Efficiency analysis of docetaxel in combination with doxorubicin in first-line chemotherapy in patients with advanced breast cancer in the Wielkopolska Cancer Center

WSTĘP


Rak piersi jest najczęściej występującym nowotworem złośliwym u kobiet w Polsce. Rocznie notuje się ok. 11 tys. nowych zachorowań [1]. Zapadalność na raka piersi rośnie w wieku 35-39 lat, osiągając wartość szczytową ok. 60. roku życia. Chemioterapia u chorych na raka piersi może być zastosowana jako leczenie uzupełniające po radykalnym leczeniu chirurgicznym, w leczeniu uogólnionego raka piersi i jako pierwotne leczenie przypadków miejscowo zaawansowanych przed radykalną operacją [2].
Leczenie chorych na miejscowo zaawansowanego raka piersi jest postępowaniem skojarzonym. Od lat 70. chemioterapia jest stosowana jako leczenie pierwotne. Po uzyskaniu remisji należy przeprowadzić radykalne leczenie miejscowe [3, 4]. Z leków wprowadzonych do leczenia w ostatnim czasie na uwagę zasługują taksany (Paklitaksel-Taxol i Docetaksel-Taxoter). Taksany to stosunkowo nowa grupa leków cytostatycznych, otrzymywanych na drodze półsyntetycznej z kory i igieł cisu. Mechanizm działania taksanów polega na uszkodzeniu mikrotubul wrzeciona podziałowego komórki, co uniemożliwia mitozę i dalszą proliferację komórki [5, 6]. Obok antracyklin należą do najbardziej skutecznych leków w chemioterapii raka sutka, dając 30-60 proc. remisji w monoterapii oraz nawet do 90 proc. w przypadku chemioterapii wielolekowej. Leki te wstępnie wykazały również większą skuteczność w leczeniu neoadjuwantowym, jakkolwiek prowadzone w tym kierunku badania są jeszcze w toku [6, 7]. Na uwagę zasługuje odmienny mechanizm działania taksanów i antracyklin. Taksany wiążą się z tubuliną, co daje początek tworzenia się mikrotubul, hamując ich depolimeryzację, ponadto pobudzają apoptozę, hamują angiogenezę, ruchliwość komórek i wytwarzanie metaloproteinaz, co może zwiększać ich aktywność przeciwnowotworową [8, 9]. Antracykliny hamują topoizomerazę II, czego efektem jest wzmożone uszkodzenie DNA. Ponieważ obie grupy leków należą do najbardziej aktywnych w chemioterapii raka piersi, wykazując względny brak oporności krzyżowej oraz częściowo odmienny profil toksyczności, podjęto próby ich kojarzenia.
W badaniach II fazy, w których docetaksel podawano w pierwszej linii leczenia w połączeniu z antracyklinami, obserwowano wysokie odsetki odpowiedzi (69-87 proc.) [10, 11]. Inne źródła podają zbliżone odsetki odpowiedzi - od 70 do 80 proc. [3, 4]. W badaniach randomizowanych porównywano schematy zawierające docetaksel ze standardowymi schematami zawierającymi antracykliny w pierwszorazowej chemioterapii u chorych na zaawansowanego raka piersi [12]. Nabholtz i wsp. porównywali schemat AT (w dawkach odpowiednio 50 mg/m2 i 75 mg/m2) z AC (60 mg/m2 i 600 mg/m2), we wszystkich badaniach odsetek ten był znamiennie wyższy niż w badaniu kontrolnym i wynosił ok. 80 proc. [3, 4, 7].



Celem naszej pracy jest ocena skuteczności leczenia taksanów w skojarzeniu z antracyklinami w leczeniu neoadjuwantowym raka piersi w stopniu zaawansowania IIA-IIIA.



MATERIAŁY I METODY

W Wielkopolskim Centrum Onkologii, od sierpnia do grudnia 2002 r., zakwalifikowano do leczenia z powodu miejscowo zaawansowanego raka piersi 17 chorych w wieku od 36 do 62 lat (średnia 47,9 - mediana 47), zaawansowanie kliniczne II-IIIA (w stopniu IIA - 2 chore, IIB - 5 chorych, IIIA - 10 chorych).
W leczeniu neoadjuwantowym zastosowano chemioterapię według schematu: Taxoter w dawce 75 mg/m2 w skojarzeniu z ADR w dawce 50 mg/m2 w 1. dniu w rytmie co 21 dni. Wszystkie chore otrzymały 4 kursy leczenia. Po zakończeniu chemioterapii indukcyjnej oceniano wielkość guza pierwotnego przed i po leczeniu oraz wielkość węzłów chłonnych pachy przed i po leczeniu. Po 4 kursach chemioterapii wszystkie pacjentki zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. Po zabiegu operacyjnym wszystkie chore otrzymały 4 kursy uzupełniającej chemioterapii wg schematu CMF oraz uzupełniającej radioterapii. Po zakończeniu leczenia chore poddane są dalszej obserwacji klinicznej w celu oceny wyników odległych.
Zebrany materiał został wpisany do komputerowej bazy danych, a następnie poddany analizie statystycznej przy wykorzystaniu pakietu STATISTICA. Pierwszym krokiem była analiza rozkładu liczbowego danych, który przeprowadzono z zastosowaniem testu W Shapiro-Wilka [12]. Następnie, aby zbadać związek MTR ze składem chemicznym wody wykonano analizę korelacji z wykorzystaniem współczynnika korelacji r Pearsona. Korelacje pomiędzy analizowanymi zmiennymi przedstawiono zbiorczo w tabeli, a wybrane z nich przedstawiono na 3 wykresach.



