The role of the sentinel lymph node (SLN) in gynaecological malignancies – is it time to change the management methods?

Próby ograniczenia rozległości zabiegów operacyjnych podczas leczenia nowotworów narządów płciowych oraz innych narządów, a także możliwość skutecznego leczenia alternatywnego doprowadziły do opracowania metody selektywnego wycięcia węzłów chłonnych, w których mogą znajdować się przerzuty nowotworu.

Koncepcja węzła wartowniczego zakłada, iż pierwotne ognisko guza daje przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych w określonej kolejności. Komórki nowotworowe wędrujące w naczyniach chłonnych z zajętego procesem chorobowym narządu osiedlają się najpierw w pierwszym napotkanym na drodze spływu chłonki węźle chłonnym – tzw. węźle wartowniczym. Wyodrębnienie tego węzła, jego wycięcie i poddanie badaniu śródoperacyjnemu pozwala ustalić faktyczny stan węzłów chłonnych. Zaletą tej metody jest ograniczenie zasięgu limfadenektomii w przypadku braku przerzutów do węzła wartowniczego. W celu wykrycia węzła wartowniczego stosowane są następujące metody:

• metoda izotopowa z użyciem substancji radioaktywnej Technetu (99mTc);

• metoda z użyciem barwnika (błękitu metylenu);

• metoda skojarzona barwnikowo (izotopowa).

W metodzie z zastosowaniem 99mTc znacznik jest podawany w okolicę guza na dzień przed zabiegiem [1, 2]

lub w dniu zabiegu [3], a następnie wykonywana jest limfoscyntygrafia przedoperacyjna z oznaczeniem spływu chłonki. W celu lokalizacji dróg spływu chłonki oraz dla uwidocznienia węzła wartowniczego po ostrzyknięciu ogniska guza nowotworowego preparatem 99mTc standardowo wykonywana jest limfoscyntygrafia – badanie planarne. Badanie to daje orientacyjny obraz miejsca, w którym następuje gromadzenie się radioizotopu. Dla dokładnego anatomicznie określenia miejsca gromadzenia się znacznika rozpoczęto stosowanie równoczesnego wykonania tomografii emisyjnej pojedynczego fotonu (single-photon emission-computed tomography – SPECT) i tomografii komputerowej (computed tomography – CT) – SPECT-CT. Badanie to umożliwia precyzyjne uwidocznienie gromadzenia się 99mTc w ściśle określonej w badaniu grupie węzłów chłonnych. Następnie dokonuje się oznaczenia gromadzenia znacznika podczas operacji poprzez wykrycie aktywności izotopu za pomocą gamma kamery wprowadzonej w pole operacyjne i wykrycie węzła o najwyższej wartości wychwytu radioizotopu, tj. węzła wartowniczego.

Drugą możliwością zlokalizowania węzła wartowniczego jest podanie barwnika (błękitu metylenu) w okolicę guza i obserwacja wybarwiania się dróg i węzłów chłonnych. Obie metody można łączyć w celu uzyskania większej skuteczności. Koncepcja węzła wartowniczego w chwili obecnej jest szeroko stosowana w operacyjnym leczeniu raka piersi i czerniaka z uwagi na wysoką czułość i specyficzność. Zwiększenie specyficzności i czułości tej metody w raku szyjki macicy czy sromu umożliwi szersze zastosowanie tej procedury, zmniejszy konieczność wykonywania limfadenektomii biodrowo-zasłonowej i pachwinowo-udowej oraz wiążących się z nimi możliwymi powikłaniami.

