaczkę, który zawiera substancję pochodzącą z konopi. To zarazem jedyny lek tego typu, dla którego istnieją dane pochodzące z badań randomizowanych i kontrolowanych.
Testy Epidiolex wykazały, że kannabidiol bardziej efektywnie redukuje częstotliwość napadów niż placebo u pacjentów pediatrycznych z zespołem Draveta (redukcja 42 proc.) u pacjentów pediatrycznych i dorosłych z zespołem Lennoxa-Gastauta (39 proc. redukcji) oraz kompleksem stwardnienia guzowatego (49 proc. redukcji). Skuteczność jest podobna dla dawek 10–50 mg/kg dziennie, ale wyższe dawki zwiększają częstotliwość występowania poważnych efektów niepożądanych. Nie ma przy tym żadnych rzetelnych danych odnoszących się do THC lub innych kannabinoidów w terapii epilepsji.
Jak zauważa prof. Freedman, oleje z CBD są sklasyfikowane odmiennie w USA niż oleje z marihuany; są one traktowane jak suplementy lub dodatki do żywności i powszechnie spotykane np. na stacjach benzynowych. Jak dodaje, pacjentom, których leczy musi tłumaczyć, że antybiotyków nie dostaną na stacji benzynowej, więc lepiej by nie przyjmowali pochodzących z tego źródła leków przeciwpadaczkowych. Badania jakie wykonano na sprzedawanych tam olejach CBD pokazują różną ich jakość, czasem nie wykrywa się nawet CBD, czasem są także inne dodatki jak THC.
Zalecenia australijskie
Tymczasem rekomendacje wydane w Australii, zawarte w pracy naukowców i klinicystów z New South Wales, zalecają limitowaną terapię konopiami pacjentów z ciężkimi postaciami padaczki lekoopornej; w przypadku zdiagnozowanego zespołu Draveta, Lennoxa-Gastauta, z kompleksem stwardnienia guzowatego.
Terapia ta powinna być poprzedzona wcześniejszym leczeniem czterema lekami antynapadowymi i prowadzona wraz z działaniami uzupełniającymi: dietą ketogeniczną, chirurgią padaczkową lub neurostymulatorem. Autorzy podają szczegółowe kryteria dla każdego z tych typów terapii i odnoszą się do wyjątkowych przypadków, takich jak pacjenci poniżej 2. roku życia, z ciężką padaczką z przedłużoną lub wielokrotną hospitalizacją lub pobytem na OIOM czy z napadami zagrażającymi życiu. Opis zawiera także szczegółową listę wykluczeń dla stosowania CBD jako leku.
Autorzy zalecili zastosowanie analizy korzyści i ryzyk przed zgodą na przepisanie jakichkolwiek kannabinoidów. Powinna ona obejmować cele terapeutyczne i kryteria rezygnacji ze stosowania; trzeba także pamiętać o braku dostępnych dowodów dotyczących dawkowania, skuteczności i skutków ubocznych; oraz rozpatrzeć możliwość uzależnienia lub wycofania terapii. Należy również zwrócić uwagę na to, czy produkty ewentualnie rozpatrywane w terapii są niezarejestrowane i czy opłata za nie jest pokrywana przez zewnętrznych płatników (obecnie nie ma innych leków jak Epidiolex).
Istnieje także kilka czynników, które należy wziąć pod uwagę, przepisując lub polecając niezatwierdzony, nie poddany regulacjom lek z konopi indyjskich, jak różnice między zarejestrowanymi lekami z konopi pochodzenia roślinnego, syntetycznymi lekami z konopi indyjskich i niezarejestrowanymi produktami z konopi. Epidiolex, lek przecipadaczkowy, został wytworzony z roślin, podczas gdy inne leki (Marinol, Syndos i Cesamet), zostały zatwierdzone do leczenia stanów bez padaczki, takich jak nudności związane z chemioterapią, to syntetyki częściowo na bazie konopi.
