ORIGINAL ARTICLE
Prediction of left ventricular remodelling in patients with acute myocardial infarction treated with primary percutaneous coronary intervention (prediction of remodelling)

Wstęp
Rokowanie po zawale mięśnia sercowego poprawiło się w ciągu ostatnich 10 lat w sposób istotny dzięki leczeniu reperfuzyjnemu i intensywnej wspomagającej farmakoterapii. Szybkie i skuteczne przywrócenie pełnej drożności tętnicy dozawałowej [1, 2] nie gwarantuje przywrócenia perfuzji tkankowej [3, 4], a brak perfuzji tkankowej determinuje większą śmiertelność, szczególnie wśród pacjentów z zawałem ściany przedniej [5]. Nieprawidłowa perfuzja mięśnia sercowego w danym dorzeczu krążenia wieńcowego, przy równoczesnym braku mechanicznej przeszkody w świetle tętnicy dozawałowej po skutecznej przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI), została zdefiniowana jako zjawisko no-reflow [6] i dotyczy od 25% do niemal 50% chorych leczonych PCI. Wyniki badań klinicznych wskazują na zaburzenia perfuzji jako przyczynę występowania niewydolności serca, groźnych zaburzeń rytmu serca, a w dalszej obserwacji niekorzystnej przebudowy lewej komory (remodeling) i większej śmiertelności wśród pacjentów z ostrym zawałem serca leczonych reperfuzyjnie [7, 8]. Remodeling lewej komory to niekorzystny proces przebudowy lewej komory, polegający na postępującym zwiększaniu się wymiarów lewej komory, zmianie jej kształtu i przeroście ścian [9]. Proces ten jest następstwem m.in. działania uwalnianych w obrębie strefy zawału metaloproteinaz, niszczących włókna kolagenowe, stanowiące podporę dla miocytów, czego efektem jest wzajemne przemieszczanie się komórek mięśniowych zwane ześlizgnięciem (slippage) [10], co w konsekwencji może prowadzić do tworzenia się tętniaka lub nawet pęknięcia lewej komory.

W dobie powszechnego leczenia reperfuzyjnego, a szczególnie coraz szerszego stosowania pierwotnej PCI w ostrym zawale mięśnia sercowego, przy równoczesnym użyciu różnych metod dla oceny zachowanej perfuzji, uzasadnionym wydaje się przeprowadzenie badania wyznaczającego wskaźniki przewidywania rozwoju niekorzystnego remodelingu lewej komory w następstwie zawału serca.
Cel
Celem badania było określenie w grupie chorych z ostrym zawałem ściany przedniej serca leczonych pierwotną PCI:
1) częstości występowania i znaczenia rokowniczego niekorzystnej przebudowy w obserwacji 6-miesięcznej,
2) czynników determinujących niekorzystną przebudowę,
3) stworzenie optymalnego modelu przewidywania występowania remodelingu w obserwacji odległej.
Metodyka
Do badania zakwalifikowano kolejnych pacjentów, którzy trafili do naszego ośrodka do 12 godzin od początku dolegliwości bólowych z rozpoznaniem pierwszego zawału ściany przedniej serca i zostali poddani pierwotnej PCI z powodu okluzji tętnicy międzykomorowej przedniej (TIMI 0), u których po wykonanej interwencji uzyskano prawidłowy przepływ w udrożnionej tętnicy (TIMI 3). Zawał ściany przedniej rozpoznawano w oparciu o przedłużony ból spoczynkowy w klatce piersiowej >20 min, potwierdzony następującymi zmianami w obrazie elektrokardiograficznym: przetrwałe uniesienie odcinka ST o co najmniej 2 mm w odprowadzeniach przedsercowych od V1 do V3, uniesienie odcinka ST o co najmniej 1 mm w pozostałych odprowadzeniach przedsercowych lub odprowadzeniach I, aVL, albo obraz świeżego bloku lewej odnogi pęczka Hisa. Każdy z uczestników badania był osobą pełnoletnią i wyraził świadomą zgodę, zaaprobowaną przez lokalną Komisję Bioetyczną, na uczestnictwo w badaniu.

Kryteria wyłączenia stanowiły: przebyty wcześniej jakikolwiek zawał mięśnia sercowego, obecność kardiomiopatii przerostowej, niestabilność elektryczna, implantowany kardiowerter-defibrylator lub stymulator serca, nieprawidłowy przepływ po wykonanej angioplastyce, istotne zwężenie rezydualne powyżej 30%, niezdolność identyfikacji tętnicy dozawałowej, kobiety w okresie rozrodczym, istotna wada zastawkowa.
Koronarografia i pierwotna
przezskórna interwencja wieńcowa
U wszystkich chorych po podaniu kwasu acetylosalicylowego, niefrakcjonowanej heparyny i podpisaniu zgody na badanie inwazyjne wykonywano koronarografię, w której oceniano napływ w tętnicy dozawałowej (infarct related artery, IRA) w skali TIMI, a następnie wykonywano PCI [1]. Przepływ kolateralny oceniano w czterostopniowej skali wg Rentropa [11], w której 0 oznacza brak przepływu kolateralnego, 1 – wolne, niekompletne zakontrastowanie dystalnego naczynia, 2 – wolne lecz kompletne kontrastowanie, 3 – pełne zakontrastowanie dystalnego segmentu dozawałowego naczynia wieńcowego. Chorzy z krążeniem obocznym w klasie 0–1 w skali Rentropa byli rozpatrywani łącznie i klasyfikowani do grupy z upośledzonym krążeniem kolateralnym, podobnie jak chorzy w klasie 2–3, których klasyfikowano do grupy z adekwatnym krążeniem obocznym.

Po skutecznej PCI w zakresie zamkniętej gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej (LAD), odpowiedzialnej za przedni zawał serca, ponownie oceniano przepływ w tej tętnicy i dokonywano angiograficznej oceny perfuzji w skali Myocardial Blush Grade (MBG) [12]. Perfuzję definiowano w następujący sposób: 0 – brak zakontrastowania miokardium w obszarze unaczynienia LAD, 1 – minimalne kontrastowanie miokardium, 2 – umiarkowane zakontraktowanie miokardium, mniejsze niż w obszarze referencyjnym, 3 – prawidłowe kontrastowanie, porównywalne z obszarem referencyjnym. Aby prawidłowo ocenić stopień kontrastowania miokardium nagrywaną sekwencję kończono dopiero po ukazaniu się kontrastu w żyłach wieńcowych. Chorych z perfuzją 0–1 w skali MBG rozpatrywano łącznie i klasyfikowano do grupy pacjentów z brakiem perfuzji, podobnie chorych z perfuzją 2–3 w skali MBG zaliczano do grupy z zachowaną perfuzją. Za optymalny wynik angiograficzny uznawano przywrócenie przepływu nasierdziowego TIMI 3 z maksymalnym zwężeniem rezydualnym <30%.

Po 6 miesiącach w trakcie kontrolnej hospitalizacji u wszystkich pacjentów wykonywano kontrolną koronarografię. W przypadku restenozy lub obecności innego krytycznego zwężenia jednoczasowo wykonywano PCI tej tętnicy. Za istotną zmianę uznawano zwężenie powyżej 70%, a w przypadku zwężenia między 50% a 70% o wykonaniu interwencji PCI decydował stan kliniczny.
Echokardiografia konwencjonalna
Spoczynkowe badanie echokardiograficzne wykonywano w drugiej dobie po skutecznej PCI bezpośrednio przed badaniem kontrastowym przy użyciu aparatu Vivid 7 (GE Vingmed Norway), w trzech koniuszkowych projekcjach lewej komory: 4-jamowej, 2-jamowej oraz 3-jamowej. Dla celów analitycznych obraz echokardiograficzny lewej komory dzielono na 16 segmentów [13]. Każdy z segmentów był określany jako normo-, hipo-, a- bądź dyskinetyczny, co odpowiadało skali od 1 do 4 punktów na podstawie subiektywnej oceny amplitudy ruchu ściany komory i zmian przyrostu grubości mięśniówki w czasie skurczu. Indeks kurczliwości (WMSI) wyliczano jako iloraz sumy regionalnych wyników oceny kurczliwości i liczby zobrazowanych segmentów. Skurczowa (LVESV) i rozkurczowa (LVEDV) objętość lewej komory stanowiły średnią arytmetyczną wyznaczanych objętości zarówno w projekcjach 4-jamowej i 2-jamowej z zastosowaniem metody Simpsona. Frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) wyliczano jako odsetek zmiany objętości jamy lewej komory pomiędzy jej rozkurczem a skurczem [13], jako średnią arytmetyczną z 3 kolejnych pomiarów.

Po miesiącu i po 6 miesiącach u wszystkich pacjentów wykonano ponownie spoczynkowe badanie echokardiograficzne celem określenia regionalnej i globalnej funkcji lewej komory. Remodeling lewej komory definiowano jako wzrost objętości późnorozskurczowej o ł20% w obserwacji 6-miesięcznej w stosunku do badania wyjściowego, co było podstawą kwalifikacji chorego do grupy R(-) (bez remodelingu) lub grupy R(+) (z niekorzystną przebudową lewej komory).
Miokardialna echokardiografia perfuzyjna
w czasie rzeczywistym (rt-MCE)
Echokardiograficzne badanie perfuzyjne wykonywano z zastosowaniem środka kontrastowego II generacji, bezpośrednio po badaniu podstawowym. Oceny perfuzji mięśnia sercowego dokonywano w czasie rzeczywistym dzięki zastosowaniu trybu obrazowania z niskim indeksem mechanicznym (0,10–0,16), eliminującym niszczenie pęcherzyków kontrastu.

Po wypełnieniu kontrastem jamy i ścian lewej komory oraz po osiągnięciu pewnego dynamicznego stanu równowagi dokonywano destrukcji mikropęcherzyków kontrastu znajdujących się w miokardium, posługując się metodą Flasz [14], którą nazywamy serię kilku impulsów ultradźwięków o wysokim indeksie mechanicznym [MI], powodującą zniszczenie wszystkich mikropęcherzyków w obrazowanym obszarze, po czym następuje obrazowanie w czasie rzeczywistym przy niskim MI kilkunastu (najczęściej 15 cykli) [15] z oceną stopnia ponownego wypełnienia segmentów lewej komory środkiem kontrastowym. Wszystkie badania były nagrywane na nośnikach pamięci zewnętrznej, co pozwoliło na analizę off line kurczliwości poszczególnych segmentów, obliczenie WMSI, frakcji wyrzutowej, a także ocenę półilościową segmentarnej perfuzji mięśnia sercowego.

Półilościowej oceny perfuzji mięśnia sercowego dokonywano na podstawie wzrokowej analizy natężenia koloru dla poszczególnych segmentów lewej komory o zaburzonej kurczliwości w podstawowym badaniu echokardiograficznym, stanowiących obszar zainteresowania [16]. Miokardialna pacyfikacja określała stopień perfuzji w każdym dysfunkcyjnym segmencie, którą oceniano jako: normalną, homogenną – 2, częściową – 1 i brak perfuzji – 0. Regionalny indeks kontrastowania (RPSI) stanowił iloraz sumy regionalnych wskaźników perfuzji i liczby dysfunkcyjnych segmentów [8].
Analiza elektrokardiograficzna
Elektrokardiogram (EKG) 12-odprowadzeniowy wykonywano bezpośrednio przed i 60 minut po procedurze PCI. W pierwszym zapisie EKG poddano analizie maksymalne uniesienie odcinka ST z pojedynczego odprowadzenia (Max ST), sumę uniesień odcinka ST w odprowadzeniach przedsercowych oraz I i aVL (SST), mierzoną 60 ms po zakończeniu zespołu QRS. Na podstawie drugiego zapisu EKG pacjentów kwalifikowano do grupy z normalizacją odcinka ST lub brakiem normalizacji. Zgodnie z punktem odcięcia przyjętym w badaniu TIMI 14 [17, 18] redukcja sumy uniesienia odcinka ST co najmniej o 50% świadczyć ma o zachowanej perfuzji na poziomie tkankowym (ΣST 50%).
Oznaczenia biochemiczne
Bezpośrednio po przyjęciu i po 6, 12 i 24 godzinach wykonano oznaczenie frakcji CK kinazy kreatynowej (CK-MB) i troponiny I, używając metody enzymatycznej z zastosowaniem immunoinhibicji (CK-MB) i ilościowej metody immunoenzymatycznej (troponina I). N-terminalny proBNP (NT-proBNP) oznaczano w dniu wypisu używając analizatora ELECSYS 1010 [Roche Diagnostics].
Definicja niekorzystnego zdarzenia sercowego (MACE)
Duże niekorzystne zdarzenie sercowe (major adverse cardiac event,MACE) definiowano jako zawał serca niezakończony zgonem lub ponowną hospitalizację z powodu niewydolności serca. W analizie uwzględniono jedynie zdarzenie, które wystąpiło jako pierwsze.
Statystyka
Analizowane parametry charakteryzowano za pomocą średniej arytmetycznej i odchylenia standardowego oraz liczebności i odsetka. Oceny zgodności rozkładu z rozkładem normalnym dokonano testem Kołmogorowa-Smirnowa i Lillieforsa oraz testem W Shapiro-Wilka. Dla wykrycia istotności różnic pomiędzy grupami stosowano test t Studenta lub nieparametryczne testy U Manna-Whitneya i Kołmogorowa-Smirnowa. Dla zmiennych jakościowych stosowano test chi2 z poprawką Yatesa. Parametry istotnie różniące poszczególne grupy wykorzystano w modelu regresji logistycznej z zastosowaniem estymacji quasi-Newtona.

Do oceny czasu przeżycia bez zdarzenia niepożądanego stosowano metodę Kaplana-Meiera, a różnicę statystyczną pomiędzy krzywymi porównywano testem log-rank.
Wyniki
Z wstępnie zakwalifikowanej populacji 103 chorych z ostrym zawałem ściany przedniej serca 2 osoby zmarły z powodu hemodynamicznie niewydolnego częstoskurczu komorowego i migotania komór w 1. dobie przed wykonaniem pierwszego badania echokardiograficznego. U 8 kolejnych osób albo nie można było zobrazować w wyjściowym badaniu echokardiograficznym wszystkich 16 segmentów, albo zarejestrowano trudny do interpretacji obraz perfuzji mięśnia sercowego metodą rt–MCE w obszarze zainteresowania. Dalszych 3 chorych zmarło z powodu kolejnego zawału serca w trakcie obserwacji 6-miesięcznej. Wśród tych pacjentów 1 zgon miał miejsce przed upływem wizyty 1-miesięcznej, a pozostałe 2 w dalszej obserwacji i każdy z tych pacjentów wykazywał obecność wczesnego remodelingu w 1-miesięcznym badaniu echokardiograficznym. Wyniki badań tych chorych wyłączono z dalszej analizy.

Ostatecznie do badania zakwalifikowano 90 chorych w wieku 57,7±10,1 lat, w tym 70 mężczyzn (tab.1.). Nadciśnienie tętnicze dotyczyło 35 pacjentów, cukrzyca 12, nikotynizm 49 pacjentów, a średni czas od początku bólu do reperfuzji wynosił 301±194 min. Średnia LVEF w całej badanej grupie chorych wynosiła 41,2±7,3% i wzrastała do 49,1±15,4% w obserwacji miesięcznej i 49,4±13,6% w obserwacji 6-miesięcznej, a LVEDV wynosiły odpowiednio 106,3±31,3 ml, 119,6±38,6 ml, 123,4±44,2 ml. Stwierdzono wysoką ujemną korelację pomiędzy maksymalną wartością CK-MB a LVEF w 30. dniu (r=-0,8, p<0,00001) i LVEF w 180. dniu (r=-0,73, p<0,0005). Podobny, istotny statystycznie stopień korelacji uzyskano dla zależności między maksymalną wartością CK-MB a LVEDV w dniu 30. i 180. (r=0,71 i r=0,82).

Na podstawie zmiany LVEDV w obserwacji 6-miesięcznej badaną populację podzielono na dwie grupy. Grupę R(-) stanowiło 52 pacjentów bez niekorzystnego remodelingu lewej komory, a grupę R(+) 38 pacjentów z niekorzystną przebudową (tab. 2.). W grupie R(-) wyjściowa LVEDV wynosiła 105,8±32,7 ml, a w grupie R(+) 106,9±29,6 ml (p=ns), a wskaźnik RPSI odpowiednio 1,49 i 0,85 (p<0,001). Po miesiącu rejestrowano nieistotny wzrost LVEDV w grupie R(-) do 107±30,8 ml, w grupie R (+) istotny statystycznie wzrost LVEDV do wartości 136,7±30,7 ml (p<0,001), a różnica między grupami osiągnęła znamienność statystyczną (p< 0,005). Po 6 miesiącach w grupie R(-) objętość późnorozkurczowa uległa regresji do wartości 99,1±32,4 ml, a w grupie z remodelingiem dalszemu wzrostowi do wartości 156,1±36 ml (p<0,001).

Obie badane grupy różnicowały w sposób istotny maksymalne wartości troponiny I, CK MB, i NT-proBNP (tab. 2.). Optymalna wartość różnicująca na podstawie analizy krzywej ROC dla grup z remodelingiem i bez remodelingu lewej komory wynosiła 270 IU/ml dla CK MB i 920 ng/ml dla NT-proBNP. Pola powierzchni pod krzywą ROC dla wyznaczonych wartości różnicujących wynoszą odpowiednio 0,71 i 0,6. Czułość, swoistość oraz dokładność przewidywania rozwoju niekorzystnego remodelingu na podstawie tych parametrów wynosiły odpowiednio 69 i 72%, 71,5 i 46%, 80 i 63%.

Spośród 47 okluzji proksymalnego odcinka LAD (przed miejscem odejścia 1. gałęzi diagonalnej) aż 28 (73,7%) dotyczyło chorych z remodelingiem i tylko 19 (36,5%) pacjentów bez remodelingu (p<0,001). Choroba wielonaczyniowa była obecna u 24 pacjentów, w tym 23,8% pacjentów z grupy R(-) i 31,6% z grupy R(+), a różnica ta nie była istotnie statystyczna. Niemal u wszystkich chorych (88 osób) stwierdzono upośledzone krążenie oboczne (skala Rentropa 0 lub 1). U 89 chorych implantowano stent w miejscu zamkniętej pierwotnie tętnicy dozawałowej, a tylko u 1 kobiety w grupie R(-), z uwagi na wąski kaliber naczynia, wykonano jedynie angioplastykę balonową. Inhibitor receptora glikoproteinowego IIb/IIIa (abcyksymab) zastosowano podczas procedury PCI u 64 pacjentów, równie często w obu badanych grupach. Angiograficzna ocena perfuzji kwalifikowała odpowiednio 7, 35, 22, 26 pacjentów w skali 0-1-2-3 MBG i nie stwierdzono w tym zakresie różnic pomiędzy badanymi grupami (1,79 vs 1,68, ns). Zachowana perfuzja definiowana jako MBG w skali 2-3 występowała równie często w obu badanych grupach (56,1% vs 47,3%, ns). W kontrolnej koronarografii wykonanej po 6 miesiącach stwierdzono obecność istotnej restenozy u 32 pacjentów, która wystąpiła podobnie często w obu badanych grupach, odpowiednio u 38,5% i 31,6% pacjentów (ns).

Spośród wielu zmiennych elektrokardiograficznych analizowanych w naszym badaniu, zarówno maksymalne uniesienie odcinka ST z pojedynczego odprowadzenia, jak i suma uniesień ST, a także redukcja sumy uniesień odcinka ST co najmniej o 50% w EKG wykonanym po 60 minutach różnicowały istotnie statystycznie obie badane grupy. Zastosowanie krzywej ROC pozwoliło ustalić, że wartość maksymalnego uniesienia odcinka ST wynosząca powyżej 6 mm z pierwszego dostępnego elektrokardiogramu jest optymalną graniczną wartością przewidującą rozwój remodelingu w obserwacji 6-miesięcznej. Odpowiednio czułość, swoistość oraz dokładność tego parametru wynosiły 54, 77, 66,6%, a pole pod krzywą wynosiło 0,75.
Analiza jednoczynnikowa (tab. 3.) wskazuje, że wśród wielu ocenianych parametrów demograficznych, czynników ryzyka choroby wieńcowej, wskaźników martwicy, parametrów elektrokardiograficznych, echokardiograficznych i angiograficznych jedynie wartości RPSI i LVEF wyznaczone w drugiej dobie zawału, okluzja w proksymalnym odcinku LAD oraz wartość NT proBNP, CK MB, troponiny I, maksymalne uniesienie odcinka ST >6 mm, ΣST i obecność ΣST50% pozostają w związku istotnym statystycznie z występowaniem przebudowy lewej komory w obserwacji 6-miesięcznej.

Analiza regresji logistycznej z wykorzystaniem czynników determinujących remodeling lewej komory w analizie jednoczynnikowej pozwoliła stwierdzić, że jedynie niższa wartość RPSI, proksymalna okluzja LAD, brak co najmniej 50% redukcji uniesienia odcinka ST i maksymalna aktywność CKM>270 IU/ml miały istotnie statystyczny wpływ na konstruowany model przewidywania niekorzystnego remodelingu w obserwacji 6-miesięcznej (tab. 4.). Zastosowany model pozwala prawidłowo przewidzieć zachowanie kształtu lewej komory u 67 chorych, w tym u 39 osób z grupy R(-). Pozostałych 23 chorych (13 bez remodelingu i 10 z remodelingiem) zostało nieprawidłowo przyporządkowanych za pomocą omawianego modelu, co pozwala uzyskać czułość, swoistość i dokładność na poziomie 75, 74 i 74,5%.
W trakcie 6-miesięcznej obserwacji zdarzenia niepożądane wystąpiły u 13 chorych; hospitalizacja z powodu nasilonej niewydolności serca u 11 chorych, ponowny zawał serca u 2 chorych. Dwa zdarzenia niepożądane dotyczyły chorych w grupie R(-), pozostałe 11 chorych w grupie R(+). Pacjentów z niekorzystnym remodelingiem charakteryzowała większa częstość występowania skumulowanego punktu końcowego w porównaniu do grupy pacjentów bez remodelingu (p<0,001) – ryc. 1.
Dyskusja
Dopiero w połowie lat 80. ubiegłego stulecia doceniono znaczenie powiększania się wymiarów lewej komory w następstwie zawału serca [19]. Niekorzystna przebudowa komory (remodeling) jest procesem postępującym i dotyczy przerostu, rozstrzeni, zmiany kształtu i pogorszenia się czynności lewej komory, prowadząc do rozwoju niewydolności serca i wzrostu śmiertelności [19–21]. Dlatego istotnym dla właściwej opieki nad chorym po zawale serca wydaje się ustalenie, które z danych klinicznych i uzyskanych z badań pomocniczych pozwalają w momencie wypisu ze szpitala wydzielić osoby ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju remodelingu w dalszym przebiegu choroby. Wyniki dużych badań klinicznych wskazują, że są to: przednia lokalizacja zawału, brak leczenia reperfuzyjnego, duża martwica przekraczająca 10% komórek, podwyższone ciśnienie w lewej komorze, stosowanie niesteroi-
dowych leków przeciwzapalnych w trakcie ostrego incydentu, a także upośledzona perfuzja tkankowa po skutecznej pierwotnej PCI (zjawisko no-reflow) [6, 7, 19].

W badanej populacji chorych leczonych PCI w ciągu 12 godzin od początku zawału w obserwacji 6-miesięcznej niekorzystną przebudowę stwierdzono aż u 42,2% chorych, pomimo uzyskania drożności tętnicy pozawałowej (TIMI 3) i podobnego w obu grupach czasu do reperfuzji. Ten stosunkowo wysoki odsetek pacjentów z niekorzystną przebudową lewej komory należy wiązać z wyselekcjonowaną grupą chorych, zawężoną do grupy z zawałem ściany przedniej. Wśród wielu ocenianych w pracy potencjalnych demograficznych, klinicznych, elektrokardiograficznych, angiograficznych, biochemicznych i echokardiograficznych wskaźników przewidywania wystąpienia przebudowy lewej komory w modelu regresji logistycznej niezależnymi predyktorami okazały się zaburzenia perfuzji tkankowej oceniane echokardiografią kontrastową, proksymalne zamknięcie LAD, maksymalna wartość aktywności CK MB >270 UI/l i brak redukcji sumy uniesień ST o co najmniej 50% po 60 minutach od pierwotnej PCI.

Zgodnie z oczekiwaniami i wiedzą opartą na wynikach wcześniejszych badań [8] proksymalnemu zamknięciu LAD towarzyszy duży obszar objęty zawałem, co mimo wykonania pierwotnej PCI i uzyskania przepływu TIMI3 w pełni uzasadnia rozwój remodelingu lewej komory w dalszym przebiegu choroby. Zjawisko no-reflow, po raz pierwszy opisane w modelu eksperymentalnym na zwierzętach przez Klonera [6], zostało potwierdzone na ludziach na początku lat 90. przez Ito [7], który wykazał, że mimo drożności tętnicy dozawałowej możliwy jest brak integralności mikronaczyniowej i perfuzji tkankowej. Dlatego w świetle dobrze udokumentowanych badań [22–24], w których pomimo skutecznej interwencji wieńcowej pozawałową przebudowę lewej komory stwierdzano w 30–35% przypadków, kwestionuje się słuszność hipotezy otwartej tętnicy. Wyniki naszego badania wskazują także, że zaburzenia perfuzji stwierdzane we wczesnej fazie zawału przy użyciu echokardiografii kontrastowej w czasie rzeczywistym stanowią bardzo ważny i niezależny wskaźnik przewidywania rozwoju niekorzystnej przebudowy lewej komory w obserwacji 6-miesięcznej i są zbieżne z wynikami innych publikacji [24–27]. Wieloośrodkowe badanie opublikowane przez Kampa [28] wskazuje, że stopień defektu perfuzji oceniany echokardiografią kontrastową i prawidłowy przepływ nasierdziowy (TIMI 3) były jedynymi, niezależnymi wskaźnikami przewidywania poprawy funkcji lewej komory w obserwacji miesięcznej. Należy podkreślić, że echokardiografia kontrastowa jest metodą nieinwazyjną, coraz bardziej dostępną i przyłóżkową.

Pacjentów z przebudową lewej komory cechował również wyższy wskaźnik martwicy wyrażony istotnie statystycznie większymi maksymalnymi wartościami troponiny i CK-MB, co jest również zgodne z innymi publikacjami [29, 30]. Optymalna wartość różnicująca na podstawie analizy krzywej ROC wynosiła w naszym badaniu >270 IU/ml dla CK-MB, co pozwoliło uzyskać dużą wartość tego parametru dla przewidywania remodelingu. Ten punkt odcięcia jest większy od uzyskanego przez Iwakurę [31] w podobnej grupie chorych z pierwszym zawałem ściany przedniej.

Zachowanie się elektrokardiograficznych wskaźników reperfuzyjnych w naszym badaniu jest w większości zgodne z danymi z piśmiennictwa [32, 33]. Spośród wielu analizowanych wskaźników elektrokardiograficznych w pracy Manesa [34] zarówno maksymalne uniesienie ST, jak i suma uniesienia ST, podobnie jak w naszym doniesieniu, w analizie jednoczynnikowej były wskaźnikami rozwoju remodelingu w obserwacji odległej. Jednakże jedynie redukcja sumy uniesienia odcinka ST o co najmniej 50%, wskaźnik nie analizowany w cytowanym opracowaniu, miała w naszym badaniu istotny statystycznie wpływ na konstruowany model, pozwalając prawidłowo przewidywać rozwój niekorzystnej przebudowy lewej komory. Badania z zastosowaniem echokardiografii kontrastowej czy obrazowania metodą rezonansu magnetycznego wskazują na powiązanie przetrwałego uniesienia odcinka ST u pacjentów z prawidłowym nasierdziowym przepływem z upośledzonym przepływem tkankowym i uszkodzeniem mikrokrążenia [35, 36].
U chorych z niekorzystną przebudową w 6-miesięcznej obserwacji stwierdzono istotnie statystycznie większe wartości NT-proBNP mierzone w 4.–5. dobie od początku zawału, a w analizie jednoczynnikowej wskaźnik ten korelował z rozwojem remodelingu. Podobną rolę NT-proBNP wykazano w badaniu Nilssona [37], w którym opierając się na punkcie odcięcia niemal identycznym, jak w naszym badaniu (970 pg/ml), przewidywano późniejsze wystąpienie rozstrzeni lewej komory z czułością 89% i swoistością 68%. Większa od uzyskanej przez nas czułość
NT-proBNP w cytowanej publikacji zależy najpewniej od dłuższej, bo rocznej obserwacji rozwoju remodelingu. Należy jednak zwrócić uwagę, że NT-proBNP nie znalazł się ostatecznie w wyznaczonym przez nas modelu przewidywania niekorzystnej przebudowy lewej komory.

W naszym badaniu nie potwierdziły się obserwacje innych autorów, że angiograficzne wskaźniki oceny krążenia obocznego w skali Rentropa i perfuzji w skali MBG pozwalają przewidywać rozwój remodelingu [31]. Dobrze rozwinięte krążenie oboczne, szacowane według skali Rentropa, występowało u naszych chorych niezwykle rzadko, co należy tłumaczyć młodszym wiekiem badanych i rzadszym występowaniem choroby wielonaczyniowej. Więcej kontrowersji budzić może stwierdzony w naszej pracy brak znaczenia rokowniczego dla skali MBG, powszechnie akceptowanej dla diagnozowania zachowanej perfuzji [12]. Perfuzję 2. lub 3. stopnia w skali MBG rejestrowano u 47,3% chorych, u których w ciągu 6 miesięcy rozwijała się niekorzystna przebudowa lewej komory i u 56,1% chorych bez remodelingu. Przyczyny takich wyników można upatrywać w hiperemii występującej bezpośrednio po reperfuzji (szczególnie przy braku zwężenia rezydualnego, jak u naszych chorych), czy powszechnym stosowaniu abcyksymabu [38, 39]. W publikacjach Baxa [40, 41] rola skali MBG dla przewidywania poprawy funkcji skurczowej lewej komory była również ograniczona.

Kolejne wątpliwości budzi podobny średni czas do reperfuzji uzyskany w obu badanych grupach. Agati i wsp. [42] wykazali jednak, że w przypadku opóźnionej reperfuzji można nie uzyskać poprawy funkcji skurczowej lewej komory przy równoczesnym pozytywnym oddziaływaniu na powstanie remodelingu i poprawę długoterminowego przeżycia. O ile podwsierdziowa granica zawału jest ustalona w pierwszych 40 minutach, o tyle martwica podnasierdziowa postępuje jako proces wielogodzinny i późna PCI może powodować zachowanie żywotności elementów podnasierdziowych, które są decydujące dla ograniczenia ekspansji zawału i rozwoju remodelingu w dalszej obserwacji [43].

Cukrzyca nie była czynnikiem prognostycznym rozwoju niekorzystnego remodelingu w naszym opracowaniu. Ten nieco zaskakujący fakt, spotykany jednak w wielu publikacjach [8, 22, 31, 41], można tłumaczyć zastosowaniem u wszystkich naszych chorych ze znaną cukrzycą abciksimabu, którego ochronny wpływ na zachowanie perfuzji i zjawisko no-reflow jest udokumentowany [44–46].

Abcyksymab stosowano w obu badanych grupach często, lecz fakt ten nie miał wpływu na konstruowany model, pozwalający prawidłowo przewidzieć rozwój niekorzystnego remodelingu. Przyczyn należy doszukiwać się w indywidualnym kwalifikowaniu do tej terapii przez kardiologa interwencyjnego, który kierował się stanem klinicznym, klasą Killipa, frakcją wyrzutową lewej komory, towarzyszącą cukrzycą, a także wolniejszym napływem kontrastu bezpośrednio po przywróceniu przepływu w tętnicy dozawałowej.

Związek pomiędzy stopniem drożności tętnicy dozawałowej bezpośrednio po interwencji, a funkcją lewej komory w dalszej obserwacji znany jest od dawna. Natomiast nie do końca poznano wpływ późnej restenozy na przebudowę lewej komory. Bauters i Garot [47, 48] stwierdzali związek restenozy z istotnym wzrostem LVEDV w obserwacji odległej i większą śmiertelnością. Z drugiej jednak strony wyniki naszego badania i opracowań Ito czy Bolognese [8, 22] wskazują na brak takiej korelacji. W naszej populacji dominowała bezobjawowa restenoza (w 84%), co zapewniało najpewniej dostateczną perfuzję i żywotność w warstwie podnasierdziowej, co z kolei przyczyniało się do utrzymywania kształtu i wielkości lewej komory [49].

Częstość występowania skumulowanego punktu końcowego w porównaniu do grupy pacjentów bez remodelingu (p<0,001) – ryc. 1.
Dyskusja
Dopiero w połowie lat 80. ubiegłego stulecia doceniono znaczenie powiększania się wymiarów lewej komory w następstwie zawału serca [19]. Niekorzystna przebudowa komory (remodeling) jest procesem postępującym i dotyczy przerostu, rozstrzeni, zmiany kształtu i pogorszenia się czynności lewej komory, prowadząc do rozwoju niewydolności serca i wzrostu śmiertelności [19–21]. Dlatego istotnym dla właściwej opieki nad chorym po zawale serca wydaje się ustalenie, które z danych klinicznych i uzyskanych z badań pomocniczych pozwalają w momencie wypisu ze szpitala wydzielić osoby ze zwiększonym prawdopodobieństwem rozwoju remodelingu w dalszym przebiegu choroby. Wyniki dużych badań klinicznych wskazują, że są to: przednia lokalizacja zawału, brak leczenia reperfuzyjnego, duża martwica przekraczająca 10% komórek, podwyższone ciśnienie w lewej komorze, stosowanie niesteroi-
dowych leków przeciwzapalnych w trakcie ostrego incydentu, a także upośledzona perfuzja tkankowa po skutecznej pierwotnej PCI (zjawisko no-reflow) [6, 7, 19].

W badanej populacji chorych leczonych PCI w ciągu 12 godzin od początku zawału w obserwacji 6-miesięcznej niekorzystną przebudowę stwierdzono aż u 42,2% chorych, pomimo uzyskania drożności tętnicy pozawałowej (TIMI 3) i podobnego w obu grupach czasu do reperfuzji. Ten stosunkowo wysoki odsetek pacjentów z niekorzystną przebudową lewej komory należy wiązać z wyselekcjonowaną grupą chorych, zawężoną do grupy z zawałem ściany przedniej. Wśród wielu ocenianych w pracy potencjalnych demograficznych, klinicznych, elektrokardiograficznych, angiograficznych, biochemicznych i echokardiograficznych wskaźników przewidywania wystąpienia przebudowy lewej komory w modelu regresji logistycznej niezależnymi predyktorami okazały się zaburzenia perfuzji tkankowej oceniane echokardiografią kontrastową, proksymalne zamknięcie LAD, maksymalna wartość aktywności CK MB >270 UI/l i brak redukcji sumy uniesień ST o co najmniej 50% po 60 minutach od pierwotnej PCI.

Zgodnie z oczekiwaniami i wiedzą opartą na wynikach wcześniejszych badań [8] proksymalnemu zamknięciu LAD towarzyszy duży obszar objęty zawałem, co mimo wykonania pierwotnej PCI i uzyskania przepływu TIMI3 w pełni uzasadnia rozwój remodelingu lewej komory w dalszym przebiegu choroby. Zjawisko no-reflow, po raz pierwszy opisane w modelu eksperymentalnym na zwierzętach przez Klonera [6], zostało potwierdzone na ludziach na początku lat 90. przez Ito [7], który wykazał, że mimo drożności tętnicy dozawałowej możliwy jest brak integralności mikronaczyniowej i perfuzji tkankowej. Dlatego w świetle dobrze udokumentowanych badań [22–24], w których pomimo skutecznej interwencji wieńcowej pozawałową przebudowę lewej komory stwierdzano w 30–35% przypadków, kwestionuje się słuszność hipotezy otwartej tętnicy. Wyniki naszego badania wskazują także, że zaburzenia perfuzji stwierdzane we wczesnej fazie zawału przy użyciu echokardiografii kontrastowej w czasie rzeczywistym stanowią bardzo ważny i niezależny wskaźnik przewidywania rozwoju niekorzystnej przebudowy lewej komory w obserwacji 6-miesięcznej i są zbieżne z wynikami innych publikacji [24–27]. Wieloośrodkowe badanie opublikowane przez Kampa [28] wskazuje, że stopień defektu perfuzji oceniany echokardiografią kontrastową i prawidłowy przepływ nasierdziowy (TIMI 3) były jedynymi, niezależnymi wskaźnikami przewidywania poprawy funkcji lewej komory w obserwacji miesięcznej. Należy podkreślić, że echokardiografia kontrastowa jest metodą nieinwazyjną, coraz bardziej dostępną i przyłóżkową.

Pacjentów z przebudową lewej komory cechował również wyższy wskaźnik martwicy wyrażony istotnie statystycznie większymi maksymalnymi wartościami troponiny i CK-MB, co jest również zgodne z innymi publikacjami [29, 30]. Optymalna wartość różnicująca na podstawie analizy krzywej ROC wynosiła w naszym badaniu >270 IU/ml dla CK-MB, co pozwoliło uzyskać dużą wartość tego parametru dla przewidywania remodelingu. Ten punkt odcięcia jest większy od uzyskanego przez Iwakurę [31] w podobnej grupie chorych z pierwszym zawałem ściany przedniej.

Zachowanie się elektrokardiograficznych wskaźników reperfuzyjnych w naszym badaniu jest w większości zgodne z danymi z piśmiennictwa [32, 33]. Spośród wielu analizowanych wskaźników elektrokardiograficznych w pracy Manesa [34] zarówno maksymalne uniesienie ST, jak i suma uniesienia ST, podobnie jak w naszym doniesieniu, w analizie jednoczynnikowej były wskaźnikami rozwoju remodelingu w obserwacji odległej. Jednakże jedynie redukcja sumy uniesienia odcinka ST o co najmniej 50%, wskaźnik nie analizowany w cytowanym opracowaniu, miała w naszym badaniu istotny statystycznie wpływ na konstruowany model, pozwalając prawidłowo przewidywać rozwój niekorzystnej przebudowy lewej komory. Badania z zastosowaniem echokardiografii kontrastowej czy obrazowania metodą rezonansu magnetycznego wskazują na powiązanie przetrwałego uniesienia odcinka ST u pacjentów z prawidłowym nasierdziowym przepływem z upośledzonym przepływem tkankowym i uszkodzeniem mikrokrążenia [35, 36].
U chorych z niekorzystną przebudową w 6-miesięcznej obserwacji stwierdzono istotnie statystycznie większe wartości NT-proBNP mierzone w 4.–5. dobie od początku zawału, a w analizie jednoczynnikowej wskaźnik ten korelował z rozwojem remodelingu. Podobną rolę NT-proBNP wykazano w badaniu Nilssona [37], w którym opierając się na punkcie odcięcia niemal identycznym, jak w naszym badaniu (970 pg/ml), przewidywano późniejsze wystąpienie rozstrzeni lewej komory z czułością 89% i swoistością 68%. Większa od uzyskanej przez nas czułość
NT-proBNP w cytowanej publikacji zależy najpewniej od dłuższej, bo rocznej obserwacji rozwoju remodelingu. Należy jednak zwrócić uwagę, że NT-proBNP nie znalazł się ostatecznie w wyznaczonym przez nas modelu przewidywania niekorzystnej przebudowy lewej komory.

W naszym badaniu nie potwierdziły się obserwacje innych autorów, że angiograficzne wskaźniki oceny krążenia obocznego w skali Rentropa i perfuzji w skali MBG pozwalają przewidywać rozwój remodelingu [31]. Dobrze rozwinięte krążenie oboczne, szacowane według skali Rentropa, występowało u naszych chorych niezwykle rzadko, co należy tłumaczyć młodszym wiekiem badanych i rzadszym występowaniem choroby wielonaczyniowej. Więcej kontrowersji budzić może stwierdzony w naszej pracy brak znaczenia rokowniczego dla skali MBG, powszechnie akceptowanej dla diagnozowania zachowanej perfuzji [12]. Perfuzję 2. lub 3. stopnia w skali MBG rejestrowano u 47,3% chorych, u których w ciągu 6 miesięcy rozwijała się niekorzystna przebudowa lewej komory i u 56,1% chorych bez remodelingu. Przyczyny takich wyników można upatrywać w hiperemii występującej bezpośrednio po reperfuzji (szczególnie przy braku zwężenia rezydualnego, jak u naszych chorych), czy powszechnym stosowaniu abcyksymabu [38, 39]. W publikacjach Baxa [40, 41] rola skali MBG dla przewidywania poprawy funkcji skurczowej lewej komory była również ograniczona.

Kolejne wątpliwości budzi podobny średni czas do reperfuzji uzyskany w obu badanych grupach. Agati i wsp. [42] wykazali jednak, że w przypadku opóźnionej reperfuzji można nie uzyskać poprawy funkcji skurczowej lewej komory przy równoczesnym pozytywnym oddziaływaniu na powstanie remodelingu i poprawę długoterminowego przeżycia. O ile podwsierdziowa granica zawału jest ustalona w pierwszych 40 minutach, o tyle martwica podnasierdziowa postępuje jako proces wielogodzinny i późna PCI może powodować zachowanie żywotności elementów podnasierdziowych, które są decydujące dla ograniczenia ekspansji zawału i rozwoju remodelingu w dalszej obserwacji [43].

Cukrzyca nie była czynnikiem prognostycznym rozwoju niekorzystnego remodelingu w naszym opracowaniu. Ten nieco zaskakujący fakt, spotykany jednak w wielu publikacjach [8, 22, 31, 41], można tłumaczyć zastosowaniem u wszystkich naszych chorych ze znaną cukrzycą abciksimabu, którego ochronny wpływ na zachowanie perfuzji i zjawisko no-reflow jest udokumentowany [44–46].

Abcyksymab stosowano w obu badanych grupach często, lecz fakt ten nie miał wpływu na konstruowany model, pozwalający prawidłowo przewidzieć rozwój niekorzystnego remodelingu. Przyczyn należy doszukiwać się w indywidualnym kwalifikowaniu do tej terapii przez kardiologa interwencyjnego, który kierował się stanem klinicznym, klasą Killipa, frakcją wyrzutową lewej komory, towarzyszącą cukrzycą, a także wolniejszym napływem kontrastu bezpośrednio po przywróceniu przepływu w tętnicy dozawałowej.