Rak szyjki macicy jest drugim pod względem częstości występowania nowotworem złośliwym rozpoznawanym u kobiet. Wczesne postacie raka można leczyć radykalnie – zarówno chirurgicznie, jak i radiochemioterapią. Zastosowanie postępowania chirurgicznego i jego rozległość jest uzależnione m.in. od klinicznego stopnia zaawansowania nowotworu, planów prokreacyjnych i wieku pacjentki. Wdrożenie rozszerzonych procedur operacyjnych – pomimo ewidentnego wpływu na skuteczność leczenia – niesie ze sobą ryzyko wielu trudno leczących się powikłań, np. torbieli i obrzęków limfatycznych, uszkodzeń nerwów i powikłań naczyniowych. Obecnie limfadenektomia biodrowo-zasłonowa pozostaje złotym standardem w operacyjnym leczeniu raka szyjki macicy. Jest to wynik niewystarczającej czułości metody węzła wartowniczego, wynoszącej ok. 77,4% [1], oraz średnim poziomem wykrycia przynajmniej jednego węzła wartowniczego u ok. 84% pacjentek, a wahającym się w szerokim zakresie 60–100% chorych [3–5]. Dla porównania – czułość tej metody stosowanej podczas chirurgicznego leczenia raka sutka waha się w przedziale 88,6–91,2% [6, 7]. Nowe badania ukierunkowane na zwiększenie czułości procedury węzła wartowniczego w raku szyjki macicy wykazują, iż w przypadku obecności ogniska nowotworu nieprzekraczającego 20 mm czułość zwiększa się do 90,9% [1]. Pierwsze doniesienia o zastosowaniu badania SPECT-CT

w ocenie węzła wartowniczego w nowotworach trzonu i szyjki macicy u kobiet potwierdzają wysoką (95–100%) skuteczność omawianej procedury [8, 9]. Ryzyko przerzutów do węzłów chłonnych w IB lub IIA stopniu zaawansowania raka szyjki macicy wynosi 16–17%, więc w tych przypadkach samo leczenie chirurgiczne jest niewystarczające. Zastosowanie u takich chorych pooperacyjnej, uzupełniającej pełnej radioterapii jest pod względem skuteczności porównywalne do izolowanej radiochemioterapii. W badaniu z randomizacją Lando­niego i wsp. oceniano wyniki terapii w grupie

343 chorych w stopniu zaawansowania raka IB/IIA,

które przydzielono do dwóch grup. W pierwszej zastosowano chirurgię z uzupełniającą radioterapią, w dru­giej – izolowaną radioterapię [10]. Wyniki bada­nia przedstawiono w tabeli I.

W innych badaniach oceniających skuteczność obu metod całkowite przeżycie pacjentek chorych na raka szyjki macicy w stopniu IB2 leczonych chirurgicznie w połączeniu z radioterapią w porównaniu z izolowaną radioterapią wyniosło 79,6–85% vs 78,9–90% [11, 12]. W przypadku potwierdzonego śródoperacyjnie przerzutu raka szyjki macicy do węzłów chłonnych miedniczych w stopniu IB średnie 5-letnie przeżycie pacjentek za śródoperacyjnie pozostawioną macicą wyniosło

45–71% w porównaniu ze 35–69% ze śródoperacyjnie

radykalnie wyciętą macicą [13, 14]. W innych badaniach ocena 5-letniego przeżycia po leczeniu chirurgicznym w połączeniu z radioterapią jest porównywalna do leczenia samą tylko radioterapią i w przypadku zajęcia węzłów chłonnych miednicy mniejszej wynosi ok. 60% [15, 16].

Dowody przedstawione przez Landoniego i wsp. w prospektywnym badaniu z randomizacją wykazują zaś, iż liczba poważnych powikłań, szczególnie urologicznych, u chorych z leczeniem skojarzonym jest ponad dwukrotnie większa (tab. II) [10].

Negatywnym czynnikiem prognostycznym jest również czas pooperacyjnej rekonwalescencji oddalający konieczną uzupełniającą radioterapię [17].

