ORIGINAL PAPER
Chlamydia pneumoniae infection and inflammatory proteins in CABG patients referred to percutaneous coronary intervention for angina recurrence

Wprowadzenie
Miażdżyca jest obecnie powszechnie uznawana za pierwotną chorobę zapalną [1–3]. Markery stanu zapalnego, z których do najlepiej poznanych należą białko C-reaktywne o wysokiej swoistości (hs-CRP), oraz fibrynogen (Fb) są szeroko stosowanym wskaźnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Wyniki wielu badań dowiodły, że poziomy hs-CRP i Fb są ściśle związane z odległym w czasie ryzykiem zgonu, zawału serca lub udaru, zwłaszcza wśród chorych z ostrymi incydentami wieńcowymi [4–8]. Istnieją także dane wskazujące, że hs-CRP jest nie tylko markerem procesu zapalnego, ale również bierze czynny udział w procesie aterogenezy [6–8]. W ostatnich latach wiele uwagi poświęcono możliwej roli zakażeń w rozwoju miażdżycy, w tym choroby niedokrwiennej serca [2, 9–11]. W świetle wyników badań seroepidemiologicznych, immunohistochemicznych oraz doświadczalnych, pomimo wielu kontrowersji i niejasności, wskazuje się na możliwy związek pomiędzy infekcją Chlamydia pneumoniae (ChP) a miażdżycą, jednak wpływ tej infekcji na przebieg choroby wieńcowej i wyniki leczenia jest przedmiotem kontrowersji [12–20]. Pacjenci po operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (CABG) stanowią szczególną populację chorych, cechującą się zaawansowaną chorobą wieńcową o – z reguły – wieloletnim przebiegu. W piśmiennictwie dominują doniesienia na temat roli stanu zapalnego i infekcji w ostrych zespołach wieńcowych, natomiast dane dotyczące roli stanu zapalnego i infekcji u chorych z wieloletnią chorobą wieńcową są skąpe [21–23]. Celem pracy była próba oceny częstości występowania infekcji ChP u chorych po operacji CABG oraz wpływu infekcji na wyniki przezskórnej angioplastyki wieńcowej (PCI) oraz ocena zależności pomiędzy poziomem wybranych czynników zapalnych a wynikiem zabiegu rewaskularyzacji przezskórnej u chorych z nawrotem dolegliwości wieńcowych po CABG.
Materiał i metodyka
Badaniem objęto 111 kolejnych chorych (90 – 81,1% mężczyzn), w średnim wieku 63,2±7,7 (48–79) lat, u których wykonano PCI z powodu nawrotu dolegliwości stenokardialnych po operacji CABG w okresie VI 2002–VI 2005. Czas od operacji CABG do wykonania zabiegu wynosił od 1 do 264, średnio 99,1±52,3 mies. Charakterystykę kliniczną chorych zawarto w tab. 1. Przyczynę nawrotu dolegliwości określano na podstawie koronarografii i bypassografii wykonywanej typowo wg ogólnie przyjętych zasad. Stwierdzono, że u 43 (38,7%) chorych przyczyną nawrotu była niewydolność pomostów aortalno-wieńcowych, u 29 (26,1%) chorych progresja w natywnym naczyniu wieńcowym, a u 39 (35,1%) obie te przyczyny. Zabiegi PCI wykonywane były w sposób typowy wg ogólnie przyjętych zasad [24]. U 67 (60,4%) chorych wykonano angioplastykę naczynia natywnego, u 32 (28,8%) pomostu aortalno-wieńcowego oraz u 12 (10,8%) poszerzano zarówno pomost, jak i naczynie natywne. Wszystkie zwężenia w pomostach aortalno-wieńcowych oraz 85% w naczyniach natywnych zostały zaopatrzone stentem, w tym 8,4% chorym wszczepiono stent pokryty lekiem antyproliferacyjnym (Cypher, Taxus lub Endeavour). Abciksimab zastosowano u 4% chorych, a u 21,9% chorych z poszerzanym pomostem stosowano urządzenia zabezpieczające przed embolizacją obwodową. U wszystkich chorych bezpośrednio przed zabiegiem PCI metodą immunoturbodymetryczną oznaczano poziom hs-CRP oraz Fb modyfikowaną metodą Klausa. Poziom interleukiny-6 (IL-6) oraz TNF-a oznaczano testami ELISA. Przeciwciała przeciwko ChP oznaczono z surowicy chorych metodą ELISA w klasie IgA, IgG oraz IgM, za pomocą zestawu odczynników firmy Thermolab (Finlandia). W interpretacji wyników za punkt odcięcia przyjęto dla poszczególnych klas przeciwciał wartości jednoznacznie określane w piśmiennictwie jako dodatnie, tj. dla IgA >12 EIU, IgG >40 EIU oraz IgM >1,1 EIU [25]. Chorych poddano odległej obserwacji z uwzględnieniem obrazu klinicznego, klasy CCS, ponownej hospitalizacji z przyczyn kardiologicznych oraz występowania istotnych zdarzeń sercowych, tj. zgonu, zawału serca, ponownej rewaskularyzacji. Oceny wyniku PCI dokonywano na podstawie wizyt kontrolnych oraz bezpośrednio przed zakończeniem badania – na podstawie rozmowy telefonicznej z pacjentem. Analizę statystyczną wykonano przy użyciu programu Statistica 5,5 for Windows. Za poziom istotności przyjmowano p <0,05. Uzyskane wyniki badań porównano za pomocą testu t-Studenta (lub testu U Mann-Whitneya). Korelacje badano metodą Spearmana, a zależności pomiędzy zmiennymi weryfikowano testem ANOVA.
Wyniki
Wśród chorych poddanych PCI, poziom hs-CRP >5 mg/L stwierdzono u 34 (30,6%) chorych; Fb >3,5mg/L u 41 (36,9%), a u 24 (21,6%) chorych wykazano równoczesny wzrost obu tych wskaźników. Analizując poziom wskaźników zapalnych, stwierdzono ujemną korelację pomiędzy wartościami hs-CRP (r=–269; p=0,005) oraz IL-6 (r=–0,183; p=0,057) a czasem od operacji CABG do nawrotu dolegliwości. U chorych z wartościami hs-CRP >5 mg/L średni czas nawrotu dolegliwości po CABG był istotnie krótszy i wynosił 77,5±45,9 mies. w porównaniu do 100,8±57,6 mies. u chorych z hs-CRP <5 mg/L (p=0,036). Nie obserwowano zależności pomiędzy czasem nawrotu dolegliwości a poziomami Fb (p=0,276) oraz TNFα p=0,179). Nie wykazano również zależności pomiędzy poziomem żadnego z analizowanych nieswoistych czynników zapalnych a przyczyną nawrotu dolegliwości, tj. degeneracją pomostów lub progresją miażdżycy w naczyniach natywnych (ANOVA). Wyniki oznaczeń przeciwciał przeciwko ChP oraz ich interpretację zamieszczono w tab. 2. Wynika z niej, że u 2/3 chorych stwierdzono cechy przewlekłej bądź przebytej infekcji ChP. Poziom przeciwciał, tak IgA, jak i IgG korelował z wiekiem chorych (p=0,013; r=0,235), IgG (p=0,002; r=0,294). Nie stwierdzono natomiast korelacji pomiędzy poziomem przeciwciał IgA i IgG przeciwko ChP a czasem i przyczyną nawrotu dolegliwości wieńcowych po CABG. W okresie okołozabiegowym u 1 chorej wystąpiły kliniczne i enzymatyczne cechy zawału serca, a u 1 chorego stwierdzono tętniaka rzekomego w miejscu wkłucia, który zamknięto iniekcją trombiny. W obserwacji odległej wynoszącej średnio 19,8±11,9 (6–41) mies., u 35 (31,5%) chorych stwierdzono niekorzystne zdarzenia sercowe, w tym u 32 (28,8%) poważne incydenty sercowe (major adverse cardiac events, MACE). Szczegółową ich charakterystykę przedstawiono w tab. 3. Nie stwierdzono zależności pomiędzy poziomem żadnego z analizowanych nieswoistych białek zapalnych a występowaniem niekorzystnych zdarzeń sercowych zarówno analizowanych łącznie, jak i pojedynczo. Natomiast wykazano zależność pomiędzy poziomem przeciwciał przeciwko ChP a występowaniem poważnych niekorzystnych zjawisk sercowych po PCI. U chorych z MACE średni poziom IgG wynosił 108,5±86,2 EIU, podczas gdy u chorych bez MACE 74,5±65,2 EIU (p=0,026). Wartości dla IgA wynosiły odpowiednio 25,9±25 EIU vs 16,9±16,7 EIU (p=0,031) (ryc. 1A., 1B.). Na istnienie tej zależności miał wpływ głównie wyższy poziom obu klas przeciwciał wśród chorych z nawrotem zwężenia oraz u chorych zmarłych w trakcie obserwacji (ryc. 2., 3A.B.).
