Allergen immunotherapy in allergic rhinitis

Immunoterapia alergenowa – podstawowe definicje i pojęcia

Immunoterapia alergenowa (IA), nazywana także swoistą immunoterapią alergenową (SIT), została po raz pierwszy wprowadzona do leczenia alergicznego nieżytu nosa (ANN) przez Noona i Freemana w 1911 roku [1, 2]. Jest to metoda terapeutyczna stosowana w niektórych chorobach alergicznych IgE-zależnych u dorosłych i dzieci, polegająca na wielokrotnym podawaniu osobie uczulonej zwiększających się dawek produktu alergenowego w celu złagodzenia objawów klinicznych związanych z kolejną ekspozycją na uczulający alergen [3]. Wytwarza długotrwałą kliniczną i immunologiczną tolerancję organizmu na alergen oraz może zapobiegać progresji choroby alergicznej. Poprawia także jakość życia chorych z niektórymi IgE-zależnymi chorobami alergicznymi [3, 4].

Immunoterapia alergenowa może być prowadzona metodą podskórną (subcutaneous immunotherapy – SCIT), podjęzykową (sublinqual immunotherapy – SLIT), doustną czy w niektórych krajach drogą donosową (ryc. 1.) [5]. Z punktu widzenia pediatry szczególnie atrakcyjna jest droga podjęzykowa (szybki początek działania, wysoki profil bezpieczeństwa) [6]. Jej mechanizmy, wady i zalety zostały szczegółowo opisane w polskim piśmiennictwie w ostatnich latach przez Bartkowiak-Emeryk i wsp. [7, 8].

Immunoterapia alergenowa podskórna jest klasyczną metodą IA, ciągle przeważającą w alergologii, gdyż okazu­je się skuteczna w alergii na jad owadów błonkoskrzyd­łych, we wszystkich postaciach ANN, astmie i atopowym zapaleniu skóry [9]. Wyróżnia się kilka schematów SCIT:

• tradycyjny schemat iniekcji podskórnych – dawkę podstawową preparatu podaje się parenteralnie w odstępach 1–2 tygodni przez 2–3 miesiące, a następnie dawkę podtrzymującą (lub największą dawkę tolerowaną przez chorego) w równych odstępach czasu (najczęściej co 4–8 tygodni) przez 3–5 lat; schemat wprawdzie efektywny, ale mało komfortowy, a chorzy i ich rodzice wymagają stałej motywacji do kontynuowania terapii;

• schemat zgrupowany (cluster) – kilka iniekcji (2–3) szczepionki podawanych w ciągu tego samego dnia, w trakcie kolejnych wizyt w odstępach 7-dniowych; rzadko stosowany u dzieci, lecz umożliwiający szybsze osiągnięcie dawki podtrzymującej;

• schemat przyspieszony – typ rush lub ultra-rush: co­dzienne podawanie kilku iniekcji preparatu, dawkę podtrzymującą osiąga się po kilku dniach; rzadko stosowany u dzieci (najczęściej w przypadku alergii na jady owadów żądlących lub w badaniach klinicznych) [10–12].

Immunoterapia alergenowa podjęzykowa polega

na podawaniu zwiększających się dawek alergenów w postaci kropli, spraju lub tabletek (prawdopodobnie najlepsza forma) do okolicy podjęzykowej z ich następczym połykaniem [13]. Ta forma terapii została rozpropagowana przed 20 laty jako możliwe rozwiązanie problemu niepożądanych objawów systemowych występujących czasami w trakcie SCIT. Jest wysoce skuteczną metodą IA w ANN, szczególnie pyłkowym, oraz w astmie.

Klasyczny schemat stosowania SLIT u chorych na ANN pyłkowy polega na przedsezonowej aplikacji szczepionki aż do osiągnięcia dawki podtrzymującej, a następnie stosowaniu jej przez cały rok (przy redukcji dawki w sezonie pylenia lub kontynuowaniu SLIT tolerowaną przez chorego dawką podtrzymującą) [13]. Możliwe jest też podawanie preparatów alergenowych tylko przedsezonowo (zakończenie stosowania przed początkiem sezonu pylenia) lub przed sezonem i w trakcie sezonu pylenia (koniec wraz z zakończeniem pylenia). Ponadto wysoki profil bezpieczeństwa preparatów doustnych pozwala na dalsze modyfikacje schematów, takie jak ultra-rush w fazie wstępnej leczenia lub prowadzenie immunoterapii bez fazy wstępnej dużą dawką podtrzymującą [14–17].