Reasumując, zastosowanie leczenia skojarzonego u chorych z pozytywnym wynikiem węzłów chłonnych jest mocno dyskusyjne. Wykazano również 100-procen­towy brak obecności przerzutów raka szyjki macicy w węzłach chłonnych niewartowniczych, po obustronnej identyfikacji i stwierdzeniu negatywnych węzłów wartowniczych z następczą obustronną limfadenektomią biodrowo-zasłonową [18]. Z tego też powodu należy kontynuować badania nad podniesieniem skuteczności i czułości wykrycia węzła wartowniczego w raku szyjki macicy oraz podjąć próbę dyskusji nad koniecznością wprowadzenia obligatoryjnego stosowania oznaczenia węzła wartowniczego, odstępowania od leczenia chirurgicznego przy wykryciu zmian przerzutowych w węzłach wartowniczych na rzecz radioterapii oraz możliwości ograniczenia limfadenektomii biodrowo-zasłonowej w przypadku potwierdzenia obustronnie negatywnego węzła wartowniczego.

Rak sromu to drugi nowotwór narządu rodnego, w przypadku którego na szerszą skalę wprowadza się procedurę oznaczania węzła wartowniczego.

Obecnie standardem leczenia jest radykalne usunięcie guza wraz z selektywnym wycięciem węzłów chłonnych pachwinowo-udowych. Częstość wczesnych powikłań, jak zakażenia rany pooperacyjnej i jej rozejście się, krwiak, martwica rany oraz torbiele limfatyczne, rośnie wraz z rozległością zabiegu chirurgicznego i znacznie wzrasta w przypadku radykalnego wycięcia sromu z limfadenektomią pachwinowo-udową [19, 20], a późne trudno leczące się obrzęki limfatyczne występujące u ok. 28%

pacjentek [20] mogą znacznie obniżyć ich jakość życia. Wycięcie węzła chłonnego wartowniczego w raku sromu jest obecnie oceniane jako mniej inwazyjny staging węzłów chłonnych. Wykrywalność węzłów chłonnych wartowniczych w raku sromu w limfoscyntygrafii przedoperacyjnej wynosi 95%, a śródoperacyjna – ok. 98% [21–23]. Fałszywie negatywne węzły wykryto w 7,7% przypadków, wszystkie u pacjentek, u których guz zajmował pozycję blisko linii pośrodkowej ciała [22].

W prospektywnym badaniu Van der Zee i wsp. [24], do którego włączono 403 pacjentki chore na raka płaskonabłonkowego sromu, wielkością guza T1/T2 poniżej 4 cm średnicy i inwazją powyżej 1 mm wykazano, iż zastosowanie procedury węzła wartowniczego z następowym pozostawieniem węzłów chłonnych pachwinowo-udowych w przypadku negatywnego węzła wartowniczego powoduje małą liczbę wznów – 3% dla zmian wieloogniskowych i 2,3% dla zmian jednoogniskowych oraz 97-procentowe przeżycie w 3-letnim okresie obserwacji. Sugeruje to, iż procedura węzła wartowniczego w raku sromu jest bezpieczną alternatywą dla selektywnego wycięcia węzłów chłonnych pachwinowo-udowych w wyselekcjonowanej grupie chorych [21, 24].

Wykazano również, iż ryzyko przerzutu raka sromu w węźle chłonnym niewartowniczym zwiększa się wraz z rozmiarem przerzutu w węźle chłonnym wartowniczym. Znacznie gorsze rokowanie jest dla pacjentek z przerzutem w węźle wartowniczym powyżej 2 mm [25].

Przeprowadzone badania skuteczności wykrycia węzła wartowniczego w raku sromu oraz analiza przeżycia pacjentek, u których wycięto tylko węzły wartownicze, pozwala poddać dyskusji potrzebę wykonywania rozległej limfadenektomii pachwinowo-udowej u pacjentek z negatywnym węzłem wartowniczym.

