Androgens and female sexuality

Zaburzenia seksualne u kobiet
Zaburzenia pożądania są głównym problemem zgłaszanym przez współczesne kobiety. Co trzecia kobieta w Stanach Zjednoczonych i ok. 20% kobiet na świecie określa swoje pożądanie jako nienaturalnie małe. Co ciekawe, mniej niż 20% kobiet z zaburzeniami pożądania szuka pomocy u specjalisty. Zmniejszone stężenie testosteronu jest uważane za jedną z przyczyn obniżonego odczuwania pożądania seksualnego (hypoactive sexual desire disorder – HSDD) [1].
Endogenne androgeny i seksualność
Wpływ androgenów na pożądanie u kobiet pozostaje ciągle tematem kontrowersji. Dalsze badania są niezbędne, żeby ustalić ostateczny związek testosteronu z żeńską seksualnością. Stężenie testosteronu u kobiet jest 10–20-krotnie mniejsze niż u mężczyzn. Zaczyna się zmniejszać przed 30. rokiem życia, spada gwałtownie między 30. a 39. rokiem życia, a przed menopauzą jest mniej więcej o połowę mniejsze niż w wieku 20 lat, kiedy notuje się największe stężenie. Wiadomo, że ok. 55–60% testosteronu jest związane z SHBG, 30–40% pozostaje związane z albuminami, a 3% występuje w postaci wolnej [1]. Ze względu na trudności metodologiczne w oznaczaniu stężenia wolnego testosteronu Labrie zaproponował pomiar stężenia glukuronidu androsteronu, do którego metabolizowane są wszystkie androgeny. W badaniu z udziałem 377 kobiet nie wykazał jednak korelacji między stężeniem testosteronu i glukoronidu testosteronu. Konieczne wydaje się więc przeprowadzenie dalszych badań na ten temat [2]. Według danych z badania The Melbourne Women’s Midlife Health Project wynika, że stężenie testosteronu w czasie od 4 lat przed menopauzą do 2 lat po menopauzie nie zmienia się. Zmniejszenie estradiolu powoduje zmniejszenie stężenia SHBG i zwiększenie FAI (free androgen index – stosunek całkowitego testosteronu do SHBG). U kobiet z dużym BMI obserwuje się zwiększone stężenie wolnego testosteronu i androstendionu. Stężenia te zmniejszają się, kiedy kobiety zaczynają ćwiczyć i ich masa ciała ulega redukcji [3]. W 6 populacyjnych badaniach przeprowadzanych w latach 1996–2007 pomimo różnic metodologicznych nie wykazano wpływu stężenia endogennego testosteronu na pożądanie i satysfakcję seksualną u kobiet [1]. Santoro i wsp. w wieloośrodkowym, długoterminowym, badaniu z udziałem 2961 kobiet nie wykazali związku między stężeniem testosteronu, FAI, SHBG a funkcjonowaniem fizycznym, nastrojem i dobrostanem psychicznym. Wykazał bardzo małą korelację między stężeniem testosteronu a pożądaniem i podnieceniem [4]. Davis i wsp. przeprowadzili natomiast przekrojowe badanie z randomizacją z udziałem 1021 kobiet w wieku 18–75 lat. W badaniu tym generalnie nie wykazano związku między stężeniem androgenów a funkcjonowaniem seksualnym. Według badaczy korelacja negatywna istnieje tylko w przypadku, jeżeli stężenie DHEAS zmniejszy się poniżej 10. percentyla. Większość przebadanych kobiet, nawet z małym stężeniem DHEAS nie zgłaszała jednak problemów seksualnych [5]. W badaniu Gracia i wsp. z 2007 r. wykazano natomiast, że małe stężenie DHEAS jest związane z suchością pochwy, bólem i zaburzeniami orgazmu, aczkolwiek w badaniu tym jeszcze większą korelację wykazano między zaburzeniami seksualnymi a brakiem partnera i dużym niepokojem u kobiet [6]. Donnerstein wykazał, że dużo większy wpływ na funkcjonowanie seksualne niż stężenie androgenów wywierają wcześniejsze funkcjonowanie seksualne kobiety, zmiana partnera na nowego oraz satysfakcja psychiczna z obecnego związku [7]. Blümel zaobserwował natomiast, że kobiety przed 45. rokiem życia aktywność seksualną kończą z powodu zaburzeń erekcji u partnera, a między 45. a 59. rokiem życia z powodu zmniejszenia pożądania płciowego [8].
