Review article
An association between single nucleotide polymorphisms of the multidrug resistance 1 gene and drug-resistant epilepsy

Padaczka lekooporna

Padaczka jest jedną z najczęstszych chorób układu nerwowego, występującą u ok. 1% populacji na świecie. W Polsce cierpi na nią ok. 400 tys. osób (Jędrzejczak i wsp. 2004). Zachorowalność na padaczkę jest nieco wyższa u mężczyzn niż kobiet oraz wyraźnie wyższa u dzieci i osób powyżej 65. roku życia. Wysoka zapadalność wśród dzieci wiąże się z licznymi czynnikami przedporodowymi i okołoporodowymi. Ponowny wzrost zachorowalności powyżej 65. roku życia ma związek z chorobami naczyniowymi mózgu, nowotworami i innymi schorzeniami okresu starzenia. Średni współczynnik zachorowalności na świecie wynosi 50–70/ 100 000/rok.

Rozpowszechnienie padaczki na świecie jest bardzo różnorodne. Zachorowalność w Polsce wynosi ok. 7/1000 mieszkańców (Jędrzejczak i wsp. 2004), dla porównania – w populacjach azjatyckich: w Japonii 1,5/1000, w Indiach 5,59/1000 (Udani 2005).

Podstawowym objawem klinicznym tego schorzenia są nawracające napady o różnej symptomatologii, zależnej od zespołu padaczkowego (Sander 1993). Konsekwencją epizodów drgawkowych jest śmierć komórki. Krótkotrwałe drgawki z reguły nie powodują większych uszkodzeń, jednakże częste i długo trwające napady mogą być przyczyną martwicy lub apoptozy neuronów. Przypuszczalny mechanizm uszkodzenia komórki nerwowej jest związany z nadmiernym uwalnianiem glutaminianów z towarzyszącym zwiększeniem zużycia tlenu i związków wysokoenergetycznych. Niszczący charakter niekontrolowanych napadów padaczkowych uświadamia, jak ważny dla każdego pacjenta z tym schorzeniem jest wybór odpowiedniego sposobu leczenia.

U chorych na padaczkę stosuje się leczenie farmakologiczne, jednak pomimo wprowadzania na rynek nowych preparatów problem skutecznego leczenia padaczki nie został ostatecznie rozwiązany. U części pacjentów może się pojawić tzw. padaczka lekooporna (Siddiqui i wsp. 2003).

O padaczce lekoopornej mówi się, gdy zastosowanie 3 klasycznych i 2 nowych, właściwych dla danego typu napadów leków przeciwpadaczkowych w wysokich, tolerowanych dawkach przez 2 lata nie prowadzi do uzyskania kontroli nad napadami (redukcja napadów mniejsza niż 50% stanu wyjściowego) (Siddiqui i wsp. 2003; Steinborn 2000).

Istnieją dwie teorie wyjaśniające zjawisko lekooporności. Pierwsza uwzględnia zmiany zachodzące w miejscach docelowych działania leków przeciwpadaczkowych i w ośrodkowym układzie nerwowym, druga – nadmierną aktywność mechanizmów odpowiedzialnych za usuwanie ksenobiotyków z wrażliwych tkanek (Remy i Beck 2006).

W pierwszym przypadku mamy do czynienia ze specyficznymi mechanizmami działania leków przeciwpadaczkowych, czyli ze zmianami aktywności leku w warunkach zaburzenia struktury molekularnej i funkcjonowania zależnych od napięcia kanałów jonowych i receptorów, które uczestniczą w regulacji pobudliwości neuronów lub też enzymów metabolicznych lub należących do systemów transportowania neuroprzekaźników, co może nastąpić w toku choroby.

W drugim przypadku dochodzi do nadmiernej aktywności białek oporności wielolekowej, takich jak glikoproteina P (P-gp). Obecna w śródbłonku włośniczek w barierze krew–mózg ogranicza przechodzenie wielu substancji, w tym leków przeciwpadaczkowych, do mózgu. Wykazano wyraźną nadekspresję genu MDR1, który koduje P-gp, i zwiększoną zawartość P-gp oraz innych białek oporności wielolekowej w śródbłonku i astrocytach w patologicznych skrawkach tkanki mózgu resekowanych od pacjentów z lekooporną padaczką częściową, głównie skroniową (Kwan i Brodie 2005; Löscher i Potschka 2002).

Zwiększona aktywność białek transportowych w barierze krew–mózg jest uważana za najważniejszy mechanizm odpowiedzialny za zmniejszanie stężeń leków przeciwpadaczkowych w obszarze epileptogennym. Jak wiadomo, białka pełniące tę funkcję są obecne w wielu narządach; P-gp ogranicza m.in. przechodzenie leków z jelita do krwiobiegu, co może być dodatkowym czynnikiem wpływającym na zmniejszenie ich biodostępności.

Uważa się, że czynnikami predysponującymi do wystąpienia padaczki lekoopornej są: ujawnienie się choroby przed pierwszym rokiem życia, duża częstość napadów do czasu rozpoczęcia leczenia oraz zmiany strukturalne mózgu, w tym wady rozwojowe kory (Regesta i Tanganelli 1999).

Pomimo znajomości przypuszczalnych czynników ryzyka wystąpienia padaczki lekoopornej dotąd nie wyjaśniono, dlaczego u dwóch pacjentów z tym samym rodzajem padaczki lub tym samym typem napadów skuteczność leczenia lekami przeciwpadaczkowymi może być krańcowo odmienna. Przyczyną tego zjawiska mogą być czynniki genetyczne zmieniające właściwości farmakodynamiczne i farmakokinetyczne stosowanych leków (Löscher i Potschka 2002; Spear 2001; Patsalos 2000; Marroni i wsp. 2003). Dotychczasowe badania doświadczalne wskazują na istotną rolę P-gp w transporcie przezbłonowym leków stosowanych w terapii padaczki.

Glikoproteina P

Glikoproteina P jest pierwszym białkiem w podrodzinie klasy B (ang. ATP binding cassette), dlatego też jej synonimowa nazwa to ABCB1. Masa cząsteczkowa P-gp wynosi 170 kDa i jest zbudowana z 1280 aminokwasów. Ludzka P-gp jest kodowana przez gen MDR1. U człowieka występuje dodatkowo jeden homologiczny gen MDR2, którego produktem jest transporter fosfatydylocholiny (Anglicheau i wsp. 2003). W obrębie genu MDR1 zidentyfikowano liczne polimorfizmy pojedynczych nukleotydów (single nucleotide polymorphisms – SNPs), które wykazują różnice w ekspresji i aktywności transportowej P-gp.

Glikoproteina P występuje w błonach komórkowych komórek zdrowych i nowotworowych. W komórkach nowotworowych często wykazuje nadekspresję i stanowi przyczynę niepowodzeń terapii. Glikoproteina P jest dobrze poznanym białkiem ze względu na rolę, jaką odgrywa w zjawisku oporności wielolekowej. Pojawia się wówczas, gdy komórki poddane działaniu jednego leku stają się niewrażliwe na ten lek oraz na inne, niespokrewnione z nim strukturalnie czy funkcjonalnie. Interakcje między lekami mogą się pojawić w wyniku jednoczesnego zażywania induktorów lub inhibitorów P-gp oraz jej substratów. Po zastosowaniu jednego związku, będącego induktorem P-gp występującej np. w komórkach mózgu, białko to wykazuje zwiększoną ekspresję. Jeżeli podany zostanie drugi lek (substrat P-gp), będzie on w większym stopniu usuwany z komórek i terapia nie przyniesie oczekiwanych efektów. Glikoproteina obecna np. w mózgu i łożysku chroni bezpośrednio te organy, redukując przepuszczalność ksenobiotyków do ośrodkowego układu nerwowego, natomiast P-gp występująca w wątrobie, nerkach i przewodzie pokarmowym chroni cały organizm, wpływając na absorpcję, dystrybucję, metabolizm i wydalanie ksenobiotyków.

Glikoproteina P pełni funkcję pompy zależnej od adenozynotrifosforanu (ATP), transportując substraty z zewnętrznej i wewnętrznej warstwy błony komórkowej, co prowadzi do zmniejszenia ich stężenia wewnątrz komórki. Wykazano, że P-gp bierze udział w transporcie związków fenobarbitalu, karbamazepiny, fenytoiny, lamotryginy, felbamatu i gabapentyny przez barierę krew–mózg oraz przez błony komórkowe astrocytów i neuronów w ognisku padaczkorodnym (Lo i Burckart 1999; Gottesman i wsp. 2002; Donnenberg i wsp. 1998).