WYNIKI

W wyniku zastosowanego leczenia u 6 pacjentek uzyskano całkowitą odpowiedź w postaci regresji guza, a u 10 z nich uzyskano całkowitą regresję w węzłach chłonnych. Średnia odpowiedź na leczenie chemioterapią wg schematu AT w postaci regresji wielkości guza i wielkości węzłów chłonnych wyniosła 72,3 proc. - mediana 66,7 proc. W przypadku 2 pacjentów uzyskano całkowitą regresję histopatologiczną w preparatach pooperacyjnych.
Przeprowadzone leczenie było dobrze tolerowane w przypadku wszystkich chorych. Co prawda u wszystkich wystąpiła alopecia, ale zespół retencji płynów (obrzęki) stwierdzono jedynie u 2 chorych, wymioty u 7, a nudności w przypadku 8 pacjentek.



DYSKUSJA


Wyniki leczenia neoadjuwantowego, zawierającego docetaxel w skojarzeniu z doksorubicyną, u pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, należy uznać za dobre. U większości pacjentek uzyskano znacznego stopnia regresję guza, wielkości węzłów chłonnych oraz regresję histopatologiczną, co pozwoliło na przeprowadzenie u wszystkich pacjentek operacji, zwiększając ich szansę na przeżycie. Uzyskany odsetek regresji wielkości guza (66,7 proc.) jest wartością zbliżoną do podawanej w literaturze 70–80 proc. [3, 4, 13]. Istotnym aspektem leczenia okazała się dobra tolerancja leczenia, co jest także podkreślane w innych rezultatach badań nad chemioterapią AT [9, 11, 13].
Analiza przeprowadzona w Wielkopolskim Centrum Onkologii, jak i badania kliniczne II i III fazy [4, 11, 13] sugerują, że taksany mogą stanowić istotne uzupełnienie dotychczasowych metod leczenia i niektóre schematy terapii z udziałem tych leków wykazały większą skuteczność od standardowych metod. Niestety, wysoki koszt taksanów nie pozwala na szerokie ich stosowanie w pierwszorazowym leczeniu, aczkolwiek cały czas trwają poszukiwania nad określeniem kategorii chorych, u których zastosowanie taksanów byłoby szczególnie korzystne [9].



WNIOSKI


- Indukcyjna chemioterapia w oparciu o docetaksel i antracykliny w miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym raku piersi stanowi skuteczną metodę redukcji masy guza i pozwala w znacznym odsetku przypadków przeprowadzić skuteczne leczenie operacyjne, przy niewielkiej w pełni akceptowalnej toksyczności.


- W wyniku przeprowadzonej analizy skuteczności leczenia 17 chorych z zaawansowanym miejscowo rakiem piersi, w wyniku neoadjuwantowej chemioterapii według schematu AT, uzyskano odsetek regresji wielkości guza (66,7 proc.)


- Przeprowadzone analizy, jak i badania kliniczne II i III fazy sugerują, że taksany stanowią istotne uzupełnienie dotychczasowych metod leczenia.
w Wszystkie chore po zakończeniu leczenia poddane są dalszej obserwacji klinicznej w celu oceny wyników odległych.



PIŚMIENNICTWO


1. Pieńkowski T. Rak piersi. W: Onkologia kliniczna. M. Krzakowski (red). Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001; 87-140.


2. Płużańska A, Potemski P. Chemioterapia nowotworów narządowych. W: Onkologia kliniczna. K. Orzechowska-Juzewenko (red.). Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001; 201-98.


3. Krzakowski M. Onkologia kliniczna. Tom II Borgis Wydawnictwo Medyczne, Warszawa 2001; 125-31.


4. Abe O, Abe R, Enomoto K, Kikuchi K, Koyama H, et al. Polychemotherapy for early breast cancer: an overview of the randomised trials. Lancet 1998; 352 (9132): 930-42.


5. Clemonts M, Leahy M, Valle J, et al. Review of recent trials of chemotherapy for advanced breast cancer: the taxanes. Eur J Cancer 1997; 33, 13: 2183-93.


6. Cortes JE, Pazdur R. Docetaxel. J Clin Oncol 1995; 13: 2643-55.


7. Jardines L, Haffy BG, Doroshow JH. Stages III and IV breast cancer. In: Cancer Management: A Multidisciplinary Approach. Pazdur R, Coia LR, Hoskins WJ, Wagman LD (red.). PRR, Melville 2002; 195-218.


8. Taxanes: a review of the mechanism and toxicity of yew (Taxus spp.) alkaloids. Toxicon 2001; 39: 175-85.


9. Krasińska L, Jassem J. Rola taksanów w leczeniu zaawansowanego raka piersi. Nowotwory. Journal of Oncology 2003; 2: 176-84.


10. Milla-Santos A, Milla L, Rallo L. High-dose epirubicin plus docetaxel at standard dose with lenograstim support as first-line therapy in advanced breast cancer. Am J Clin Oncol 2001; 24: 328-35.


11. Muthalib A, Dawis I, Prayogo N. Preliminary results of multicenter phase II trial of docetaxel (Taxotere) in combination with doxorubicin as first line chemotherapy in Indonesian patients with advanced or metastatic breast cancer. Jap J Cancer Chem 2000; 27: 498-504.


12. Shapiro SS, Wilk MB, Chen HJ. A comparative study of various tests of normality. Journal of the American Statistical Association 1968; 63: 1343-72.


13. Nabholtz JM, Falkson C, Campos D, Szanto J, Martin M, et al. Docetaxel and doxorubicin compared with doxorubicin and cyclophosphamide as first-line chemotherapy for metastatic breast cancer: Results of a randomized, multicenter, phase III trial. Journal of Clinical Oncology 2003; 21 (6): 968-75.


ADRES DO KORESPONDENCJI

lek med. Renata Szoszkiewicz
Oddział Chemioterapii
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań