Infantile haemangiopericytoma – a tumour with high chemosensitivity and favourable prognosis. The Report of the Polish Paediatric Rare Tumours Study

Wstęp
Haemangiopericytoma (HP) jest nowotworem zaliczanym do grupy guzów pochodzenia naczyniowego o cechach różnicowania perycytarnego. Klasyfikacja histologiczna tego nowotworu budzi od lat liczne kontrowersje [1–3], gdyż nie ma on specyficznych cech immunofenotypowych, a wiele różnych guzów tkanek miękkich zawiera układy tkankowe przypominające HP [1, 4]. HP najczęściej dotyczy pacjentów dorosłych, powyżej 50. roku życia. Jedynie 5–10% przypadków występuje w wieku rozwojowym [5]. Wśród HP u dzieci wyróżnia się dwie odrębne postacie, charakteryzujące się innym obrazem i przebiegiem klinicznym [6]. HP typu dorosłego występuje u dzieci powyżej pierwszego roku życia i w swoim przebiegu przypomina HP u ludzi starszych. Postać ta lokalizuje się głównie w obrębie kończyn dolnych i miednicy i w 10–20% przypadków już w chwili rozpoznania stwierdza się przerzuty odległe [7]. HP typu niemowlęcego dotyczy dzieci do pierwszego roku życia. Pomimo podobieństwa budowy histologicznej do HP typu dorosłego, przebieg kliniczny tego nowotworu jest mniej agresywny, a rokowanie korzystne dzięki wysokiej wrażliwości na chemioterapię [8, 9]. Doniesienia na temat przebiegu i strategii postępowania w HP typu niemowlęcego są nieliczne, dlatego celem przedstawionej pracy była ocena wagi tego zagadnienia u dzieci w Polsce.
Materiał i metody
Opracowanie miało charakter retrospektywny, wieloośrodkowy i objęło dzieci w wieku od 0 do 12 mies., leczone w latach 1992–2005 z powodu HP typu niemowlęcego, zarejestrowanych w Programie Guzów Rzadkich u Dzieci oraz Programie Mięsaków Tkanek Miękkich u Dzieci Polskiej Pediatrycznej Grupy Guzów Litych (PPGGL). Analizowano wiek, płeć, lokalizację guza pierwotnego, stadium zaawansowania w chwili rozpoznania, możliwość przeprowadzenia doszczętnej pierwotnej resekcji nowotworu, zastosowane leczenie uzupełniające, odpowiedź na chemioterapię oraz ostateczny wynik leczenia. Ze względu na retrospektywny charakter badania ocenę histopatologiczną przeprowadzono zgodnie z kryteriami ustalonymi przez Enzingera i Weissa w 1998 r. [8]. Stadia kliniczne oceniano wg klasyfikacji TNM (Tumour-Nodes-Metastases) oraz IRS (Intergroup Rhabdomyosarcoma Study – tab. 1. i 2.). U pacjentów z HP typu niemowlęcego przeprowadzono leczenie chirurgiczne pierwotne lub odroczone. Pierwotną resekcją guza (PE) określano zabieg operacyjny usunięcia guza podjęty przed zastosowaniem innego leczenia. Resekcją odroczoną nazywano zabieg przeprowadzony po uprzedniej chemioterapii. Za uzyskanie kontroli lokalnej nowotworu uznawano całkowite usunięcie guza pierwotnego o doszczętności potwierdzonej mikroskopowo (R0; IRS I, pT1). Uzupełniającą chemioterapię wg schematów zaaprobowanych do leczenia mięsaków tkanek miękkich stosowano jedynie u niemowląt, u których doszczętna pierwotna resekcja guza nie była możliwa oraz u jednego dziecka, u którego stwierdzono wznowę regionalną choroby. U trojga dzieci włączono schemat VAC (winkrystyna, aktynomycyna D, cyklofosfamid), u jednego – VACA (winkrystyna, aktynomycyna D, cyklofosfamid, doksorubicyna). Pacjent z olbrzymim guzem zlokalizowanym w szyjnej okolicy przykręgosłupowej, wnikającym do kanału kręgowego i powodującym ucisk rdzenia kręgowego otrzymał bardziej intensywną wielolekową chemioterapię z użyciem winkrystyny, aktynomycyny D, cyklofosfamidu, doksorubicyny, ifosfamidu, karboplatyny i etopozydu (schemat indywidualny Kliniki Onkologii IP-CZD w Warszawie). Ze względu na młody wiek, chorych nie poddano radioterapii. Odpowiedź na leczenie definiowano następująco: całkowita remisja (CR) – brak obecności guza; częściowa remisja (PR) – redukcja guza o ponad 50%; brak odpowiedzi (NR) – redukcja guza o mniej niż 25%; stabilizacja choroby (SD) – guz niezmienionej wielkości; progresja choroby (PD) – zwiększenie wymiarów guza lub wykrycie nowych ognisk.