Gen MDR1

Glikoproteina P jest kodowana przez gen MDR1. Gen MDR1 zlokalizowany jest na chromosomie 7 (7q21.1) i zawiera 28 eksonów. Komplementarny DNA (complementary DNA – cDNA) zawiera 3843 pary zasad. Produktem genu MDR1 jest 6-pętlowy łańcuch białkowy wbudowany w błony komórkowe, składający się z 1280 aminokwasów tworzących dwie przezbłonowe domeny hydrofobowe 1 i 2 (transmembrane domains – TMD) oraz dwie wiążące nukleotydy domeny hydrofilne 1 i 2 (nucleotide binding domains – NBD), położone wewnątrzkomórkowo. Przezbłonowe domeny hydrofobowe odpowiadają za swoistość transportowanych substratów, a NBD za wiązanie i hydrolizę ATP (Ambudkar i wsp. 1999).

MDR1 jest genem polimorficznym. W przeciwieństwie do mutacji polimorfizm genetyczny odpowiada za subtelne zmiany DNA i dlatego jest łatwo przekazywany kolejnym pokoleniom. Polimorfizm informuje o zmianie w DNA populacji (występowanie dwóch lub więcej form genu – alleli w danym locus), a częstość tej zmiany wynosi ponad 1%.

Polimorfizm pojedynczych nukleotydów dotyczy zarówno fragmentu kodującego, jak i niekodującego DNA i może prowadzić do zmiany aminokwasowej kodowanego białka lub poziomu jego ekspresji, a w konsekwencji do zmiany jego budowy lub funkcji.

Połowa zidentyfikowanych do tej pory SNP w genie MDR1 zlokalizowana jest w części kodującej genu, w tym jeden z nich, zlokalizowany w eksonie 26, wydaje się mieć znaczenie czynnościowe. Częstość alleli dla większości SNP w regionach kodujących jest niska (8% w etnicznie różnych populacjach), z wyjątkiem trzech polimorfizmów pojedynczych nukleotydów w eksonie 12 (rs1128503, 1236C>T), w eksonie 21 (rs2032582, 2677G>T/A) i w eksonie 26 (rs1045642, 3435C>T). Biologiczne znaczenie alleli ww. polimorfizmów oraz ich haplotypów jest intensywnie badane w oporności wielolekowej. Te trzy znaczące polimorfizmy są w równowadze sprzężeń i kilka z ich haplotypów ma związek z fenotypami i nadekspresją białek (Hoffmeyer i wsp. 2000; Dean i wsp. 2001; Zimprich i wsp. 2004; Wang i Sadée 2006).

Przynajmniej kilka z tych polimorfizmów może wpływać na funkcję P-gp. Dość istotny wydaje się polimorfizm 2677G>T/A (rs2032582) w eksonie 21. Poprzez zamianę G  T i G  A obserwuje się zamianę aminokwasów w pozycji 893 (zamiana G  T skutkuje w przejściu Ala  Ser, a zamiana G  A prowadzi do zamiany Ala  Thr). Alanina jest strukturalnie neutralnym aminokwasem, który nie prowadzi do zmiany kształtu szkieletu polipeptydowego. Jest jednak możliwe, że zamiana Thr lub Ser w Ala wpływa na zmianę konfiguracji miejsca wiązania i struktury drugorzędowej białka (Tanabe i wsp. 2001).

Polimorfizm 2677G>T/A (rs2032582) wydaje się szczególnie interesujący, biorąc pod uwagę poziom i częstość występowania ekspresji P-gp w łożysku (Tanabe i wsp. 2001).

Badania przeprowadzone w małej grupie pacjentek z Japonii wskazują na wpływ polimorfizmu 2677G>T/A (rs2032582) na farmakokinetykę paklitakselu, znanego substratu P-gp (Yamaguchi i wsp. 2006).