Immunoterapia alergenowa doustna polega na doustnym podawaniu (i połykaniu) zwiększających się dawek alergenów (przede wszystkim pokarmowych) i prawdopodobnie będzie właściwą drogą dla skutecznej IA w alergii pokarmowej [18, 19].

Mechanizmy immunoterapii alergenowej

Mechanizmy działania IA są bardzo złożone i nie do końca poznane. Najważniejsze mechanizmy występujące podczas SCIT zebrano w tabeli 1. [20, 21].

Mechanizmy działania SLIT wydają się podobne w wielu punktach do działania SCIT, choć wykazano też istotne różnice wynikające przede wszystkim z innej drogi podawania szczepionki oraz wielkości dawki alergenu [22]. Przedstawiono je w tabeli 2. Immunoterapia alergenowa podjęzykowa naśladuje naturalne mechanizmy tolerancji immunologicznej błon śluzowych na czynniki antygenowe środowiska – stąd wynikają różnice zwłaszcza w początkowych etapach odpowiedzi immunologicznej na podawaną szczepionkę alergenową [23–25].

Preparaty alergenowe

Idealny preparat alergenowy do IA powinien cechować się nie tylko dużą skutecznością i dużym bezpieczeństwem, lecz także akceptacją przez samego pacjenta. Znaczne zróżnicowanie dostępnych na rynku środków w zależności od rodzaju preparatu alergenowego, zalecanej metody i schematu odczulania oraz dostępności szczepionki o indywidualnym składzie warunkuje konieczność kwalifikacji do IA i wyboru preparatu tylko przez specjalistów alergologów [3, 26, 27]. Według Farmakopei Europejskiej preparaty alergenowe używane do immunoterapii swoistej mogą występować jako:

1) niemodyfikowane ekstrakty alergenowe o krótkim czasie działania (szybka degradacja alergenu) stosowane w postaci roztworów wodnych w SCIT prowadzonej raczej metodą wielu codziennych iniekcji (rush) lub metodą dawek zgrupowanych (cluster), natomiast w SLIT jako roztwory do stosowania doustnego i podjęzykowego oraz w postaci liofilizatów (tabletki do stosowania podjęzykowego),

2) szczepionki modyfikowane, najczęściej stosowane w SCIT:

• ekstrakty alergenowe modyfikowane fizycznie przez związanie z nośnikiem (wodorotlenek glinu, L-tyrozyna, fosforan wapnia, liposomy) – preparaty semi-depot,

• ekstrakty alergenowe modyfikowane chemicznie przez adsorpcję (formaldehyd, glutaraldehyd) – preparaty depot; celem jest zmniejszenie degradacji i usuwania alergenu z miejsca podania szczepionki, co umożliwia podanie większej dawki szczepionki alergenowej i przedłużony kontakt z komórkami układu immunologicznego,

• ekstrakty alergenowe modyfikowane chemicznie i adsorbowane (alergoidy) – zmiana struktury przestrzennej uniemożliwia aktywację komórek efektorowych limfocytów T w mechanizmie IgE-niezależnym, co powoduje zmniejszenie alergenowości, potencjalnie wyższą skuteczność oraz możliwość stosowania większych dawek alergenu,

• alergeny rekombinowane – uzyskane drogą rekombinacji genetycznej DNA, które cechuje mniejsze ryzyko wystąpienia IgE-zależnych reakcji ubocznych (dotychczas stosowane tylko w badaniach klinicznych) [28, 29].

W przypadku SLIT używa się wodnych roztworów (krople: pojemniki z kroplomierzem, dozowniki ze stałą dawką, pojemniki z dawką jednorazową), opłatków lub rozpuszczalnych tabletek podjęzykowych zawierających naturalne ekstrakty alergenowe lub alergoidy [30, 31]. Najczęściej zalecanym sposobem stosowania SLIT jest przetrzymanie preparatu pod językiem przez 1–2 minuty i następnie jego połknięcie (sublingual-swallow) [31].

Wskazania i przeciwwskazania

Immunoterapia alergenowa jest aktualnie zalecana w celu złagodzenia przebiegu wybranych IgE-zależnych chorób alergicznych i indukcji tolerancji na niektóre alergeny wziewne [5]. Najlepsze rezultaty IA uzyskuje się u chorych na ANN, ANN i spojówek, ANN i astmę, a uczulonych przede wszystkim na pojedyncze grupy alergenów roślin wiatropylnych (trawy lub zboża, drzewa, chwasty lub krzewy) lub alergeny roztoczy [10, 11, 20, 27, 31].

Szczegółowe wskazania i przeciwwskazania do IA w ANN przedstawiono w tabeli 3. [25]. Immunoterapię alergenową należy rozważyć tylko w wybranych przypadkach ANN, gdy współwystępują wszystkie wymienione w tabeli wskazania (punkty: 1–5), przy równoczesnym braku przeciwwskazań.

Dokumenty ARIA 2008 i ARIA 2010 opracowywane we współpracy ze Światową Organizacją Zdrowia (WHO) dają terapii SIT najwyższy stopień (Ia) wiarygodności według systemu Shekelle i wsp. [5, 32, 33]. Najważniejsze zalecenia dotyczące IA zawarte w dokumentach ARIA 2008 i ARIA 2010 podsumowano poniżej [5, 32].

1. Nie zaleca się SCIT przed ukończeniem 5. roku życia, ponieważ dotąd nie potwierdzono bezpieczeństwa takiego postępowania, a dodatkowo może ono stwarzać problemy techniczne związane z koniecznością wielokrotnych iniekcji.

2. Immunoterapia podskórna może zmienić przebieg choroby alergicznej, ponieważ zapobiega rozwojowi uczulenia na nowe alergeny u dzieci uczulonych na jeden alergen i może zapobiec rozwojowi astmy u chorych na ANN, w szczególności uczulonych na pyłki traw lub drzew. Aby uzyskać długotrwałą skuteczność kliniczną, SCIT należy stosować co najmniej przez 3 lata. Jej skuteczność jest różna wobec różnych alergenów.

3. Nie ma silnych danych potwierdzających skuteczność SLIT u dzieci w wieku przedszkolnym (jedynie dokument PRACTAAL wskazuje na możliwość stosowania SLIT u dzieci powyżej 3. roku życia) [34], choć stwierdzono, że jest ona bezpieczna [35].

4. Autorzy dokumentu ARIA 2010 zalecają stosowanie SCIT lub SLIT u dzieci chorych na ANN wywołany przez pyłki roślin i jednocześnie sugerują, aby u dzieci chorych na ANN wywołany przez roztocze kurzu domowego nie stosować SLIT poza rygorystycznie zaplanowanymi badaniami klinicznymi. W przypadku osób dorosłych chorych na ANN sezonowy (pyłkowy) lub całoroczny, przewlekły, spowodowany uczuleniem na roztocze zalecają stosowanie SCIT lub SLIT.

Efekty immunoterapii alergenowej w alergicznym nieżycie nosa

Najwięcej wiarygodnych danych na temat skuteczności IA dotyczy chorych na ANN i spojówek wywołany przez alergeny pyłków traw lub zbóż, drzew lub chwastów/krzewów i to odczulanych metodą zarówno SCIT, jak i SLIT [32]. Immunoterapia alergenowa hamuje progresję objawów ANN, a u chorych z towarzyszącym alergicznym zapaleniem spojówek także objawów ocznych. Efekty kliniczne obserwuje się już w pierwszym sezonie pylenia po terapii u chorych na ANN pyłkowy lub po kilku miesiącach stosowania u chorych na ANN wywołany alergenami całorocznymi [5, 36, 37]. Immunoterapia alergenowa jest jedynym dotychczas uznanym postępowaniem, które poprzez zmianę odpowiedzi immunologicznej i wzbudzenie tolerancji na uczulający alergen może zmienić naturalny przebieg niektórych IgE-zależnych chorób alergicznych oraz marszu alergicznego u dzieci [5, 38–40].

Od kilku lat znane jest profilaktyczne działanie IA u dzieci z ANN wywołanym przez pyłek niektórych roślin wiatropylnych [41]. Najbardziej przekonujące dane wynikają z badania PAT (Preventive Allergy Treatment) [42]. W badaniu tym odnotowano zmniejszone ryzyko rozwoju astmy u dzieci chorych na ANN wywołany przez alergeny pyłków drzew lub traw w grupie poddanej 3-letniej IA (SCIT) w porównaniu z dziećmi otrzymującymi placebo po 3 latach [iloraz szans (odds ratio – OR) 2,5; 95-procentowy przedział ufności (95% confidence interval – 95% CI) 1,1–5,9] i po

7 latach od jej zakończenia (OR = 4,6; 95% CI 1,5–13,7). Oznacza to, że czworo dzieci trzeba poddać IA, aby zapobiec rozwojowi astmy u jednego dziecka, co czyni takie postępowanie niezwykle efektywnym [43]. Także po 3 latach terapii za pomocą SLIT w podobnej grupie dzieci ryzyko rozwoju astmy u dzieci nieodczulanych było większe niż u dzieci odczulanych (OR = 3,8; 95% CI 1,5–10,0) [40].

Analiza efektów IA u chorych z uczuleniem monowalentnym wskazuje także na możliwość zapobiegania rozwojowi nowych uczuleń [44, 45]. Podobne spostrzeżenia poczyniono w grupie dzieci z ANN uczulonych na wiele alergenów, ale odczulanych preparatem zawierającym alergeny roztoczy lub pyłki traw (SCIT i SLIT) [46, 47]. Wykazano, że nawet po 12 latach po zakończeniu IA u dzieci odczulanych stwierdza się nadal istotnie mniej uczuleń niż w grupie otrzymującej placebo [48]. W badaniach własnych stwierdzono zwiększenie liczby uczuleń jedynie o 26,8% w grupie dzieci chorych na ANN i/lub astmę po zakończeniu 3-letniej IA metodą SCIT lub SLIT w porównaniu ze wzrostem o 45,9% w grupie dzieci nieodczulanych (p < 0,02) [49].

Podsumowanie

Immunoterapia alergenowa zmienia naturalny bieg chorób alergicznych IgE-zależnych i jest jedynym postępowaniem przyczynowym w terapii ANN. Powinna być zastosowana jak najwcześniej. Obecnie dostępne preparaty i metody IA (podskórna i podjęzykowa) wywierają wieloletnie efekty profilaktyczne u chorych na ANN (profilaktyka rozwoju astmy) oraz zmniejszają ryzyko wystąpienia nowych uczuleń u chorych na ANN. Wykazują też wysokie bezpieczeństwo miejscowe i systemowe, umożliwiając realizowanie terapii według prostych schematów terapeutycznych u dzieci i dorosłych.

Piśmiennictwo

 1. Noon L. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1: 1572-3.

 2. Freeman J. Further observations on the treatment of hay fever by hypodermic inoculations of pollen vaccine. Lancet 1911; 2: 814-7.

 3. Alvarez-Cuesta E, Bousquet J, Canonica GW, et al. Standards for practical allergen-specific immunotherapy. Allergy 2006; 61 (Suppl 82): 1-20.

 4. Bousquet J, Lockey RF, Malling HJ. WHO Position Paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl): 1-42.

 5. Bousquet J, Khaltaev N, Cruz AA, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) 2008 Update (in collaboration with the World Health Organization, GA2LEN and AllerGen). Allergy 2008; 63 (Suppl 86): 8-160.

 6. Mosges R, El Hassa E, Passali D. Sublinqual specific immunotherapy. Discov Med 2010; 10: 348-54.

 7. Bartkowiak-Emeryk M, Tuszkiewicz-Misztal E, Emeryk A i wsp. Immunoterapia podjęzykowa: nowinka terapeutyczna czy metoda realnie alternatywna do iniekcyjnej immunoterapii alergenowej w leczeniu chorób alergicznych. Alergia 2004; 4: 17-21.

 8. Bartkowiak-Emeryk M, Emeryk A. Immunoterapia podjęzykowa: wysokie dawki – wysokie bezpieczeństwo? Alergia 2008; 1: 7-9.

 9. Malling HJ, Bousquet J. Subcutaneous immunotherapy for allergic rhinoconjunctivitis, allergic asthma, and prevention of allergic diseases. Clin Allergy Immunol 2008; 21: 343-58.

10. Radulovic S, Calderon MA, Wilson D, et al. Sublingual immunotherapy for allergic rhinitis. Cochrane Database Syst Rev 2010; 12: CD002893.

11. Cox L, Calderon MA. Subcutaneous specific immunotherapy for seasonal allergic rhinitis: a review of treatment practices in the US and Europe. Curr Med Res Opin 2010; 26: 2723-33.

12. Bartkowiak-Emeryk M, Emeryk A. Immunoterapia alergenowa w astmie. W: Astma i choroby obturacyjne oskrzeli u dzieci. Emeryk A i wsp. (red.) Elsevier Urban&Partner, Wrocław 2010; 167-81.

13. Canonica GW, Bousquet J, Casale T, et al. Sub-lingual immunotherapy: World Allergy Organization Position Paper 2009. Allergy 2009; 64 (Suppl 91): 1-59.

14. Ariano R, Incorvaia C, La Grutta S, et al. Safety of sublingual immunotherapy started during the pollen season. Curr Med Res Opin 2009; 25: 103-7.

15. Stelmach I, Kaczmarek-Woźniak J, Majak P, et al. Efficacy and safety of high-doses sublingual immunotherapy in ultra-rush scheme in children allergic to grass pollen. Clin Exp Allergy 2009; 39: 401-8.

16. Durham SR, Yang WH, Pedersen MR, et al. Sublingual immunotherapy with once-daily grass allergen tablets: a randomized controlled trial in seasonal allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2006; 117: 802-9.

17. Malling HJ, Lund L, Ipsen H, et al. Safety and immunological changes during sublingual immunotherapy with standardized quality grass allergen tablets. J Investig Allergol Clin Immunol 2006; 16: 162-8.

18. Skripak JM, Nash SD, Rowley H. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of milk oral immunotherapy for cow’s milk allergy. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: 1154-60.

19. Nowak-Wegrzyn A, Sampson HA. Future therapies for food allergies. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 558-73.

20. Frew AJ. Allergen immunotherapy. J Allergy Clin Immunol 2010; 125: S306-13.

21. Cantani A. Specific immunotherapy. W: Pediatric allergy, asthma and immunology. Cantani A (ed.). Springer-Verlag, Berlin 2008; 911-59.

22. Akdis CA, Barlan IB, Bahceciler N, et al. Immunological mechanisms of sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61 (Suppl. 81): 11-4.

23. Faria AM, Weiner HL. Oral tolerance: mechanisms and therapeutic applications. Adv Immunol 1999; 73: 153-264.

24. Moingeon P, Batard T, Fadel R, et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006; 61: 151-65.

25. Bartkowiak-Emeryk M, Emeryk A. Immunoterapia swoista w alergicznym nieżycie nosa u dzieci. W: Alergiczny nieżyt nosa u dzieci. Emeryk A (red.). Termedia, Poznań 221-60.

26. Alvares-Cuesta E, Bousquet J, Lockey RF, et al. WHO Position Paper Allergen immunotherapy: therapeutic vaccines for allergic diseases. Allergy 1998; 53 (Suppl): 1-42.

27. Bousquet PJ, Calderón MA, Demoly P, et al. The Consolidated Standards of Reporting Trials (CONSORT) Statement applied to allergen-specific immunotherapy with inhalant allergens: A Global Allergy and Asthma European Network (GA(2)LEN) article. J Allergy Clin Immunol 2010; 127: 49-56.