Zalecenia australijskie podają kilka powodów wyboru farmaceutyków pozostających pod kontrolą organów wskazanych do nadzorowania produktów medycznych i leków, zamiast produktów niepoddanych takim regulacjom:
– proces wytwarzania jest różny dla produktów niepoddanych regulacjom, występuje niezgodność w poszczególnych seriach i nieznany okres przechowywania na półkach;
– więcej jest danych naukowych dla leków i produktów poddanych regulacjom;
– procesy kontroli jakości, w tym unikania ryzyka zanieczyszczeń, są bardziej restrykcyjne w przypadku produktów regulowanych, mają one również opcję bezpiecznego wycofania z rynku:
– nadzór bezpieczeństwa jest solidniejszy i ustandaryzowany w przypadku produktów regulowanych, podczas gdy zgłaszanie zdarzeń niepożądanych jest mniej wiarygodne w przypadku produktów niepoddawanych regulacjom;
– produkty nieuregulowane rzadko są objęte płatnościami w systemie ubezpieczeniowym lub innego typu zwrotami kosztów leczenia.
Brak jednoznacznych regulacji prawnych
Różne są także regulacje prawne, w zależności od jurysdykcji. – W tej chwili w USA mamy niejasną sytuację, bowiem programy medycznych kannabinoli na poziomie stanowym są nadal technicznie nielegalne na poziomie federalnym i wyobrażam sobie, że istnieją pewne różnice w jakości między poszczególnymi przychodniami i stanami. Ilekroć dochodzi do niezgodności między prawem stanowym a federalnym, denerwuje to naszych pacjentów – mówi prof. Freedman.
Ekspert zauważa, że pacjent, który używa produktu CBD zawierającego THC może, nawet jeśli jest on legalny w swoim stanie, narazić się na jego konfiskatę np. przez Agencję Bezpieczeństwa Transportu na lotnisku, zgodnie z zaleceniami DEA (Agencja do Walki z Narkotykami), dlatego że nie jest on zatwierdzony przez FDA – nie jest więc legalny na poziomie federalnym.
Freedman stwierdza przy tym, że większość neurologów odetchnęła z ulgą, przepisując Epidiolex, ponieważ jest on zatwierdzony przez FDA, podczas gdy przepisywanie niezatwierdzonych produktów jest zależne od tego, w jakim jesteśmy stanie.
– Teraz, gdy wiele stanów ma programy wsparcia dla medycznej marihuany, niektórzy neurolodzy opierają się na tych regulacjach – przyznaje Freedman.
Dylematy dotyczące dawkowania
Z kolei autorzy rekomendacji australijskich zauważyli, że niewystarczające są dane dotyczące długotrwałego stosowania CBD oraz dane co do neurorozwojowych skutków THC u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych. Oznacza to, że produkty THC powinny być przeciwwskazane w tych grupach wiekowych (Epidiolex zawiera mniej niż 2 proc. THC.). Należy również rozważyć interakcje, szczególnie w przypadku klobazamu, inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (w tym ziele dziurawca), digoksyny lub inhibitora rapamycyny.
Jeśli chodzi o dawkowanie, należy wziąć pod uwagę różnice w dawkowaniu u dzieci i dorosłych, a odpowiedź pacjenta (a zatem skuteczność i toksyczność) na te leki jest bardzo zróżnicowana – podają badacze z Australii. Zalecili zbadanie transaminaz w surowicy (ALT i AST) oraz poziomu bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia.
Podkreślono, że najlepiej, aby wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie Epidiolexem od niskiej dawki, takiej jak 2–5 mg/kg dziennie CBD w dwóch podzielonych dawkach i powoli ją zwiększać, jednocześnie monitorując skutki uboczne (by dojść do nie więcej niż 5 mg/kg dziennie na dobę przez tydzień). Obecny zakres dawkowania CBD wynosi 5–20 mg/kg dziennie w dwóch podzielonych dawkach, przy czym wyższe dawki wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych.
– Warto odnotować, że niektóre kannabinoidy potrafią zahamować własny metabolizm, a niektóre mają aktywne metabolity o dłuższym okresie półtrwania. Dlatego z czasem może być konieczne zmniejszenie dawki lub częstotliwości, chyba że wystąpi zjawisko tolerancji. Te dawki, specyficzne dla Epidiolexu, nie muszą koniecznie być stosowane w innych doustnych preparatach CBD lub innych rodzajach padaczki. Wytyczne te nie dotyczą również podawania inną drogą, np. wziewną lub przezskórną – napisali autorzy rekomendacji.