Innym polimorfizmem wpływającym na zmianę ekspresji P-gp jest 129T>C (rs3213619). Tanabe i wsp. stwierdzili znamiennie istotny związek między obecnością polimorfizmu 129T>C (rs3213619) a ekspresją P-gp w łożysku. Nosiciele allela C wykazywali znamiennie statystycznie niższy poziom ekspresjji P-gp w porównaniu z nosicielami allela T (Tanabe i wsp. 2001). Biorąc pod uwagę znaczenie P-gp w przezbłonowym transporcie leków, w kilku pracach zbadano związek między występowaniem polimorfizmu 129T>C (rs3213619) a skutecznością cytostatyków. Yamaguchi i wsp. wykazali, że kobiety chore na raka jajnika ze zmutowanym allelem C charakteryzowały się niższą biodostępnością dla paklitakselu niż nosicielki allela dzikiego T. Zmutowane allele genu MDR1 mogą mieć związek z wyższą aktywnością transportu przez błony białka P-gp, skutkującą zwiększoną wartością paklitakselu, poprzez zwiększone wydzielanie żółci bądź zmniejszone wchłanianie zwrotne w jelitach (Yamaguchi i wsp. 2006).

Wykazano, że polimorfizm –7833C>T (rs28746104) zlokalizowany w regionie 5’ genu MDR1 odpowiedzialnym za oddziaływanie z receptorami jądrowymi obniża zdolność powinowactwa czterech receptorów jądrowych do ich odpowiednich elementów: receptora witaminy D (VDR), receptora hormonów tyroidowych (TR), konstytutywnego receptora androstanu (CAR) i receptora pregnanu X (PXR). Podstawienie C>T w pozycji –7833 redukuje aktywność transkrypcyjną MDR1 poprzez VDR, TRb, CAR oraz PXR. Częstość podstawienia –7833C>T w MDR1 jest mała, ale polimorfizm ten jest istotny, ponieważ może zmieniać farmakokinetykę substratów P-gp (Saeki i wsp. 2011).

Uzyskane dotąd wyniki potwierdzają związek pomiędzy polimorfizmem 3435C>T (rs1045642) genu MDR1, jego ekspresją i aktywnością P-gp. Wykazano, że polimorfizm C3435T genu MDR1 warunkuje zmienioną ekspresję genu MDR1, a tym samym aktywność P-gp (Lazarowski i Czornyj 2011). U osób homozygotycznych z allelami zmutowanymi 3435TT ekspresja P-gp jest znacząco mniejsza w porównaniu z homozygotami niezmutowanymi CC lub osobami heterozygotycznymi CT. Mutacja C3435T jest sprzężona w 93,8% z mutacją G2677 (A, T) w eksonie 21, będącą przyczyną zmiany sekwencji aminokwasów P-gp. Ten znaczny stopień sprzężenia może tłumaczyć zmianę ekspresji i aktywności P-gp obserwowanej w mutacji C3435T. Ustalenie związku pomiędzy polimorfizmem genu MDR1 a padaczką lekooporną być może przyczyni się do ustalenia jej farmakogenetycznego podłoża. W razie stwierdzenia powyższej korelacji możliwe będzie wprowadzenie do leczenia padaczki lekoopornej inhibitorów P-gp, a tym samym zwiększenie skuteczności leczenia.

Polimorfizm 3435C>T (rs1045642) MDR1 w padaczce lekoopornej

Badania związków pomiędzy polimorfizmami MDR1 a odpowiedzią na leki w padaczce prowadzi się w różnych etnicznie populacjach i przynoszą one sprzeczne wyniki (Siddiqui i wsp. 2003; Tan i wsp. 2004; Kim i wsp. 2006; Alpman i wsp. 2010; Lazarowski i Czornyj 2011). Większość danych z literatury światowej dotyczy polimorfizmu pojedynczych nukleotydów MDR1 3435C>T (rs1045642). W Polsce opublikowano tylko jedną pracę poglądową na ten temat (Białecka i wsp. 2005).

Około 1/3 pacjentów z padaczką wykazuje fenotyp lekooporny (czyli ma zmiany zachodzące w miejscach docelowych działania leków przeciwpadaczkowych i w ośrodkowym układzie nerwowym lub charakteryzuje się nadmierną aktywnością mechanizmów odpowiedzialnych za usuwanie ksenobiotyków z wrażliwych tkanek), a co za tym idzie – rozwija się u nich padaczka lekooporna.

U tych pacjentów genotyp C3435T/CC jest związany ze wzrostem ekspresji P-gp, która wpływa na stężenie leków przeciwpadaczkowych w osoczu (Lazarowski i Czornyj 2011; van Vliet i wsp. 2010). W świetle najnowszych badań P-gp może być terapeutycznym celem w praktyce klinicznej leczenia padaczki lekoopornej (Potschka 2010).