Egzogenne androgeny i seksualność
Greenblatt i wsp. wykazali w 1950 r., że terapia testosteronem u kobiet zwiększa pożądanie i satysfakcję seksualną. W przypadku menopauzy chirurgicznej stężenie estradiolu zmniejsza się gwałtowanie, poziom całkowitego i wolnego testosteronu zmniejsza się zaś o ok. 50%. U kobiet otrzymujących estrogeny w przypadku hormonalnej terapii zastępczej zwiększa się stężenie SHBG, co w konsekwencji powoduje zmniejszenie stężenia wolnego testosteronu. Badanie Donnersteina i wsp. z 2006 r. przeprowadzone w grupie 1345 Europejek w wieku 20–70 lat wykazało, że kobiety po menopauzie chirurgicznej dwukrotnie częściej cierpią na HSDD niż kobiety przed menopauzą i po menopauzie naturalnej [9]. Z kolei Leiblum wykazała podobną korelację między kobietami po menopauzie chirurgicznej i kobietami przed menopauzą. Nie wykazano natomiast różnic w częstości występowania HSDD u kobiet po menopauzie naturalnej i chirurgicznej [10]. Przegląd badań z randomizacją dotyczących stosowania testosteronu u kobiet w okresie okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym opublikowano w bazie Cochrane w 2006 r. Do listopada 2003 r. przeprowadzono 23 takie badania, 5 z nich dotyczyło kobiet z zaburzeniami seksualnymi, 9 badało wpływ testosteronu na funkcjonowanie seksualne, a tylko 3 dostarczyły odpowiednich danych do metaanalizy. Metaanalizę przeprowadzono na grupie 1957 kobiet i oparto na 6 badaniach. Jak podkreślają autorzy, nie można w związku z tym wyciągnąć z niej ostatecznych wniosków dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności stosowania testosteronu u kobiet [11]. Shifren w 2006 r. przedstawił na łamach Menopause wyniki badania INTIMATE NM1, którego celem było określenie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania plastrów z testosteronem w przypadku kobiet po naturalnej menopauzie z HSDD, które otrzymywały terapię hormonalną. Badanie było wieloośrodkowe, z randomizacją, przeprowadzone metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 549 kobiet po naturalnej menopauzie. Kobiety zrandomizowano do dwóch grup. W pierwszej pacjentki otrzymywały plastry uwalniające 300 µg testosteronu dziennie, a w drugiej placebo. Zauważono istotną statystycznie korelację między terapią testosteronową a wzrostem pożądania, satysfakcjonującym funkcjonowaniem seksualnym i zmniejszeniem dyskomfortu [12]. W 2000 r. Shifren opublikował badanie dotyczące stosowania plastrów zawierających testosteron u kobiet po menopauzie chirurgicznej, które pomimo stosowania terapii estrogenowej cierpiały na zaburzenia w funkcjonowaniu seksualnym. Po 12 tyg. terapii stężenie testosteronu u kobiet stosujących plastry zwiększyło się do wartości charakterystycznych dla kobiet przed menopauzą. Wzrosła u nich również częstotliwość aktywności seksualnej i częstość orgazmów [13]. Inne badania, opublikowane później, potwierdziły początkowe wnioski Shifrena [14]. Kingsberg opublikował przegląd badań dotyczących stosowania plastrów z testosteronem u kobiet po menopauzie chirurgicznej z HSDD. Wnioski z tych badań przedstawiono na dorocznym spotkaniu International Society for the Study of Women’s Sexual Health w 2008 r. Wynika z nich, że testosteron u kobiet po menopauzie chirurgicznej istotnie statystycznie poprawia wszystkie domeny funkcjonowania seksualnego, zmniejsza dyskomfort i jest dobrze tolerowany [15]. We wszystkich przedstawionych powyżej badaniach terapia testosteronem była zawsze łączona z terapią estrogenową. Davis i wsp. opublikowali badanie dotyczące kobiet po menopauzie chirurgicznej z HSDD, które nie otrzymywały współtowarzyszącej terapii estrogenowej. Do badania włączono 814 kobiet, które przez 24 tyg. dostawały dawkę testosteronu 150 mg, 300 µg albo placebo. Satysfakcja seksualna była istotnie statystycznie większa w grupie kobiet przyjmujących 300 mg testosteronu w plastrach. W obu grupach przyjmujących testosteron istotnie statystycznie zwiększyło się pożądanie i zmniejszył się odsetek kobiet cierpiących z powodu braku satysfakcji seksualnej. Skutki uboczne związane z androgenami dotyczyły głównie hirsutyzmu. Hirsutyzm był znamiennie częstszy w grupie kobiet przyjmujących 300 mg testosteronu. Rak piersi został rozpoznany u 4 kobiet przyjmujących testosteron i u żadnej w grupie placebo. Wnioski płynące z badania są następujące: 300 µg testosteronu dziennie poprawia w znacznym stopniu funkcjonowanie seksualne, ale dotąd nie określono wpływu tej terapii na ryzyko wystąpienia raka piersi [16].
Terapia testosteronem u kobiet
Food and Drug Administration (FDA) odrzuciła w 2004 r. plastry dla kobiet uwalniające testosteron – Intrinsa z powodu braku wystarczającej liczby badań. W 2006 r. European Commission zaaprobowała stosowanie plastrów w Wielkiej Brytanii i w krajach Unii Europejskiej. Z badań przeprowadzonych wśród amerykańskich ginekologów wynika, że w ciągu tygodnia czterokrotnie wypisują testosteron dla kobiet, 90% recept z testosteronem przepisywanych jest kobietom po menopauzie ze zmniejszonym libido [1]. Stanowiska licznych towarzystw dotyczące stosowania androgenów u kobiet po menopauzie pozostają ciągle sprzeczne. Stanowisko The Endocrine Society Clinical Practice Guidelines jest następujące: „Pomimo istniejących dowodów na krótkoterminową skuteczność terapii testosteronem u kobiet po menopauzie chirurgicznej, uważamy, że testosteron nie powinien być powszechnie stosowany u kobiet, ponieważ wskazania są nieadekwatne i brak danych na temat bezpieczeństwa długoterminowej terapii”. Zupełne inne zdanie mają eksperci z The North American Menopause Society: „Pomimo stosunkowo niewielkiej liczby badań dowody wskazują, że u kobiet po menopauzie z zaburzeniami seksualnymi zastosowanie doustne albo w innej formie testosteronu wpływa pozytywnie na funkcjonowanie seksualne, zwłaszcza na pożądanie” [14].
Bezpieczeństwo terapii
Bezpieczeństwo długoterminowej terapii testosteronowej u kobiet wymaga dalszych badań. Większość prac opublikowanych do tej pory trwała nie dłużej niż 6 mies. Skutki uboczne terapii androgenowej, takie jak trądzik i hirsutyzm są zazwyczaj łagodne, zależne od dawki i czasu trwania terapii. Generalnie większość badaczy nie zauważyła wirylizacji u kobiet w przypadku fizjologicznych dawek testosteronu [14]. Uwagę badaczy zwraca natomiast możliwe zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi i chorób układu krążenia w trakcie terapii testosteronem. Wyniki opublikowanych badań dotyczące związku terapii testosteronowej z rakiem piersi są często ze sobą sprzeczne. Badanie Nurses Health Study prowadzone w latach 1978–2002 wykazało, że ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet po menopauzie stosujących terapię estrogenową z testosteronem jest istotnie statystycznie większe niż u kobiet stosujących tylko estrogeny albo estrogeny z gestagenami jako terapię hormonalną [17]. Najnowsze badanie populacyjne opublikowane w Maturitas w 2009 r. nie potwierdza takiego ryzyka. Shufelt i Braustein wypowiedzieli się dość jednoznacznie na temat ryzyka wystąpienia raka piersi i stosowania terapii testosteronowej. Według nich większość badań sugeruje, że stosowanie testosteronu nie zwiększa ryzyka raka piersi u kobiet. Autorzy jako argumenty podają brak takiego ryzyka u kobiet z zespołem policystycznych jajników i hiperandrogenizmem. Jako poparcie swojej tezy przytaczają również brak ryzyka u kobiet transseksualnych leczonych dużymi dawkami testosteronu przy zmianie płci na męską [18]. W badaniu opublikowanym w Archives of Internal Medicine Ness i wsp. przeanalizowali związek między stosowaniem terapii estrogenowo-testosteronowej a rakiem piersi u 31 842 kobiet po menopauzie rekrutowanych z badania WHI (Women’s Health Initiative). Wykazano niewielkie, ale nieistotne statystycznie, zwiększenie zachorowalności na raka piersi u kobiet stosujących taką terapię [19]. Zwiększenie ryzyka wystąpienia chorób układu krążenia u kobiet stosujących testosteron zależy od dawki androgenów i od drogi ich podania. Doustny testosteron zmniejsza stężenie frakcji HDL cholesterolu. Shifren w obu badaniach z randomizacją nie wykazał wpływu plastrów zawierających testosteron na zmiany stężenia lipidów [12, 13]. Badanie Basaria wykazało, że terapia metyltestosteronem, pomimo że powoduje zwiększnie stężenia fibrynogenu, zmniejsza istotnie statystycznie lepkość krwi i stężenie triglicerydów [20]. Większość dotychczas przeprowadzonych badań sugeruje, że terapia testosteronem u kobiet nie zwiększa ryzyka chorób układu krążenia. Bezpieczeństwo kardiologiczne terapii testosteronem wydaje się wymagać większej liczby badań [21].
Piśmiennictwo
1. Schover LR. Androgen therapy for loss of desire in women is the benefit worth the breast cancer risk? Fertil Steril 2008; 90: 129-40.
2. Labrie F, Bélanger A, Bélanger P, et al. Androgen glucuronides, instead of testosterone, as the new markers of androgenic activity women. J Steroid Biochem Mol Biol 2006; 99: 182-8.
3. Burger HG, Dudley EC, Cui J, et al. A prospective longitudinal study of serum testosterone, dehydroepiandrosterone sulfate, and sex hormone-binding globulin levels through the menopause transition. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 2832-8.
4. Santoro N, Torrens J, Crawford S, et al. Correlation of circulating androgens in mid-life women: the study of women’s health across the nation. J Clin Endocrin Metab 2005; 90: 4836-45.
5. Davis SR, Davison SL, Donath S, Bell RJ. Circulating androgen levels and self-reported sexual function in women. JAMA 2005; 294: 91-6.
6. Gracia CR, Freeman EW, Sammel MD, et al Hormones and sexuality during transition to menopause. Obstet Gynecol 2007; 109: 831-40.
7. Donnerstein L, Lehert P, Burger H. The relative effects of hormones and relationship factors on sexual function of women though the natural menopausal transition. Fertil Steril 2005; 84: 174-80.
8. Blümel JE, Castelo-Branco C, Cancelo MJ et al. Impairment of sexual activity in middle-aged women in Chile. Menopause 2004; 11: 78-81.
9. Dennerstein L, Koochaki P, Barton I, et al. Hypoactive sexual desire disorder in menopausal women: a survey of Western European women. J Sex Med 2006; 3: 212-22.
10. Leiblum SR, Koochaki PE, Rodenberg CA, et al. Hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women: US results from the Women’s International Study of Health and Sexuality (WISHeS). Menopause 2006; 13: 46-56.
11. Somboonporn W, Davis S, Seif MW, Bell R. Testosterone for peri- and postmenopausal women. Cochrane Database of Systemic Reviews 2005, ISSUE 4. Art. No.: CD004509. DOI: 10.1002/14651858. CD004509. pub2.
12. Shifren JL, Davis SR, Moreau M, et al. Testosterone patch for the treatment of hypoactive sexual desire disorder in naturally menopausal women: results from the INTIMATE NM1 Study. Menopause 2006; 13: 770-9.
13. Shifren JL, Braunstein GD, Simon JA, et al. Transdermal testosterone treatment in women with impaired sexual function after oophorectomy. N Engl J Med 2000; 343: 682-8.
14. Panzer C, Guay A. Testosterone replacement therapy in naturally and surgically menopausal women. J Sex Med 2009; 6: 8-18.
15. Kingsberg SA, Simon JA, Goldstein I. The current outlook for testosterone in the management of hypoactive sexual desire disorder in postmenopausal women. J Sex Med 2008; 5 Suppl 4: 182-93.
16. Tamimi RM, Hankinson SE, Chen WY, et al. Combined estrogen and testosterone use and risk of breast cancer in postmenopausal women. Arch Intern Med 2006; 166: 1483-9.
17. Shufelt CL, Braunstein GD. Testosterone and the breast. Menopause Int 2008; 14: 117-22.
18. Davis SR, Moreau M, Kroll R, et al. Testosterone for low libido in postmenopausal women not taking estrogen. N Engl J Med 2008; 359: 2005-17.
19. Ness RB, Albano JD, McTiernan A, Cauley JA. Influence of estrogen plus testosterone supplementation on breast cancer. Arch Intern Med 2009; 169; 41-6.
20. Basaria S, Nguyen T, Rosenson RS, Dobs AS. Effect of methyl testosterone administration on plasma viscosity in postmenopausal women. Clin Endocrinol (Oxf) 2002; 57: 209-14.
21. Braunstein GD. Safety of testosterone treatment in postmenopausal women. Fertil Steril 2007; 88: 1-17.