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w trakcie terapii były senność – która występowała nawet u 60 proc. uczestników badania – a także biegunka, zmniejszenie apetytu i masy ciała. Istniały także interakcje z lekami. Występujące ryzyko hepatotoksyczności oznacza konieczność monitorowania czynności wątroby i dostosowania dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne krótkoterminowe skutki uboczne zgłaszane tylko w przypadku kannabinoidów zawierających THC obejmują zwiększone ryzyko incydentów sercowych i mózgowo-naczyniowych, ryzyko lęku i psychozy, uzależnienie i problemy z odstawieniem. W tym ostatnim przypadku, mimo że nie istnieją dowody występowania zespołu odstawieniowego w przypadku przerwania bądź zakończenia terapii CBD, autorzy sugerują zmniejszanie dawki o 10 proc. co 2 dni, jeśli nie wchodzi w grę konieczność nagłego zakończenia terapii.
Eksperci podkreślają konieczność dalszych badań nad terapią CBD padaczki.
Opracowanie: Marek Meissner
– Oświadczenie AAN podkreśla, że opierając się na obecnych danych, wspierane w tej terapii jest tylko zastosowanie CBD (Epidiolex) zaakceptowanego przez FDA dla specyficznych syndromów epileptycznych. Zmiana postrzegania marihuany umożliwi naukowcom badania CBD, THC (Tetrahydrokannabinol) i innych kannabinoidów z wynikami o wysokiej wiarygodności, pozwalającymi lepiej zrozumieć, w jakich warunkach działają – zwraca uwagę prof. Daniel Freedman, naukowiec z University of Texas.
Odnotowuje przy tym, że poza testami Epidiolex niewiele jest danych co do stosowania kannabinoidów. Tymczasem jest duża grupa pacjentów z padaczką, dla których korzyścią byłoby zastosowanie wysokiej klasy farmaceutycznych produktów CBD. Tym chorym powinien być przepisany przez neurologa lub innego specjalistę leczenia padaczki produkt legalny, bezpieczny, zaaprobowany przez FDA, z ustaloną kontrolą jakości.
Epilepsja lekooporna jest definiowana jako schorzenie, w przypadku którego nie działają dwa podstawowe, rekomendowane w danym kraju leki przeciwpadaczkowe. Cierpi na nią około 1/3 pacjentów z tym schorzeniem.
Doświadczenia z USA
Chociaż wiele produktów z konopi jest dostępnych bez recepty w przychodniach w 33 stanach USA, gdzie zezwala się na używanie konopi indyjskich do celów medycznych, Epidiolex (kannabidiol) to jedyny zatwierdzony przez FDA lek na padaczkę, który zawiera substancję pochodzącą z konopi. To zarazem jedyny lek tego typu, dla którego istnieją dane pochodzące z badań randomizowanych i kontrolowanych.
Testy Epidiolex wykazały, że kannabidiol bardziej efektywnie redukuje częstotliwość napadów niż placebo u pacjentów pediatrycznych z zespołem Draveta (redukcja 42 proc.) u pacjentów pediatrycznych i dorosłych z zespołem Lennoxa-Gastauta (39 proc. redukcji) oraz kompleksem stwardnienia guzowatego (49 proc. redukcji). Skuteczność jest podobna dla dawek 10–50 mg/kg dziennie, ale wyższe dawki zwiększają częstotliwość występowania poważnych efektów niepożądanych. Nie ma przy tym żadnych rzetelnych danych odnoszących się do THC lub innych kannabinoidów w terapii epilepsji.
Jak zauważa prof. Freedman, oleje z CBD są sklasyfikowane odmiennie w USA niż oleje z marihuany; są one traktowane jak suplementy lub dodatki do żywności i powszechnie spotykane np. na stacjach benzynowych. Jak dodaje, pacjentom, których leczy musi tłumaczyć, że antybiotyków nie dostaną na stacji benzynowej, więc lepiej by nie przyjmowali pochodzących z tego źródła leków przeciwpadaczkowych. Badania jakie wykonano na sprzedawanych tam olejach CBD pokazują różną ich jakość, czasem nie wykrywa się nawet CBD, czasem są także inne dodatki jak THC.