Siddiqui i wsp. sugerowali, że polimorfizm 3435C>T (rs1045642) MDR1 może być czynnikiem genetycznym związanym ze skutecznością leczenia padaczki lekoopornej. Badani pacjenci z padaczką lekooporną byli częściej homozygotami CC3435 niż TT3435 (Siddiqui i wsp. 2003). Powyższe wyniki nie zostały jednak potwierdzone. W innym badaniu wśród populacji kaukaskiej genotyp CC nie wykazywał związku z padaczką lekooporną (von Stülpnagel i wsp. 2009). W populacji hinduskiej homozygota CC nie występowała z większą częstością u pacjentów z padaczką lekooporną (Vahab i wsp. 2009). Nie wykazano także korelacji z homozygotą TT, która była związana z padaczką lekooporną w innych populacjach azjatyckich: japońskiej i chińskiej (Kwan i wsp. 2007).

Także badania Tana i wsp. nie potwierdzają statystycznie znamiennego związku pomiędzy genotypem 3435CC a padaczką lekooporną (Tan i wsp. 2004).

W badaniach populacji tureckiej polimorfizm MDR1 3435C>T (rs1045642) nie korelował z odpowiedzią na podawanie karbamazepiny (CBZ) w leczeniu padaczki (Ozgon i wsp. 2008). Podobny brak związku pomiędzy polimorfizmami 3435C>T (rs1045642) i 2677G>T (rs2032582) a padaczką lekooporną potwierdzono w populacji niemieckiej, jednakże badacze nie wykluczyli definitywnie znaczenia SNP w leczeniu tej choroby ze względu na małą liczbę badanych (Cascorbi i wsp. 2001; Mosyagin i wsp. 2008).

Powyższe polimorfizmy analizowali również Alpman i wsp. w grupie 39 pacjentów z padaczką lekooporną (Alpman i wsp. 2010). Wyciągnięto wniosek, że polimorfizmy MDR1 nie są związane z opornością wielolekową, ale genotypy CC3435/GG2677 mogą mieć wpływ na skuteczność leczenia padaczki lekoopornej.

Z kolei Bournissen i wsp. nie odnotowali związku pomiędzy polimorfizmem 3435C>T (rs1045642) genu MDR1 a padaczką lekooporną (Bournissen i wsp. 2009).

Powyższe dane z literatury wskazują, że nie ma jednoznacznej odpowiedzi na pytanie dotyczące roli polimorfizmu 3435C>T (rs1045642) w padaczce lekoopornej. Wyniki powyższych badań mogą być spowodowane bardziej złożoną, aniżeli wcześniej uważano, zależnością pomiędzy polimorfizmami.

Polimorfizm 3435C>T (rs1045642) w eksonie 26 genu MDR1 to tzw. mutacja cicha (silent mutation). Oznacza to, że nie ma on wpływu na sekwencję kodowanego białka i jest mało prawdopodobne, aby stanowił bezpośrednią przyczynę obserwowanych różnic w ekspresji czy też aktywności P-gp. W kilku pracach opisano jednak zależność pomiędzy genotypem MDR1 w locus 3435 a poziomem ekspresji białka lub szybkością transportu jego substratów. Nosiciele genotypu TT wykazywali dwa razy niższy poziom ekspresji P-gp w porównaniu z nosicielami genotypu CC (Hoffmeyer i wsp. 2000; Hitzl i wsp. 2001).

Postawiono kilka hipotez mających na celu wyjaśnienie obserwowanej korelacji pomiędzy genotypem MDR1 C3435T a aktywnością P-gp. Jedna z nich zakłada sprzężenie allela 3435T, wiązanego ze zmniejszoną aktywnością transportera, ze zmianą G2677 (A, T), prowadzącą do zmiany sekwencji aminokwasów (Val  Ser, Val  Thr), a przez to potencjalnie bezpośrednio wpływającą na stabilność i aktywność białka. Ponieważ sprzężenie to nie jest pełne, a jego stopień różni się w poszczególnych populacjach, nie we wszystkich pracach obserwowano powyższą zależność (Tanabe i wsp. 2001; Kim i wsp. 2001).

Dodatkowym czynnikiem zakłócającym tę korelację może być obecność innych polimorfizmów typu missense, np. 1236 C>T (rs1128503) (Tanabe i wsp. 2001).

Kolejna teoria zakłada powiązanie polimorfizmu 3435C>T (rs1045642) z innymi, niezidentyfikowanymi dotąd zmianami w regulatorowych domenach genu, mogącymi wpływać na wielkość ekspresji. Nie opublikowano jednak wiarygodnych dowodów potwierdzających tę hipotezę.

Przedstawiony w pracy przegląd literatury światowej wskazuje na istotne znaczenie polimorfizmów genetycznych MDR1 w rozwoju lekooporności w padaczce. Konieczne są dalsze badania genetyczne w celu lepszego zrozumienia przyczyn powstawania padaczki lekoopornej, co umożliwi bardziej skuteczne jej leczenie.

Piśmiennictwo

 1. Alpman A, Ozkinay F, Tekgul H, et al. Multidrug resistance 1 (MDR1) gene polymorphisms in childhood drug-resistant epilepsy. J Child Neurol 2010; 25: 1485-1490.  

2. Ambudkar SV, Dey S, Hrycyna CA, et al. Biochemical, cellular, and pharmacological aspects of the multidrug transporter. Annu Rev Pharmacol Toxicol 1999; 39: 361-398.  

3. Anglicheau D, Verstuyft C, Laurent-Puig P, et al. Association of the multidrug resistance-1 gene single-nucleotide polymorphisms with the tacrolimus dose requirements in renal transplant recipients. J Am Soc Nephrol 2003; 14: 1889-1896.  

4. Białecka M, Hnatyszyn G, Bielicka-Cymerman J, Droździk M. The effect of MDR1 gene polymorphism in the pathogenesis and the treatment of drug-resistant epilepsy. Neurol Neurochir Pol 2005; 39: 476-481.  

5. Bournissen FG, Moretti ME, Juurlink DN, et al. Polymorphism of the MDR1/ABCB1 C3435T drug-transporter and resistance to anticonvulsant drugs: a meta-analysis. Epilepsia 2009; 50: 898-903.  

6. Cascorbi I, Gerloff T, Johne A, et al. Frequency of single nucleotide polymorphisms in the P-glycoprotein drug transporter MDR1 gene in white subjects. Clin Pharmacol Ther 2001; 69: 169-174.  

7. Dean M, Rzhetsky A, Allikmets R. The human ATP-binding cassette (ABC) transporter superfamily. Genome Res 2001; 11: 1156-1166.  

8. Donnenberg VS, Griffin DL, Burckart GJ, et al. P-glycoprotein (P-gp) is responsible for drug elimination in peripheral T cells from solid organ and stem cell transplant recipients. XVII World Congress of Transplantation Society, Montreal, Canada, July 13, 1998.  

9. Gottesman MM, Fojo T, Bates SE. Multidrug resistance in cancer: role of ATP-dependent transporters. Nat Rev Cancer 2002; 2: 48-58.

10. Hitzl M, Drescher S, van der Kuip H, et al. The C3435T mutation in the human MDR1 gene is associated with altered efflux of the P-glycoprotein substrate rhodamine 123 from CD56+ natural killer cells. Pharmacogenetics 2001; 11: 293-298.

11. Hoffmeyer S, Burk O, von Richter O, et al. Functional polymorphisms of the human multidrug-resistance gene: multiple sequence variations and correlation of the one allele with P-glycoprotein expression and activity in vivo. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 3473-3478.

12. Jędrzejczak J, Zwoliński P. Padaczka. W: Kozubski W, Liberski PP (red.). Choroby układu nerwowego. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2004; 442-466.

13. Kim RB, Leake BF, Choo EF, et al. Identification of functionally variant MDR1 alleles among European Americans and African Americans. Clin Pharmacol Ther 2001; 70: 189-199.

14. Kim DW, Kim M, Lee SK, et al. Lack of association between C3435T nucleotide MDR1 genetic polymorphism and multidrug-resistant epilepsy. Seizure 2006; 15: 344-347.

15. Kwan P, Baum L, Wong V, et al. Association between ABCB1 C3435T polymorphism and drug-resistant epilepsy in Han Chinese. Epilepsy Behav 2007; 11: 112-117.

16. Kwan P, Brodie MJ. Potential role of drug transporters in the pathogenesis of medically intractable epilepsy. Epilepsia 2005; 46: 224-235.

17. Lazarowski A, Czornyj L. Potential role of multidrug resistant proteins in refractory epilepsy and antiepileptic drugs interactions. Drug Metabol Drug Interact 2011; 26: 21-26.