Dyskusja
Związek pomiędzy zakażeniem ChP a chorobą wieńcową wciąż wzbudza kontrowersje [10, 13, 21]. Drobnoustrój ten lub jego antygeny znajdowano w blaszkach miażdżycowych u ok. 70% chorych z miażdżycą tętnic wieńcowych i ponad 40% chorych z miażdżycowymi zwężeniami tętnic szyjnych [15, 26, 27]. Zgromadzono ponadto wiele danych epidemiologicznych, z których wynika, że chorzy z chorobą wieńcową znamiennie częściej mają podwyższone przeciwciała w klasie IgA i/lub IgG przeciwko ChP niż osoby bez choroby wieńcowej [10–12, 14, 28–31]. Z drugiej strony, częstość zakażeń ChP w populacji jest duża i wzrasta z wiekiem chorych, co potwierdziło również nasze badanie. W wielu pracach nie stwierdzono wyraźnej zależności pomiędzy zakażeniem ChP a miażdżycą [11, 16, 17, 21, 32, 33]. Wśród naszych chorych, serologiczne wskaźniki przewlekłego zakażenia ChP stwierdziliśmy u 68% chorych, co jest zbieżne z danymi innych autorów [10, 17, 30, 31]. Jedynie Kruk i wsp. stwierdzili niższą częstość zakażeń wśród chorych zakwalifikowanych do przezskórnej angioplastyki wieńcowej [15, 28]. Wpływ na to mógł mieć niższy wiek chorych. Istnieją nieliczne i sprzeczne dane co do wpływu zakażenia ChP na przebieg choroby wieńcowej [17–20, 22, 33]. W naszym badaniu u chorych zmarłych w trakcie obserwacji oraz z nawrotem zwężenia stwierdzono wyższy poziom przeciwciał przeciwko ChP w obu klasach. Może to wskazywać na istotną rolę zakażenia ChP zarówno na przebieg choroby wieńcowej, jak i wyniki rewaskularyzacji przezskórnej, przede wszystkim częstość nawrotu zwężenia. Huittinen [18] oraz Gattone [22] niezależnie stwierdzili, że u chorych z podwyższonym poziomem przeciwciał przeciw ChP częściej występowały incydenty sercowo-naczyniowe, zwłaszcza zawał serca, szczególnie jeśli seropozytywność kojarzyła się z podwyższonym poziomem CRP. Z kolei Ridker [21] i Glader [34] nie stwierdzili wpływu zakażenia ChP na częstość zawału serca. Podobnie Romano i wsp. [23] nie wykazał wpływu podwyższonego poziomu przeciwciał przeciwko ChP wśród chorych z ostrym zespołem wieńcowym na częstość powtórnych incydentów. Także badania nad wpływem infekcji ChP na wyniki angioplastyki wieńcowej przyniosły sprzeczne wyniki. Krausse [35], da Costa, [36], Matila [37], Schiele [38], Carlsson [39], Zhou [40] nie stwierdzili związku pomiędzy podwyższonym poziomem przeciwciał przeciw ChP a częstością powikłań angioplastyki czy nawrotem zwężenia. Natomiast badania Rahel [41], Hayashidy [42] Horne [43] i Tananki [44] wykazały znamiennie wyższą częstość restenozy wśród chorych seropozytywnych. Ten ostatni stwierdził ponadto wyższą póŹną utratę światła naczynia i niższą rezerwę wieńcową wśród seropozytywnych chorych bez nawrotu zwężenia [44]. Wydaje się, że problem zakażenia i nawrotu zwężenia po PCI jest bardziej złożony: prawdopodobnie zachodzi tu interakcja wielu czynników, co wymaga wyjaśnienia w dalszych badaniach. Związek pomiędzy nasileniem ogólnoustrojowych procesów zapalnych manifestowanych m.in. poziomem takich białek, jak CRP, fibrynogen czy IL-6 a wewnątrznaczyniowymi procesami miażdżycowo-zakrzepowymi był przedmiotem wielu analiz i nie budzi dziś kontrowersji [1–10, 20]. Poziom hs-CRP, a także innych białek zapalnych stał się dzisiaj użytecznym wskaźnikiem określającym ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych [8, 9]. Tym znanym z literatury faktom odpowiada znamiennie krótszy czas nawrotu dolegliwości wieńcowych obserwowany w naszym badaniu wśród chorych z podwyższonym poziomem CRP i IL-6. Tej zależności nie obserwuje się przy poziomie fibrynogenu. Pewne zaskoczenie natomiast budzi fakt, że u naszych chorych nie znaleźliśmy żadnej korelacji pomiędzy poziomem białek zapalnych, zwłaszcza hs-CRP a częstością incydentów sercowo-naczyniowych po PCI. Na istnienie takiej zależności, zwłaszcza częstości nawrotu zwężenia [45–48], ale także zgonu i zawału serca [49, 50] wskazywano wielokrotnie. W świetle znanych faktów dotyczących etiopatogenezy miażdżycy, ostrych zespołów wieńcowych, restenozy, związek CRP z tymi zjawiskami byłby logiczny. Jednak nie wszystkie badania potwierdzają związek nawrotu zwężenia z poziomem CRP. Zależności takiej nie stwierdzili m.in. Horne [43], Zhou [40] i w dobrze udokumentowanym kontrolną angiografią badaniu Gomma [51]. W kilku pracach wykazano przejściowy wzrost CRP i innych wskaźników zapalnych po PCI [52–54]. Część autorów sugeruje, że nawrót zwężenia po angioplastyce bardziej związany jest z wielkością tego wzrostu niż z poziomem CRP przed zabiegiem [54, 55]. W naszym badaniu nie prowadziliśmy, niestety, seryjnych oznaczeń CRP. Istnieje jeszcze jedna możliwa przyczyna braku zależności pomiędzy poziomem CRP a częstością MACE po PCI. Wszyscy nasi chorzy byli leczeni kwasem acetylosalicylowym i statynami, a przeważająca większość otrzymywała również ACE-inhibitory. Wiele danych wskazuje na to, że wartość predykcyjna CRP jest istotnie mniejsza u chorych leczonych tymi lekami [8, 56]. Jeśli obserwacje te znalazłyby potwierdzenie w dalszych, liczebniejszych badaniach miałoby to istotne implikacje terapeutyczne i rokownicze.
Wnioski
1. Prawie połowa chorych po operacji CABG z nawrotem dolegliwości wieńcowych wykazuje cechy przewlekłej, a 2/3 chorych przewlekłej bądź przebytej infekcji ChP. 2. U ok. 1/3 chorych z nawrotem dolegliwości po CABG stwierdza się wartości hs-CRP >5 mg/dl lub Fb >3,5 g/L. 3. Stwierdzono ujemną korelację pomiędzy poziomem hs-CRP oraz IL-6, a czasem nawrotu dolegliwości po operacji CABG, nie wykazano natomiast zależności pomiędzy poziomem nieswoistych białek ostrej fazy a występowaniem niekorzystnych zdarzeń sercowych w odległej obserwacji po PCI. 4. Poziom przeciwciał przeciwko ChP koreluje z wiekiem chorych a także jest znamiennie wyższy wśród chorych z poważnymi niekorzystnymi zdarzeniami sercowymi po PCI.
Piśmiennictwo
1. Ross R. Atherosclerosis – an inflammatory disease. N Engl J Med 1999; 340: 115-26. 2. Corrado E, Novo S. Role of inflammation and infection in vascular disease. Acta Chir Belg 2005; 105: 567-79. 3. Libby P, Ridker PM, Maseri A. Inflammation and atherosclerosis. Circulation 2002; 105: 1135-1143. 4. Hirschfield GM, Pepys MB. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insights from an old molecule. QJM 2003; 96: 793-807. 5. Koenig W, Sund M, Frohlich M i wsp. C-Reactive protein, a sensitive marker of inflammation, predicts future risk of coronary heart disease in initially healthy middle-aged men: results from the MONICA (Monitoring Trends and Determinants in Cardiovascular Disease) Augsburg Cohort Study, 1984 to 1992. Circulation 1999; 99: 237-242. 6. Pepys MB, Hirschfield GM. C-reactive protein: a critical update. J Clin Invest 2003; 111: 1805-1812. 7. Jialal I, Devaraj S, Venugopal SK. C-reactive protein: risk marker or mediator in atherothrombosis? Hypertension 2004; 44: 6-11. 8. Wilson AM, Ryan MC, Boyle AJ. The novel role of C-reactive protein in cardiovascular disease: risk marker or pathogen. Int J Cardiol 2006; 106: 291-7. 9. Zebrack JS, Anderson JL. The role of inflammation and infection in the pathogenesis and evolution of coronary artery disease. Curr Cardiol Rep 2002; 4: 278-88. 10. Mehta JL, Saldeen TG, Rand K. Interactive role of infection, inflammation and traditional risk factors in atherosclerosis and coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998; 31: 1217-25. 11. Anderson JL, Carlquist JF, Muhlestein JB i wsp. Evaluation of C-reactive protein, an inflammatory marker, and infectious serology as risk factors for coronary artery disease and myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 35-41. 12. Saikku P, Leinonen M, Tenkanen L i wsp. Chronic Chlamydia pneumoniae infection as a risk factor for coronary heart disease in the Helsinki Heart Study. Ann Intern Med 1992; 116: 273-8. 13. Nieto FJ, Folsom AR, Sorlie PD i wsp. Chlamydia pneumoniae infection and incident coronary heart disease: the Atherosclerosis Risk in Communities Study. Am J Epidemiol 1999; 150: 149-56. 14. Patel P, Mendall MA, Carrington D i wsp. Association of Helicobacter pylori and Chlamydia pneumoniae infections with coronary heart disease and cardiovascular risk factors. BMJ 1995; 311: 711-714. 15. Kruk M, Przyłuski J, Deptuch TW i wsp. Rola zakażenia Chlamydia pneumoniae w chorobie wieńcowej. Kardiol Pol 2000; 53: 152-158. 16. Bloemenkamp DG, Mali WP, Visseren FL i wsp. Meta-analysis of sero-epidemiologic studies of the relation between Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis: does study design influence results? Am Heart J 2003; 145: 409-17. 17. Tavendale R, Parratt D, Pringle SD i wsp. Serological markers of Chlamydia pneumoniae infection in men and women and subsequent coronary events; the Scottish Heart Health Study Cohort. Eur Heart J 2002; 23: 301-7. 18. Huittinen T, Leinonen M, Tenkanen L i wsp. Synergistic effect of persistent Chlamydia pneumoniae infection, autoimmunity, and inflammation on coronary risk. Circulation 2003; 107: 2566-70. 19. Strachan DP, Carrington D, Mendall MA i wsp. Relation of Chlamydia pneumoniae serology to mortality and incidence of ischaemic heart disease over 13 years in the caerphilly prospective heart disease study. BMJ 1999; 318: 1035-9. 20. Danesh J, Wheeler JG, Hirschfield GM i wsp. C-reactive protein and other circulating markers of inflammation in the prediction of coronary heart disease. N Engl J Med 2004; 350: 1387-97. 