Zalecenia australijskie
Tymczasem rekomendacje wydane w Australii, zawarte w pracy naukowców i klinicystów z New South Wales, zalecają limitowaną terapię konopiami pacjentów z ciężkimi postaciami padaczki lekoopornej; w przypadku zdiagnozowanego zespołu Draveta, Lennoxa-Gastauta, z kompleksem stwardnienia guzowatego.
Terapia ta powinna być poprzedzona wcześniejszym leczeniem czterema lekami antynapadowymi i prowadzona wraz z działaniami uzupełniającymi: dietą ketogeniczną, chirurgią padaczkową lub neurostymulatorem. Autorzy podają szczegółowe kryteria dla każdego z tych typów terapii i odnoszą się do wyjątkowych przypadków, takich jak pacjenci poniżej 2. roku życia, z ciężką padaczką z przedłużoną lub wielokrotną hospitalizacją lub pobytem na OIOM czy z napadami zagrażającymi życiu. Opis zawiera także szczegółową listę wykluczeń dla stosowania CBD jako leku.
Autorzy zalecili zastosowanie analizy korzyści i ryzyk przed zgodą na przepisanie jakichkolwiek kannabinoidów. Powinna ona obejmować cele terapeutyczne i kryteria rezygnacji ze stosowania; trzeba także pamiętać o braku dostępnych dowodów dotyczących dawkowania, skuteczności i skutków ubocznych; oraz rozpatrzeć możliwość uzależnienia lub wycofania terapii. Należy również zwrócić uwagę na to, czy produkty ewentualnie rozpatrywane w terapii są niezarejestrowane i czy opłata za nie jest pokrywana przez zewnętrznych płatników (obecnie nie ma innych leków jak Epidiolex).
Istnieje także kilka czynników, które należy wziąć pod uwagę, przepisując lub polecając niezatwierdzony, nie poddany regulacjom lek z konopi indyjskich, jak różnice między zarejestrowanymi lekami z konopi pochodzenia roślinnego, syntetycznymi lekami z konopi indyjskich i niezarejestrowanymi produktami z konopi. Epidiolex, lek przecipadaczkowy, został wytworzony z roślin, podczas gdy inne leki (Marinol, Syndos i Cesamet), zostały zatwierdzone do leczenia stanów bez padaczki, takich jak nudności związane z chemioterapią, to syntetyki częściowo na bazie konopi.
Zalecenia australijskie podają kilka powodów wyboru farmaceutyków pozostających pod kontrolą organów wskazanych do nadzorowania produktów medycznych i leków, zamiast produktów niepoddanych takim regulacjom:
– proces wytwarzania jest różny dla produktów niepoddanych regulacjom, występuje niezgodność w poszczególnych seriach i nieznany okres przechowywania na półkach;
– więcej jest danych naukowych dla leków i produktów poddanych regulacjom;
– procesy kontroli jakości, w tym unikania ryzyka zanieczyszczeń, są bardziej restrykcyjne w przypadku produktów regulowanych, mają one również opcję bezpiecznego wycofania z rynku:
– nadzór bezpieczeństwa jest solidniejszy i ustandaryzowany w przypadku produktów regulowanych, podczas gdy zgłaszanie zdarzeń niepożądanych jest mniej wiarygodne w przypadku produktów niepoddawanych regulacjom;
– produkty nieuregulowane rzadko są objęte płatnościami w systemie ubezpieczeniowym lub innego typu zwrotami kosztów leczenia.
Brak jednoznacznych regulacji prawnych
Różne są także regulacje prawne, w zależności od jurysdykcji. – W tej chwili w USA mamy niejasną sytuację, bowiem programy medycznych kannabinoli na poziomie stanowym są nadal technicznie nielegalne na poziomie federalnym i wyobrażam sobie, że istnieją pewne różnice w jakości między poszczególnymi przychodniami i stanami. Ilekroć dochodzi do niezgodności między prawem stanowym a federalnym, denerwuje to naszych pacjentów – mówi prof. Freedman.