Wykrywalność śródoperacyjna węzła wartowniczego w raku trzonu macicy, w większości badań, mieści się w przedziale 84–88,8% [26–28]. Można stosować tu metodę skojarzoną (radioizotop z błękitem metylenu), jak i obie metody osobno. Podanie znacznika może być wykonywane podsurowicówkowo/domięśniowo w trzon macicy, w szyjkę macicy lub podczas histeroskopii w okolice guza endometrium [29]. Ostatnia metoda jest kwestionowana z powodu możliwości rozsiewu procesu nowotworowego do jajowodów i otrzewnej jamy brzusznej.

Złożoność dróg spływu chłonki w raku trzonu macicy została potwierdzona w badaniu 42 pacjentek chorych na raka endometrialnego trzonu macicy w stopniu I wg klasyfikacji Międzynarodowej Federacji Ginekologów i Położników (International Federation of Gynecology and Obstetrics – FIGO), w którym węzły wartownicze wykryto w 90% w grupie węzłów biodrowych zewnętrznych, wewnętrznych i zasłonowych, w 6% w węzłach biodrowych wspólnych i w 4% w węzłach okołoaortalnych [27]. Wykonanie w tym przypadku jedynie limfadenektomii biodrowo-zasłonowej może nie wykazać zmian przerzutowych. Z uwagi na możliwość pooperacyjnej zmiany gradingu i przedoperacyjnego rozpoznania histopatologicznego stosowanie procedury węzła wartowniczego można rozpatrywać również jako alternatywę dla limfadenektomii miednicy mniejszej we wczesnym stadium raka trzonu macicy (IA) i w niskim/

/średnim stopniu zróżnicowania histopatologicznego. Zasadność stosowania procedury węzła wartowniczego w raku trzonu macicy nadal nie została jednoznacznie określona i wymaga dalszych badań.

Piśmiennictwo

1. Altgassen C, Hertel H, Brandstädt A, et al. Multicenter validation study of the sentinel lymph node concept in cervical cancer: AGO Study Group. J Clin Oncol 2008; 26: 2943-51.

2. Bats AS, Clément D, Larousserie F, et al. Sentinel lymph node biopsy improves staging in early cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105: 189-93.

3. Hauspy J, Beiner M, Harley I, et al. Sentinel lymph nodes in early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 2007; 105: 285-90.

4. Lavoué V, Bats AS, Rouzier R, et al. Sentinel lymph node procedure followed by laparoscopic pelvic and paraaortic lymphadenectomy in women with IB2-II cervical cancer. Ann Surg Oncol 2007; 14: 2654-61.

5. Barranger E, Coutant C, Cortez A, et al. Sentinel node biopsy is reliable in early-stage cervical cancer but not in locally advanced disease. Ann Oncol 2005; 16: 1237-42.

6. Veronesi U, Paganelli G, Viale G, et al. A randomized comparison of sentinel-node biopsy with routine axillary dissection in breast cancer. N Engl J Med 2003; 349: 546-53.

7. Krag D, Weaver D, Ashikaga T, et al. The sentinel node in breast cancer –

a multicenter validation study. N Engl J Med 1998; 339: 941-6.

8. Martínez A, Zerdoud S, Mery E, et al. Hybrid imaging by SPECT/CT for sentinel lymph node detection in patients with cancer of the uterine cervix. Gynecol Oncol 2010; 119: 431-5.

9. Pandit-Taskar N, Gemignani ML, Lyall A, et al. Single photon emission computed tomography SPECT-CT improves sentinel node detection and localization in cervical and uterine malignancy. Gynecol Oncol 2010; 117: 59-64.

10. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 535-40.

11. Jewell EL, Kulasingam S, Myers ER, et al. Primary surgery versus chemoradiation in the treatment of IB2 cervical carcinoma: a cost effectiveness analysis. Gynecol Oncol 2007; 107: 532-40.

12. Perez CA, Grigsby PW, Camel HM, et al. Irradiation alone or combined with surgery in stage IB, IIA, and IIB carcinoma of uterine cervix: update of a nonrandomized comparison. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1995; 31: 703-16.