21. Ridker PM, Kundsin RB, Stampfer MJ i wsp. Prospective study of Chlamydia pneumoniae IgG seropositivity and risks of future myocardial infarction. Circulation 1999; 99: 1161-4. 22. Gattone M, Iacoviello L, Colombo M i wsp. Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus seropositivity, inflammatory markers, and the risk of myocardial infarction at a young age. Am Heart J 2001; 142: 633-40. 23. Romano S, Fratini S, Di Pietro M i wsp. Chlamydia pneumoniae infection in patients with acute coronary syndrome: a clinical and serological 1-year follow-up. Int J Immunopathol Pharmacol 2004; 17: 209-18. 24. Gil R, Witkowski A, Poloński L i wsp. Zalecenia postępowania w kardiologii inwazyjnej. Kardiol Pol 2005; 65: supl III. 25. Stępień E, Pieniążek P, Branicka A, Bożek M. Zakażenia Chlamydia pneumoniae – metody diagnostyczne. Przegląd Lek 2001; 58: 142-146. 26. Tiran A, Tiesenhausen K, Karpf E, i wsp. Association of antibodies to chlamydial lipopolysaccharide with the endovascular presence of Chlamydophila pneumoniae in carotid artery disease. Atherosclerosis 2004; 173: 47-54. 27. Muhlestein JB, Hammond EH, Carlquist JF i wsp. Increased incidence of Chlamydia species within the coronary arteries of patients with symptomatic atherosclerotic versus other forms of cardiovascular disease. J Am Coll Cardiol 1996; 27: 1555-1561. 28. Kruk M, Przyłuski J, Deptuch TW i wsp. Influence of Chlamydia pneumoniae and cytomegalovirus infections on prevalence and the course of coronary artery disease. Pol Arch Med Wewn 2001; 105: 39-44. 29. Podsiadly E, Kruk M, Przyłuski J i wsp. Prevalence of chlamydia pneumoniae antibodies in patients with coronary heart disease. Przegl Epidemiol 2001; 55: 253-260. 30. Pieniążek P, Karczewska E, Stępień E i wsp. Incidence of Chlamydia pneumoniae infection in patients with coronary artery disease subjected to angioplasty or bypass surgery. Med Sci Monit 2001; 7: 995-1001. 31. NiedŹwiadek J, Mazur E, Wolski A i wsp. Serological markers of Chlamydia pneumoniae infection in patients with cardiovascular disease. Acta Angiol 2002; 8: 55-64. 32. Romano S, Penco M, Fratini S i wsp. Chlamydia pneumoniae infection is associated with coronary artery disease but not implicated in inducing plaque instability. Int J Cardiol 2004; 95: 95-99. 33. Danesh J, Whincup P, Lewington M i wsp. Chlamydia pneumoniae, IgA titers and coronary heart disease. Prospective study and meta-analysis. Eur Heart J 2002; 23: 371-375. 34. Glader CA, Boman J, Saikku P i wsp. The proatherogenic properties of lipoprotein(a) may be enhanced through the formation of circulating immune complexes containing Chlamydia pneumoniae-specific IgG antibodies. Eur Heart J 2000; 21: 639-646. 35. Krausse R, Leiendecker J, Herrmann G i wsp. Chlamydia pneumoniae infection and restenosis in patients with coronary heart disease. Infection 2003; 31: 149-154. 36. Da Costa CP, Neumann FJ, Kastrati A i wsp. Role of IgG-seropositivity to Chlamydia pneumoniae in early thrombotic events after coronary stent placement. Atherosclerosis 2003; 166: 171-176. 37. Mattila KJ, Juvonen JT, Kotamaki MK i wsp. Chlamydia pneumoniae and luminal narrowing after coronary angioplasty. J Intern Med 2001; 250: 67-71. 38. Schiele F, Batur MK, Seronde MF i wsp. Cytomegalovirus, Chlamydia pneumoniae, and Helicobacter pylori IgG antibodies and restenosis after stent implantation: an angiographic and intravascular ultrasound study. Heart 2001; 85: 304-311. 39. Carlsson J, Miketic S, Mueller KH, i wsp. Previous cytomegalovirus or Chlamydia pneumoniae infection and risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Lancet. 1997;350:1225 –1231. 40. Zhou YF, Csako G, Grayston JT i wsp. Lack of association of restenosis following coronary angioplasty with elevated C-reactive protein levels or seropositivity to Chlamydia pneumoniae. Am J Cardiol 1999; 84: 595-5988, A8. 41. Rahel BM, Visseren FL, Suttorp MJ i wsp. Cytomegalovirus and Chlamydia pneumoniae as predictors for adverse events and angina pectoris after percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2004; 148: 670-5. 42. Hayashida K, Tanaka M, Morita H i wsp. Chlamydia pneumoniae seropositivity predicts the risk of restenosis after percutaneous transluminal coronary angioplasty. Heart Vessels 2002; 16: 137-145. 43. Horne BD, Muhlestein JB, Strobel GG, i wsp. Intermountain Heart Collaborative (IHC) Study Group. Greater pathogen burden but not elevated C-reactive protein increases the risk of clinical restenosis after percutaneous coronary intervention. Am Heart J 2002; 144: 491-500. 44. Tanaka T, Matsushita M, Oka Y i wsp. Effect of Chlamydia pneumoniae infection on coronary flow reserve and intimal hyperplasia after stent implantation in patients with angina pectoris. J Cardiol 2001; 38: 311-317. 45. Buffon A, Liuzzo G, BisucciLM i wsp. Preprocedural serum levels of C-reactive protein predict early copmlications and late restenosis after coronary angioplasty. J Am Coll Cardiol 1999; 34: 1512-1521. 46. Jeong WK, Jeong MH, Kim KH i wsp. An elevated value of C-reactive protein is the only predictive factor of restenosis after percutaneous coronary intervention. Korean J Intern Med 2003; 18: 154-160. 47. De Winter RJ, Heyde GS, Koch KT i wsp. The prognostic value of pre-procedural plasma C-reactive protein in patients undergoing elective coronary angioplasty. Eur Heart J 2002; 23: 960-966. 48. WalterDH, Fichtlscherer S, Sellwig M i wsp. Preprocedural C-reactive protein and coronary events following percutaneous coronary angioplasty. Am J Med 2003; 115: 85-90. 49. Dibra A, Mehilli J, Braun S i wsp. Association between C-reactive protein levels and subsequent cardiac events among patients with stable angina treated with coronary artery stenting. Am J Med 2003; 114: 715-722. 50. Mueller C, Buettner HJ, Hodgson JM i wsp. Inflammation and long-term mortality after non-ST elevation acute coronary syndrome treated with a very early invasive strategy in 1042 consecutive patients. Circulation 2002; 105: 1412-1415. 51. Gomma AH, Hirschfield GM, Gallimore JR Jr. i wsp. Preprocedural inflammatory markers do not predict restenosis after successful coronary stenting. Am Heart J 2004; 147: 1071-1077. 52. Gottsauner-Wolf M, Zasmeta S, Horynkiewicz M i wsp. Plasma levels of C-reactive protein after coronary stent implantation. Eur Heart J 2000; 21: 1152-1158. 53. Saleh N, Svane B, Jensen J i wsp. Stent implantation but not pathogen burden is associated with plasma C-reactive protein and interleukin-6 levels after percutaneous coronary intervention in patients with stable angina pectoris. Am Heart J 2005; 149: 876-882. 54. Dibra A, Mehilli J, Braun S i wsp. Inflammatory response after intervention assessed by serial C-reactive protein measurements correlates with restenosis in patients treated with coronary stenting. Am Heart J 2005; 150: 344-350. 55. Bhatt D. Inflammation and restenosis: Is there a link? Am Heart J 2004; 147: 945-947. 56. Blake GJ, Ridker PM. C-reactive protein and prognosis after percutaneous coronary intervention. Eur Heart J 2002; 23: 923-925.