Ekspert zauważa, że pacjent, który używa produktu CBD zawierającego THC może, nawet jeśli jest on legalny w swoim stanie, narazić się na jego konfiskatę np. przez Agencję Bezpieczeństwa Transportu na lotnisku, zgodnie z zaleceniami DEA (Agencja do Walki z Narkotykami), dlatego że nie jest on zatwierdzony przez FDA – nie jest więc legalny na poziomie federalnym.
Freedman stwierdza przy tym, że większość neurologów odetchnęła z ulgą, przepisując Epidiolex, ponieważ jest on zatwierdzony przez FDA, podczas gdy przepisywanie niezatwierdzonych produktów jest zależne od tego, w jakim jesteśmy stanie.
– Teraz, gdy wiele stanów ma programy wsparcia dla medycznej marihuany, niektórzy neurolodzy opierają się na tych regulacjach – przyznaje Freedman.
Dylematy dotyczące dawkowania
Z kolei autorzy rekomendacji australijskich zauważyli, że niewystarczające są dane dotyczące długotrwałego stosowania CBD oraz dane co do neurorozwojowych skutków THC u dzieci, nastolatków i młodych dorosłych. Oznacza to, że produkty THC powinny być przeciwwskazane w tych grupach wiekowych (Epidiolex zawiera mniej niż 2 proc. THC.). Należy również rozważyć interakcje, szczególnie w przypadku klobazamu, inhibitorów lub induktorów CYP3A4 (w tym ziele dziurawca), digoksyny lub inhibitora rapamycyny.
Jeśli chodzi o dawkowanie, należy wziąć pod uwagę różnice w dawkowaniu u dzieci i dorosłych, a odpowiedź pacjenta (a zatem skuteczność i toksyczność) na te leki jest bardzo zróżnicowana – podają badacze z Australii. Zalecili zbadanie transaminaz w surowicy (ALT i AST) oraz poziomu bilirubiny całkowitej przed rozpoczęciem leczenia.
Podkreślono, że najlepiej, aby wszyscy pacjenci rozpoczynali leczenie Epidiolexem od niskiej dawki, takiej jak 2–5 mg/kg dziennie CBD w dwóch podzielonych dawkach i powoli ją zwiększać, jednocześnie monitorując skutki uboczne (by dojść do nie więcej niż 5 mg/kg dziennie na dobę przez tydzień). Obecny zakres dawkowania CBD wynosi 5–20 mg/kg dziennie w dwóch podzielonych dawkach, przy czym wyższe dawki wiążą się z większym ryzykiem wystąpienia zdarzeń niepożądanych.
– Warto odnotować, że niektóre kannabinoidy potrafią zahamować własny metabolizm, a niektóre mają aktywne metabolity o dłuższym okresie półtrwania. Dlatego z czasem może być konieczne zmniejszenie dawki lub częstotliwości, chyba że wystąpi zjawisko tolerancji. Te dawki, specyficzne dla Epidiolexu, nie muszą koniecznie być stosowane w innych doustnych preparatach CBD lub innych rodzajach padaczki. Wytyczne te nie dotyczą również podawania inną drogą, np. wziewną lub przezskórną – napisali autorzy rekomendacji.
Najczęstszymi zdarzeniami niepożądanymi w trakcie terapii były senność – która występowała nawet u 60 proc. uczestników badania – a także biegunka, zmniejszenie apetytu i masy ciała. Istniały także interakcje z lekami. Występujące ryzyko hepatotoksyczności oznacza konieczność monitorowania czynności wątroby i dostosowania dawkowania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Inne krótkoterminowe skutki uboczne zgłaszane tylko w przypadku kannabinoidów zawierających THC obejmują zwiększone ryzyko incydentów sercowych i mózgowo-naczyniowych, ryzyko lęku i psychozy, uzależnienie i problemy z odstawieniem. W tym ostatnim przypadku, mimo że nie istnieją dowody występowania zespołu odstawieniowego w przypadku przerwania bądź zakończenia terapii CBD, autorzy sugerują zmniejszanie dawki o 10 proc. co 2 dni, jeśli nie wchodzi w grę konieczność nagłego zakończenia terapii.
Eksperci podkreślają konieczność dalszych badań nad terapią CBD padaczki.
Opracowanie: Marek Meissner