18. Lo A, Burckart GJ. P-glycoprotein and drug therapy in organ transplantation. J Clin Pharmacol 1999; 39: 995-1005.

19. Löscher W, Potschka H. Role of multidrug transporters in pharmacoresistance to antiepileptic drugs. J Pharmacol Exp Ther 2002; 301: 7-14.

20. Marroni M, Marchi N, Cucullo L, et al. Vascular and parenchymal mechanism in multiple drug resistance: a lesson from human epilepsy. Curr Drug Targets 2003; 4: 297-304.

21. Mosyagin I, Runge U, Schroeder HW, et al. Association of ABCB1 genetic variants 3435C>T and 2677G>T to ABCB1 mRNA and protein expression in brain tissue from refractory epilepsy patients. Epilepsia 2008; 49: 1555-1561.

22. Ozgon GO, Bebek N, Gul G, Cine N. Association of MDR1 (C3435T) polymorphism and resistance to carbamazepine in epileptic patients from Turkey. Eur Neurol 2008; 59: 67-70.

23. Patsalos PN. Antiepileptic drug pharmacogenetics. Ther Drug Monit 2000; 22: 127-130.

24. Potschka H. Modulating P-glycoprotein regulation: future perspectives for pharmacoresistant epilepsies? Epilepsia 2010; 51: 1333-1347.

25. Regesta G, Tanganelli P. Clinical aspects and biological bases of drug-resistant epilepsies. Epilepsy Res 1999; 34: 109-122.

26. Remy S, Beck H. Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain 2006; 129: 18-35.

27. Saeki M, Kurose K, Hasegawa R, Tohkin M. Functional analysis of genetic variations in the 5’-flanking region of the human MDR1 gene. Mol Genet Metab 2011; 102: 91-98.

28. Sander JW. Some aspects of prognosis in the epilepsies: a review. Epilepsia 1993; 34: 1007-1016.

29. Siddiqui A, Kerb R, Weale ME, et al. Association of multidrug resistance in epilepsy with a polymorphism in the drug-transporter gene ABCB1. N Engl J Med 2003; 348: 1442-1448.

30. Spear BB. Pharmacogenetics and antiepileptic drugs. Epilepsia 2001; 42 Suppl 5: 31-34.

31. Steinborn B. Padaczka lekooporna wieku rozwojowego i jej leczenie. Neurol Neurochir Pol 2000; 34: 37-48.

32. Tan NC, Heron SE, Scheffer IE, et al. Failure to confirm association of a polymorphism in ABCB1 with multidrug-resistant epilepsy. Neurology 2004; 63: 1090-1092.

33. Tanabe M, Ieiri I, Nagata N, et al. Expression of P-glycoprotein in human placenta: relation to genetic polymorphism of the multidrug resistance (MDR)-1 gene. J Pharmacol Exp Ther 2001; 297: 1137-1143.

34. Udani V. Pediatric epilepsy – an Indian perspective. Indian J Pediatr 2005; 72: 309-313.

35. Wang D, Sadée W. Searching for polymorphisms that affect gene expression and mRNA processing: example ABCB1 (MDR1). AAPS J 2006; 8: E515-520.

36. Vahab SA, Sen S, Ravindran N, et al. Analysis of genotype and haplotype effects of ABCB1 (MDR1) polymorphisms in the risk of medically refractory epilepsy in an Indian population. Drug Metab Pharmacokinet 2009; 24: 255-260.

37. van Vliet EA, Zibell G, Pekcec A, et al. COX-2 inhibition controls P-glycoprotein expression and promotes brain delivery of phenytoin in chronic epileptic rats. Neuropharmacology 2010; 58: 404-412.

38. von Stülpnagel C, Plischke H, Zill P, et al. Letter: lack of association between MDR1 polymorphisms and pharmacoresistance to anticonvulsive drugs in patients with childhood-onset epilepsy. Epilepsia 2009; 50: 1835-1837.

39. Yamaguchi H, Hishinuma T, Endo N, et al. Genetic variation in ABCB1 influences paclitaxel pharmacokinetics in Japanese patients with ovarian cancer. Int J Gynecol Cancer 2006; 16: 979-985.

40. Zimprich F, Sunder-Plassmann R, Stogmann E, et al. Association of an ABCB1 gene haplotype with pharmacoresistance in temporal lobe epilepsy. Neurology 2004; 63: 1087-1089.