13. Garg G, Shah JP, Liu JR. Should radical hysterectomy be aborted on intraoperative detection of nodal tumor metastasis in early stage cervical cancer? J Low Genit Tract Dis 2010; 14: 374-81.

14. Richard SD, Krivak TC, Castleberry A, et al. Survival for stage IB cervical cancer with positive lymph node involvement: a comparison of completed vs. abandoned radical hysterectomy. Gynecol Oncol 2008; 109: 43-8.

15. González González D, Ketting BW, van Bunningen B, van Dijk JD. Carcinoma of the uterine cervix stage IB and IIA: results of postoperative irradiation in patients with microscopic infiltration in the parametrium and/or lymph node metastasis. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 389-95.

16. Bremer GL, van der Putten HW, Dunselman GA, de Haan J. Early stage

cervical cancer: aborted versus completed radical hysterectomy. Eur

J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 47: 147-51.

17. Krynicki R, Panek G, Jońska J, et al. Prognostic value of the time interval between surgery and adjuvant radiotherapy in patients treated for early stage invasive cervical cancer. Nowotwory 2002; 52: 483-6.

18. Lécuru F, Mathevet P, Querleu D, et al. Bilateral negative sentinel nodes accurately predict absence of lymph node metastasis in early cervical cancer: results of the SENTICOL study. J Clin Oncol 2011; 29: 1686-91.

19. Senn B, Mueller MD, Cignacco EL, Eicher M. Period prevalence and risk factors for postoperative short-term wound complications in vulvar cancer: a cross-sectional study. Int J Gynecol Cancer 2010; 20: 646-54.

20. Gaarenstroom KN, Kenter GG, Trimbos JB, et al. Postoperative complications after vulvectomy and inguinofemoral lymphadenectomy using separate groin incisions. Int J Gynecol Cancer 2003; 13: 522-7.

21. Johann S, Klaeser B, Krause T, Mueller MD. Comparison of outcome and recurrence-free survival after sentinel lymph node biopsy and lymphadenectomy in vulvar cancer. Gynecol Oncol 2008; 110: 324-8.

22. Hampl M, Hantschmann P, Michels W, et al. Validation of the accuracy of the sentinel lymph node procedure in patients with vulvar cancer: results of a multicenter study in Germany. Gynecol Oncol 2008; 111: 282-8.

23. Nyberg RH, Iivonen M, Parkkinen J, et al. Sentinel node and vulvar cancer: a series of 47 patients. Acta Obstet Gynecol Scand 2007; 86: 615-9.

24. Van der Zee AG, Oonk MH, De Hullu JA, et al. Sentinel node dissection is safe in the treatment of early-stage vulvar cancer. J Clin Oncol 2008; 26: 884-9.

25. Oonk MH, van Hemel BM, Hollema H, et al. Size of sentinel-node metastasis and chances of non-sentinel-node involvement and survival in early stage vulvar cancer: results from GROINSS-V, a multicentre observational study. Lancet Oncol 2010; 11: 646-52.

26. Pityński K, Basta A, Opławski M, et al. [Lymph node mapping and sentinel node detection in carcinoma of the cervix, endometrium and vulva]. Ginekol Pol 2003; 74: 830-5.

27. Abu-Rustum NR, Khoury-Collado F, Pandit-Taskar N, et al. Sentinel lymph node mapping for grade 1 endometrial cancer: is it the answer to the surgical staging dilemma? Gynecol Oncol 2009; 113: 163-9.

28. Ballester M, Dubernard G, Lécuru F, et al. Detection rate and diagnostic accuracy of sentinel-node biopsy in early stage endometrial cancer: a prospective multicentre study (SENTI-ENDO). Lancet Oncol 2011; 12: 469-76.

29. Zivanovic O, Khoury-Collado F, Abu-Rustum NR, Gemignani ML. Sentinel lymph node biopsy in the management of vulvar carcinoma, cervical cancer, and endometrial cancer. Oncologist 2009; 14: 695-705.