Związek pomiędzy stopniem drożności tętnicy dozawałowej bezpośrednio po interwencji, a funkcją lewej komory w dalszej obserwacji znany jest od dawna. Natomiast nie do końca poznano wpływ późnej restenozy na przebudowę lewej komory. Bauters i Garot [47, 48] stwierdzali związek restenozy z istotnym wzrostem LVEDV w obserwacji odległej i większą śmiertelnością. Z drugiej jednak strony wyniki naszego badania i opracowań Ito czy Bolognese [8, 22] wskazują na brak takiej korelacji. W naszej populacji dominowała bezobjawowa restenoza (w 84%), co zapewniało najpewniej dostateczną perfuzję i żywotność w warstwie podnasierdziowej, co z kolei przyczyniało się do utrzymywania kształtu i wielkości lewej komory [49].

Częstość występowania zdarzeń niepożądanych, zgodnie z oczekiwaniami, była istotnie wyższa w populacji pacjentów z niekorzystnym remodelingiem lewej komory, pomimo tylko 6-miesięcznej obserwacji. Ta różnica byłaby jeszcze bardziej wyrażona, gdyby w analizie przeżycia uwzględnić 2 chorych zmarłych w okresie 2–6 miesięcy, u których w badaniu echokardiograficznym po pierwszym miesiącu stwierdzano istotny wzrost objętości późnorozkurczowej. Rozkładu tych zdarzeń nie można wiązać z odmienną farmakoterapią, gdyż wszystkich chorych leczono podobnie, zgodnie z wytycznymi Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego i Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego (ESC/PTK), a stosowanie inhibitorów konwertazy angiotensyny b-adrenolityków i spironolaktonu nie różniło obu grup. Postępująca przebudowa serca wiąże się przede wszystkim z postępem niewydolności serca i jest zjawiskiem szkodliwym, obarczonym poważnym rokowaniem [22, 24, 50].
Wnioski
Wśród chorych z pierwszym zawałem ściany przedniej serca leczonych pierwotną interwencją przezskórną, pomimo nowoczesnego leczenia wspomagającego niekorzystna przebudowa lewej komory w okresie 6-miesięcznym występuje u stosunkowo dużego odsetka chorych, u których zdecydowanie częściej występują też zdarzenia niepożądane. Wśród wielu ocenianych w pracy potencjalnych wskaźników przewidywania wystąpienia przebudowy niezależnymi predyktorami okazały się zaburzenia perfuzji tkankowej oceniane echokardiografią kontrastową, proksymalne zamknięcie gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej, maksymalna wartość aktywności CK MB >270 UI/l i brak redukcji sumy uniesień odcinka ST o co najmniej 50% po 60 minutach od pierwotnej PCI. Badanie wskazuje na wysoką wartość rokowniczą oceny perfuzji przy użyciu echokardiografii kontrastowej. Analiza tych prostych wskaźników powinna pozwolić na wydzielenie z dużym prawdopodobieństwem chorych po zawale serca wymagających w dalszym przebiegu choroby opieki kardiologa, kontrolnych badań echokardiograficznych i optymalnego leczenia farmakologicznego. Powszechne stosowanie przez nas abcyksymabu w trakcie PCI u chorych z ostrym zawałem serca najpewniej ograniczyło znaczenie angiograficznej skali MBG, która w naszej analizie okazała się mało przydatna dla prawidłowej oceny żywotnego miokardium.