28. Allergen products (Producta allergica). European Pharmacopeia 1997; 1063-8.

29. Frati F, Scurati S, Puccinelli P, et al. Development of a sublingual allergy vaccine for grass pollinosis. Drug Des Devel Ther 2010; 4: 99-105.

30. Blaiss M, Maloney J, Nolte H, et al. Efficacy and safety of timothy grass allergy immunotherapy tablets in North American children and adolescents. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 64-71.

31. Calderón MA, Casale TB, Togias A, et al. Allergen-specific immunotherapy for respiratory allergies: from meta-analysis to registration and beyond. J Allergy Clin Immunol 2011; 127: 30-8.

32. Brożek JL, Bousquet J, Baena-Cagnani CE, et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines: 2010 revision. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 466-76.

33. Shekelle PG, Woolf SH, Eccles M, et al. Developing clinical guidelines. West J Med 1999; 170: 348-51.

34. Bacharier LB, Boner A, Carlsen KH, et al. Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report. Allergy 2008; 63: 5-34.

35. Fiocchi A, Pajno G, La Grutta S, et al. Safety of sublingual-swallow immunotherapy in children aged 3 to 7 years. Ann Allergy Asthma Immunol 2005; 95: 254-8.

36. Wallace DV, Dykewicz MS. The diagnosis and management of rhinitis: An updated practice parameter. J Allergy Clin Immunol 2008; 122: S1-84.

37. Khinchi MS, Poulsen LK, Carat F, et al. Clinical efficacy of sublingual and subcutaneous birch pollen allergen-specific immunotherapy: a randomized, placebo-controlled, double-blind, double-dummy study. Allergy 2004; 59: 45-53.

38. Gordon BR. The allergic march: can we prevent allergies and asthma? Otolaryngol Clin North Am 2011; 44: 765-77.

39. La Rossa M, Lionetti E, Leonardi S, et al. Specific immunotherapy In children: the evidence. Int J Immunopathol Pharmacol 2011; 24: 69-78.

40. Agostinis F, Foglia C, Landi M, et al. The safety of sublingual immunotherapy with one or multiple pollen allergens in children. Allergy 2008; 63: 1637-9.

41. Novembre E, Galli E, Landi F, et al. Coseasonal sublingual immunotherapy reduces the development of asthma in children with allergic rhinoconjunctivitis. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: 851-7.

42. Jacobsen L, Niggemann B, Dreborg S, et al. Specific immunotherapy has long-term preventive effect of seasonal and perennial asthma: 10-year follow-up on the PAT study. Allergy 2007; 62: 943-8.

43. Niggemann B, Jacobsen L, Dreborg S, et al. Five year follow-up on the PAT study: specific immunotherapy and long-term prevention of asthma in children. Allergy 2006; 61: 855-9.

44. Pajno GB, Barberio G, De Luca F, et al. Prevention of new sensitizations in asthmatic children monosensitized to house dust mite by specific immunotherapy. A six-year follow-up study. Clin Exp Allergy 2001; 31: 1392-7.

45. Inal A, Altintas DU, Yilmaz M, et al. Prevention of new sensitizations by specific immunotherapy in children with rhinitis and/or asthma monosensitized to house dust mite.

J Investig Allergol Clin Immunol 2007; 17: 85-91.

46. Marogna M, Spadolini I, Massolo A, et al. Long-lasting effects of sublingual immunotherapy according to its duration:

a 15-year prospective study. J Allergy Clin Immunol 2010; 126: 969-75.

47. Reha CM, Ebru A. Specific immunotherapy is effective in the prevention of new sensitivities. Allergol Immunopathol (Madr) 2007; 35: 44-51.

48. Eng PA, Borer-Reinhold M, Heijnen IA, et al. Twelve-year follow-up after discontinuation of preseasonal grass pollen immunotherapy in childhood. Allergy 2006; 61: 198-201.

49. Markut-Miotła E, Emeryk A, Bartkowiak-Emeryk M i wsp. Immunoterapia alergenowa a reaktywność skóry na alergeny wziewne u dzieci chorych na ANN lub/i astmę. Alergia 2008; 4: 15-7.