Wyniki
Charakterystykę kliniczną dzieci z HP typu niemowlęcego przedstawiono w tab. 3. Wiek chorych wahał się od 1. doby do 10. mies., w badanej grupie przeważały dziewczynki. W większości przypadków guz pierwotny zlokalizowany był w obrębie tkanek powierzchownych – tułowia u trojga dzieci, kończyn górnych u dwojga oraz głowy i szyi u jednego. U dwóch pacjentów guz pierwotny dotyczył tkanek głębokich i lokalizował się w śródpiersiu (jeden chory) oraz w szyjnej okolicy przykręgosłupowej (jedno dziecko). Stwierdzono następujące stadia zaawansowania choroby wg klasyfikacji TNM: T1a u czworga chorych, T1b u dwojga, T2a u jednego i T2b u jednego pacjenta. Średnica guza pierwotnego wynosiła od 2 do 10 cm. U pięciorga dzieci wykazano guz nieprzekraczający 5 cm, u trojga – większy niż 5 cm. Żadne dziecko w chwili rozpoznania nie prezentowało zajęcia okolicznych węzłów chłonnych, ani przerzutów odległych nowotworu. Pierwotną resekcję guza wykonano u czworga chorych. Zabieg oceniono jako mikroskopowo doszczętny u wszystkich tych dzieci (R0, IRS I), dlatego nie stosowano u nich żadnego leczenia uzupełniającego. U pozostałych czworga dzieci na wstępie leczenia możliwa była jedynie biopsja otwarta guza. Po jej wykonaniu pacjenci ci otrzymali chemioterapię neoadjuwantową wg schematów VAC, VACA oraz indywidualnego protokołu Kliniki Onkologii IP-CZD w Warszawie. W 2 przypadkach całkowitą remisję nowotworu uzyskano po samej chemioterapii, w 2 przyczyniła się ona do istotnego zmniejszenia rozmiarów guza, co umożliwiło przeprowadzenie radykalnej odroczonej resekcji. U 1 dziewczynki, u której guz w okolicy międzyłopatkowej wykryto zaraz po urodzeniu stwierdzono wznowę miejscową i przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. Wystąpiły one 3 mies. po pierwotnej resekcji guza, ocenionej jako mikroskopowo doszczętna. Zastosowano CHT wg schematu VAC, w wyniku czego uzyskano znaczną regresję zmian. Niestety, po drugim cyklu chemioterapii dziecko zmarło z powodu ciężkich powikłań hepatotoksycznych z niewydolnością wątroby. Pozostali pacjenci żyją bez cech wznowy w CR od 49 do 135 mies. od zakończenia leczenia.
Omówienie wyników
HP u dzieci występuje niezwykle rzadko, dlatego niewiele jest danych na temat przebiegu klinicznego i właściwej strategii postępowania u pacjentów z tym rozpoznaniem. W pracy przedstawiono wieloośrodkową analizę obejmującą 8 dzieci z HP typu niemowlęcego zarejestrowanych w latach 1992–2005 w Programie Guzów Rzadkich u Dzieci oraz Programie Mięsaków Tkanek Miękkich u dzieci Polskiej Pediatrycznej Grupy Guzów Litych (PPGGL). Jest to jedyne opracowanie dotyczące tego rzadkiego typu nowotworu u dzieci w Polsce. Najważniejsze doniesienia na temat charakterystyki klinicznej, przebiegu i wyniku leczenia HP u dzieci pochodzą od Rodriquez-Galindo oraz Ferrari i wsp. [6, 9]. Prace te potwierdzają, że HP stanowi heterogenną grupę guzów, obejmującą dwie odrębne jednostki chorobowe: HP typu dorosłego oraz HP typu niemowlęcego. Pomimo istotnego podobieństwa obrazu histopatologicznego, ich przebieg kliniczny i rokowanie jest odmienne. Rozróżnienie tych dwóch postaci ma więc zasadnicze znaczenie w ustaleniu optymalnego postępowania terapeutycznego. W analizowanej przez nas grupie ośmiorga niemowląt z HP przeważała płeć żeńska, odmiennie niż w doniesieniach innych autorów [9, 10]. Wśród opisanych w literaturze przypadków HP typu niemowlęcego guz pierwotny zlokalizowany był przeważnie w obrębie tkanek powierzchownych. Zwykle opisywano jego umiejscowienie w okolicy głowy i szyi, jamy ustnej oraz kończyn dolnych [4, 6]. W naszym materiale powierzchowną lokalizację zmian stwierdzono u sześciorga dzieci – w obrębie tułowia u trojga, kończyn górnych u dwojga i głowy i szyi u jednego. Podobnie jak w doniesieniu Ferrari i wsp. [9], u żadnego pacjenta w chwili rozpoznania nie obserwowano zmian wieloogniskowych. Podstawą leczenia HP u dzieci, w obu postaciach – dorosłej i niemowlęcej, pozostaje doszczętny zabieg operacyjny [11]. Espat i wsp. [7] opisali 100% 5-letnie przeżycie u dzieci z HP, u których przeprowadzono całkowitą resekcję guza. W tych przypadkach stosowanie chemioterapii adjuwantowej wydaje się nieuzasadnione, chociaż w niektórych sytuacjach jej użycie może zapobiec rozwojowi mikroprzerzutów [9]. W naszym materiale doszczętną pierwotną resekcję guza udało się wykonać u połowy pacjentów z powierzchowną lokalizacją zmian. Pacjenci ci nie otrzymali uzupełniającego leczenia chemicznego. Wznowa choroby (miejscowy odrost guza okolicy międzyłopatkowej i przerzuty do węzłów chłonnych obu dołów pachowych) wystąpiła u jednego niemowlęcia 3 mies. po usunięciu guza pierwotnego. Pozostali trzej chorzy po mikroskopowo doszczętnej resekcji HP żyją w CR. Wiele prac podkreśla szczególną wrażliwość na chemioterapię HP typu niemowlęcego. Biorąc pod uwagę tę cechę biologiczną, rokowanie w tej postaci nowotworu uważa się za korzystne nawet w przypadku guzów pierwotnie nieoperacyjnych. Neoadjuwantowa chemioterapia umożliwia bowiem zmniejszenie rozległości nowotworu, a co za tym idzie, wykonanie doszczętnej odroczonej jego resekcji. Nierzadko u pacjentów z niemowlęcym typem HP osiąga się całkowitą remisję po samej chemioterapii. Zazwyczaj stosuje się schematy z użyciem cytostatyków, takich jak winkrystyna, aktynomycyna D, cyklofosfamid i doksorubicyna (VAC, VACA) [6]. Zgodnie z przedstawionymi powyżej danymi, w naszym materiale czworo dzieci ze wstępnie nieoperacyjnym guzem wykazało bardzo dobrą reakcję na chemioterapię. W dwóch przypadkach chemioterapia VAC i VACA spowodowała zmniejszenie rozmiarów guza, co umożliwiło przeprowadzenie jego radykalnej odroczonej resekcji i uzyskanie całkowitej remisji choroby. U kolejnych dwóch pacjentów remisję kliniczną uzyskano po samej chemioterapii. Wśród tych chorych było dziecko z rozległym guzem zlokalizowanym w szyjnej okolicy przedkręgowej, wnikającym do kanału kręgowego i uciskającym rdzeń kręgowy. Pacjent ten otrzymał bardziej agresywną wielolekową chemioterapię (winkrystynę, aktynomycynę D, cyklofosfamid, doksorubicynę, ifosfamid, karboplatynę i etoposid), która spowodowała ustąpienie guza, jak również większości ubytkowych objawów neurologicznych. U jednej dziewczynki, u której guz w okolicy międzyłopatkowej wykryto zaraz po urodzeniu, stwierdzono wznowę miejscową i przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych. Wystąpiły one 3 mies. po pierwotnej resekcji guza, ocenionej jako mikroskopowo doszczętna. Również u tej chorej obserwowano dobrą reakcję na zastosowaną chemioterapię wg schematu VAC. Po dwóch cyklach CHT uzyskano regresję zmian, zarówno wznowy miejscowej, jak i masywnych przerzutów w węzłach regionalnych. Niestety, leczenie było powikłane uszkodzeniem wątroby z jej niewydolnością, co doprowadziło do zgonu dziecka. Pozostali pacjenci żyją bez cech wznowy w CR od 49 do 135 mies. po zakończeniu leczenia. Przedstawiona w niniejszej pracy liczba pacjentów z HP typu niemowlęcego świadczy o rzadkości tego schorzenia. Większość zaleceń diagnostyczno-terapeutycznych pochodzi więc z obserwacji dotyczących nielicznych grup chorych. Większość autorów jest zgodna, że HP typu niemowlęcego przebiega znacznie łagodniej, niż HP typu dorosłego. Nowotwór ten wykazuje wiele podobieństw klinicznych i histologicznych do kilku innych nowotworów spotykanych u niemowląt, takich jak myofibromatosis lub postać niemowlęca fibrosarcoma [12, 13]. Powyższe obserwacje wpłynęły na klasyfikację guzów tkanek miękkich [3, 13], gdzie umieszczono HP w grupie guzów fibroblastycznych/myofibroblastycznych – HP typu dorosłego w podgrupie extrapleural solitary fibrous tumour and haemangiopericytoma [3, 12–14], zaś HP typu niemowlęcego w podgrupie myofibroma/myofibromatosis [16]. Wydaje się jednak, że dyskusje dotyczące pochodzenia i klasyfikowania HP typu niemowlęcego będą trwać nadal. Uzasadnia to każdorazowe potwierdzenie tego rzadkiego rozpoznania w innym ośrodku histopatologicznym. Wszystkie przypadki opisane w niniejszej pracy weryfikowane były przez dwóch niezależnych patomorfologów. Z punktu widzenia klinicysty-onkologa dziecięcego, HP u niemowląt zalicza się do grupy mięsaków tkanek miękkich nieprążkowanokomórkowych [15]. Podobnie jak w innych guzach tej grupy podstawą leczenia jest radykalny zabieg operacyjny pierwotny lub odroczony. Bardzo dobra odpowiedź HP typu niemowlęcego na chemioterapię przyczynia się do pomyślnego rokowania nawet u dzieci z rozległymi zmianami nowotworowymi. Należy się jednak zawsze liczyć z możliwością wystąpienia powikłań chemioterapii.
Wnioski
1. Doszczętna chirurgiczna resekcja guza stanowi podstawę leczenia HP typu niemowlęcego, chociaż nie zawsze postępowanie takie jest możliwe na początku terapii (w naszym materiale dotyczyło połowy chorych). 2. Wysoka chemiowrażliwość HP typu niemowlęcego umożliwia korzystne rokowanie nawet u dzieci z guzem pierwotnie nieoperacyjnym oraz daje szansę na osiągnięcie remisji w przypadku wznowy choroby.
Piśmiennictwo
1. Enzinger FM, Weiss SW. Perivascular Tumors. In: Enzinger FM, Weiss SW Soft Tissue Tumors. Third ed.; St Louis: CV Mosby 1995; 701-733. 2. Erlandson RA, Woodruff JM. Role of electron microscopy in the evaluation of soft tissue neoplasms, with emphasis on spindle cell and pleomorphic tumors. Hum Pathol 1998; 29: 1372-81. 3. Gengler C, Guillou L. Solitary fibrous tumour and haemangiopericytoma: evolution of a concept. Histopathology 2006; 48: 63-74. 4. Enzinger FM, Weiss SW. Perivascular tumours. In: Enzinger FM, Weiss SW (eds). Soft tissue tumors. 4th ed. Mosby, New York 2001: 1004-20. 5. Enzinger FM, Smith BH. Hemangiopericytoma. An analysis of 106 cases. Hum Pathol 1976; 7: 61-82. 6. Rodriguez-Galindo C, Ramsey K, Jankins JJ et al. Hemangiopericytoma in children and infants. Cancer 2000; 88: 198-204. 7. Espat NJ, Lewis JJ, Leung D, Woodruff JM, Antonescu CR, Shia J, Brennan MF. Conventional hemangiopericytoma: modern analysis of outcome. Cancer 2002; 95: 1746-51. 8. Coffin CM. Vascular tumours. In: Coffin CM, Dehner LP, O’Shea PA (eds). Pediatric Soft Tissue Tumors. A clinical, pathological and therapeutic approach. Williams and Wilkins, Ist ed. Baltimore 1997; 40-79. 9. Ferrari A, Casanova M, Bisogno G et al. Hemangiopericytoma in pediatric ages: a report from the Italian and German Soft Tissue Sarcoma Cooperative Group. Cancer 2001; 92: 2692-8. 10. Del Rosario ML, Saleh A. Preoperative chemotherapy for congenital hemangiopericytoma and a review of the literature. J Pediatr Hematol Oncol 1999; 19: 247-50. 11. Pandey M, Kothari KC, Patel DD. Hemangiopericytoma: current status, diagnosis and management. Eur J Surg Oncol 1997; 23: 282-5. 12. Mentzel T, Calonje E, Nascimento AG, Fletcher CD. Infantile hemangiopericytoma versus infantile myofibromatosis. Study of a series suggesting a continuous spectrum of infantile myofibroblastic lesions. Am J Surg Pathol 1994; 18: 922-30. 13. Guillou L, Flether JA, Fletcher CDM, Mandahl N. Extrapleural solitary fibrous tumour and haemangiopericytoma. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002; 86-90. 14. Fletcher CD. Hemangiopericytoma – a dying breed? Reappraisal of an entity and its variants. Curr Diagn Pathol 1994; 1: 19-23. 15. Staples JJ, Robinson RA, Wen BC, Hussey DH. Hemangiopericytoma – the role of radiotherapy. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1990; 19: 445-51. 16. Rubin BP, Bridge JA Myofibroma/Myofibromatosis. In: Fletcher CDM, Unni KK, Mertens F (eds). WHO Classification of tumours. Pathology and genetics of tumours of soft tissue and bone. Lyon: IARC Press 2002; 86-90.
Adres do korespondencji
dr med. Ewa Bień Klinika Pediatrii, Hematologii, Onkologii i Endokrynologii Akademia Medyczna ul. Dębinki 7 80-211 Gdańsk tel. +48 58 349 28 92 faks +48 58 349 28 63 e-mail: ebien@amg.gda.pl