Piśmiennictwo
1. The trombolysis in myocardial infarction (TIMI) trial. Phase I findings. TIMI Study Group N Engl J Med 1985; 31: 932 -936
2. Gibson C, Cannon C, Murphy S i wsp. Relationship between TIMI frame count and clinical outcomes after trombolitic administration. Trombolysis in Myocardial Infarction (TIMI) Study group. Circulation 1999; 99: 1945-1950.
3. Cannon C. Importance of TIMI 3 flow. Circulation 2001; 104: 624-626.
4. Kaul S, Ito H. Microvasculature in acute myocardial ischemia: part I, Evolving concepts in pathophysiology diagnosis and treatment. Circulation 2004; 109: 146-149.
5. Corbalan R, Larrain G, Nazzal C i wsp. Association of noninvasive markers of coronary artery reperfusion to asses microvascular obstruction in patients with acute myocardial treated with primary angioplasty. Am J Cardiol 2001; 88: 342-346.
6. Kloner RA, Ganote CE, Jennings RB. The "no- reflow" phenomenon after temporary coronary occlusion in the dog. J Clin Invest 1974; 54: 1496-1508.
7. Ito H, Tomooka T, Sakai N i wsp. Lack of myocardial perfusion immediately after successful thrombolysis: a predictor of poor recovery of left ventricular function in anterior myocardial infarction. Circulation 1992; 85: 1699-1705.
8. Ito H, Maruyama A, Iwakura K i wsp. Clinical implications of the ”no reflow” phenomenon. A predictor of complications and left ventricular remodeling in reperfused anterior wall myocardial infarction. Circulation 1996; 93: 223-228.
9. Sutton MG, Sharpe N. Left ventricular remodeling after myocardial infarction. Pathophysiology and therapy. Circulation 2000; 101: 2981-2988.
10. Olivetti G, Capasso JM, Sonnenblick EH i wsp. Side-to-side slippage of myocytes participates in ventricular wall remodeling acutely after myocardial infarction in rats. Circ Res 1990; 67: 23-24.
11. Rentrop KP, Cohen M, Blanke H i wsp. Changes in collateral channel filling immediately after controlled coronary artery occlusion by an angioplasty balloon in human subjects. J Am Coll Cardiol 1985; 5: 587-592.
12. van’t Hof AW, Liem A, Suryapranata H i wsp. Angiographic assessment of myocardial reperfusion in patients treated with primary angioplasty for acute myocardial infarction: myocardial blush grade. Zwolle Myocardial Infarction Study Group. Circulation 1998; 97: 2302-2306.
13. Schiller NB, Shah PM, Crawford M i wsp. Recommendations for quantitation of the left ventricle by two-dimensional echocardiography. American Society of Echocardiography Committee on Standards, Subcommittee on Quantitation of Two-Dimensional Echocardiograms. J Am Soc Echocardiogr 1989; 2: 358-367.
14. Pelberg RA, Wei K, Kamiyama N i wsp. Potential advantage of flash echocardiography for digital subtraction of B-mode images acquired during myocardial contrast echocardiography.
J Am Soc Echocardiogr 1999; 2: 358-367.
15. Senior R. Role of myocardial contrast echocardiography in the clinical evaluation of acute myocardial infarction. Heart 2003; 89: 1398-1400.
16. Greaves K, Dixon SR, Fejka M i wsp. Myocardial contrast echocardiography is superior to other known modalities for assessing myocardial reperfusion after acute myocardial infarction. Heart 2003; 89: 139-144.
17. Gibson C, Cannon C, Murphy S i wsp. Relationship of TIMI myocardial perfusion grade to mortality after administration of trombolytic drugs. Circulation 2000; 101: 125-130.
18. Clayes M, Bosmans J, Veenstra L i wsp. Determinants and prognostic implications of persistent ST segment elevation after primary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 1999; 99: 1972-1977.
19. Yousef Z, Redwood S, Narber M i wsp. Postinfarction left ventricular remodeling: where are the theories and trials leading us? Heart 2000; 83: 76-80.
20. Pfeffer M, Braunwald E. Ventricular remodeling after myocardial infarction: experimental observations and clinical implications. Circulation 1990; 81: 1161–1172.
21. Eaton L, Weiss J, Bulkley B i wsp. Regional cardiac dilatation after acute myocardial infarction. Recognition by two-dimensional echocardiography. N Eng J Med 1979; 300: 57–62.
22. Bolognese L, Nescovic A, Parodi G i wsp. Left ventricular remodeling after primary coronary angioplasty. Patterns of left ventricular dilation and long- term prognostic implications. Circulation 2002; 106: 2351–2357.
23. Minai K, Horie H, Takahashi M i wsp. Long-term outcome of primary PCI for low-risk acute myocardial infarction in patients older then 80 years: a single-centre open, randomized trial. Am Heart J 2002; 143: 497–505.
24. Bolognese L, Carrabba N, Parodi G i wsp. Impact of microvascular dysfunction on left ventricular remodeling and long- term clinical outcome after primary coronary angioplasty for acute myocardial infarction. Circulation 2004; 109: 1121–1126.
25. Balcells E, Powers E, Lepper W i wsp. Detection of myocardial viability by contrast echocardiography in acute infarction predicts recovery of resting function and contractile reserve. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 827–833.
26. Main M, Magalski A, Chee N i wsp. Full-motion Pulse Inversion Pover Doppler contrast echocardiography differentiates stunning from necrosis and predicts recovery of left ventricular function after acute myocardial inferction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 390-394.
27. Lepper W, Sieswerda G, Vanoverschlede J i wsp. Predictive value of markers of myocardial reperfusion in acute myocardial infarction for follow-up left ventricular function. Am J Cardiol 2001; 88: 1358-1363.
28. Kamp O, Lepper W, Vanoverschlede J i wsp. Serial evaluation of perfusion defects in patients with a first acute myocardial infarction referred for primary PTCA using intravenous myocardial contrast echocardiography. Eur Heart J 2001; 22: 1485–1495.
29. Swinburn J, Lahiri A, Senior R i wsp. Intravenous myocardial contrast echocardiography predicts recovery of dysynergic myocardium early after acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001; 38: 19–25.
30. Gibson C, Murphy S, Marble S i wsp. Relationship of creatine kinase-myocardial band release to Trombolysis in Myocardial Infarction perfusion grade after intracoronary stent placement: an ESPRIT substudy. Am Heart J 2002; 143: 106–110.
31. Iwakura K, Ito H, Kawano S i wsp. Assessing myocardial perfusion with the transthoracic Doppler technique in patients with reperfused inferior myocardial infarction: comparison with angiographic, enzymatic and electrocardiographic indices. Eur Heart J 2004; 25: 1526–1533.
32. Poli A, Fetiveau R, Vandoni P i wsp. Integrated analysis of Myocardial Blush and ST – segment elevation recovery after successful primary angioplasty. Circulation 2002; 106: 313-318.
33. Schroder R, Dissmann R, Bruggemann T i wsp. Extent of early ST segment elevation resolution: a simple but strong predictor of outcome in patients with acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 1994; 24: 384-391.
34. Manes C, Pfeffer M, Rutherford J i wsp. Value of the electrocardiogram in predicting left ventricular enlargement and dysfunction after myocardial infarction. Am J Med 2003; 114: 99-105.
35. Santoro G, Valneti R, Buonamici P i wsp. Relation between ST- segment changes and myocardial perfusion evaluated by myocardial contrast echocardiography in patients with acute myocardial infarction treated with direct angioplasty. Am J Cardiol 1998; 82: 932-937.
36. Wu K, Zerhouni E, Judd R i wsp. Prognostic significance of microvascular obstruction by magnetic resonance imaging in patients with acute myocardial infarction. Circulation 1998; 97: 765-772.
37. Nilsson J, Groenning B, Nielsen G i wsp. Left ventricular remodeling in the first year after myocardial infarction and the predictive value of N-terminal proBNP. Am Heart J 2002; 143: 696-702.
38. De Lemos J, Gibson C, Antman E i wsp. Abciximab and early adjunctive PCI are associated with improved ST-segment resolution after thrombolysis. Am Heart J 2001; 141: 592-598.
39. Lee D, Herity N, Hiatt B i wsp. Adjunctive platelet glycoprotein IIb/IIIa receptor inhibition with tirofiban before primary angioplasty improves angiographic outcomes: results of the Tirofiban Given in the Emergency Room before Primary Angioplasty /TIGER-PA/ pilot trial. Circulation 2003; 107: 1497-1501.
40. Bax M, Poldermans D, Elhendy A i wsp. Sensitivity, specificity and predictive accuracies of various non- invasive techniques for detecting hibernating myocardium. Curr Probl Cardiol 2001; 26: 141-188.
41. Bax M, Winter R, Schotborgh C i wsp. Short- and long-term recovery of left ventricular function predicted at the time of primary percutaneous coronary intervention in anterior myocardial infarction J Am Coll Cardiol 2004; 43: 534-541.
42. Agati L, Iacoboni C, De Maio F i wsp. Tissue level perfusion after primary or rescue coronary angioplasty in acute myocardial infarction. A myocardial contrast echocardiography study. J Am Coll Cardiol 2003; 41: 434A.
43. Verjans J, Narula N, Loyd A i wsp. Myocardial contrast echocardiography in acute myocardial infarction. Curr Opin Cardiol 2003; 18: 346-350.
44. Petronio A, Rovai D, Musumeci G i wsp. Effects of abciximab on microvascular integrity and left ventricular functional recovery in patients with acute infarction treated by PCI. Eur Heart J 2003; 24: 67-76.
45. Costanini C, Stone W, Mehran R i wsp. Frequency, correlates and clinical implications of myocardial perfusion after primary angioplasty and stenting, with and without glycoprotein IIb/IIIa inhibition, in acute myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 305-312.
46. Boersma E, Harrington R, Moliterno D i wsp. Platelet glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in acute coronary syndromes: a meta-analysis of all major randomized clinical trials. Lancet 2002; 359: 189-198.
47. Bouters C, Delomez M, Van Belle E i wsp. Angiographically documented late reocclusion after successful coronary angioplasty of an infarct-related lesion is a powerful predictor of long-term mortality. Circulation 1999; 99: 2243-2250.
48. Garot P, Himbert D, Juliard J i wsp. Incidence, consequences, and risk factors of early reocclusion after primary and or rescue PCI for acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1998; 82: 554-558.
49. Lerch R, Ambos H, Bergmann S i wsp. Localization of viable, ischemic myocardium by positron- emission tomography. Circulation 1981; 65: 689-699.
50. Gaudron P, Eilles C, Kugler J i wsp. Progressive left ventricular dysfunction and remodeling after myocardial infarction. Circulation 1993; 87: 755-763.