Anestezjologia i intensywna terapia
Heparin induced thrombocytopenia as a complication of coronary artery by-pass surgery – case report

Wstęp
Heparyna we współczesnej medycynie jest najczęściej stosowanym parenteralnie antykoagulantem. W Stanach Zjednoczonych 12 mln pacjentów rocznie otrzymuje ten lek. Terapia heparyną jest w przeważającej liczbie przypadków bezpieczna i skuteczna. Najgroźniejszym powikłaniem jej stosowania jest trombocytopenia [1]. Indukowana heparyną trombocytopenia (HIT – heparin-induced thrombocytopenia) w zależności od ciężkości przebiegu dzieli się na 2 typy. Typ I (HIT I) ma charakter asymptomatyczny, przemijający mimo podaży heparyny, a liczba płytek krwi nie zmniejsza się poniżej 100x10⁹/l. W tym wypadku przyczyną trombocytopenii nie jest reakcja immunologiczna. Typ II (HIT II) charakteryzuje przewlekły przebieg, często skojarzony z zakrzepicą, a liczba płytek krwi spada poniżej granicy 100x10⁹/l [2]. HIT jest najczęściej konsekwencją stosowania heparyny niefrakcjonowanej, ale preparaty drobnocząsteczkowe mogą także być przyczyną trombocytopenii, z 10-krotnie mniejszą częstością. Trombocytopenia wywołana heparyną (HIT II) jest powikłaniem generowanym przez przeciwciała klasy IgG. Przeciwciała formowane pod wpływem heparyny łączą się z czynnikiem płytkowym 4 (PF4) umieszczonym w ziarnistościach a płytek krwi. W ten sposób na powierzchni trombocytu lokalizuje się wielocząsteczkowy kompleks składający się z przeciwciała, heparyny i czynnika PF4. Aktywacja płytek jest konsekwencją interakcji pomiędzy receptorami Fc przeciwciała przeciwheparynowego i błonowego receptora płytkowego FcgIIa. Oprócz aktywacji płytek krwi przeciwciała generują nadkrzepliwość w mechanizmie stymulacji wytwarzania trombiny. Ich prozakrzepowe działanie ma charakter wielopłaszczyznowy i przejawia się także destrukcją komórek śródbłonka [3]. Paradoksalnie, pacjenci z rozpoznanym zespołem HIT, pomimo obniżonej liczby płytek są narażeni na ryzyko zakrzepicy. Podstawowym objawem HIT jest obniżona liczba płytek krwi w odpowiedzi na leczenie heparyną, pojawiająca się 5 do 14 dni od wdrożenia terapii (dzień 0.). Ryzyko zakrzepicy waha się w granicach 30–50% u chorych z umiarkowaną trombocytopenią i przekracza 90% u pacjentów z dramatycznie niskim poziomem płytek krwi. Zakrzepica żylna występuje częściej niż tętnicza. Najczęściej mamy do czynienia z zakrzepicą żył głębokich i zatorem tętnicy płucnej. Stosunkowo częstym powikłaniem jest także zakrzepica tętnic kończyn dolnych. Konsekwencjami HIT mogą być również udar OUN, zawał serca, zakrzepica naczyń trzewnych, a także krwotoczna martwica rdzenia nadnerczy [3]. Rozpoznanie trombocytopenii wywołanej heparyną ustala się na podstawie obrazu klinicznego i badań laboratoryjnych. Test laboratoryjny o charakterze czynnościowym ocenia uwalnianie serotoniny z wzorcowych płytek pod wpływem badanej surowicy (SRA – serotonin release assay). Jest to badanie o dużej czułości, ale niestety, rzadko dostępne. Najpopularniejszy jest test immunoenzymatyczny, na podstawie którego stwierdza się obecność przeciwciał, bez możliwości oceny ich wpływu na funkcję płytek. Negatywny wynik testu przemawia za wykluczeniem HIT, dodatni wynik nie jest jednoznaczny z rozpoznaniem [1].
Badanie charakteryzuje niska swoistość, wynikająca z możliwości wykrywania przeciwciał, które nie powodują małopłytkowości [4].
Opis przypadku
67-letnia chora z kardiomiopatią pozawałową (frakcja wyrzutowa lewej komory 32%) została przyjęta na Oddział Kliniczny Kardiochirurgii i Transplantologii w celu wykonania planowej rewaskularyzacji mięśnia sercowego. Operację wykonano techniką OPCAB (off pump coronary artery by-pass). Zabieg powikłany krwawieniem z koniecznością retorakotomii oraz zespołem małego rzutu serca, wymagającym mechanicznego wspomagania lewej komory serca balonem wewnątrzaortalnym. We wczesnym okresie pooperacyjnym obserwowano obniżoną liczbę płytek krwi (<30x10⁹/l). Dwukrotnie przetoczono masę płytkową. Po uzyskaniu stabilizacji hemodynamicznej i usunięciu balonu wewnątrzaortalnego (5. doba pooperacyjna) nastąpił stały wzrost liczby trombocytów (w ciągu 4 dni kolejno: 53, 94, 100x10⁹/l). W tym czasie zakończono wlew ciągły heparyny niefrakcjonowanej, a do leczenia włączono heparynę drobnocząsteczkową. W 10. dobie pooperacyjnej wystąpił nagły, gwałtowny spadek liczby płytek do 23x10⁹/l, a w kolejnych dobach <20x10⁹/l. W obrazie klinicznym nie obserwowano objawów zakrzepicy. Odstawiono heparynę drobnocząsteczkową i nie dysponując pochodnymi hirudyny do leczenia włączono acenokumarol w małej dawce, utrzymując INR w granicach 2,5–3. W badaniach dodatkowych (test GTI–PF4–ELISA ASSAY) 2-krotnie potwierdzono obecność przeciwciał przeciwpłytkowych indukowanych heparyną. W tym czasie zanotowano także wysokie stężenie D-dimerów (7,97 µg/ml FEU). Dla porównania, w 3. dobie pooperacyjnej, po intensywnych przetoczeniach krwi i jej preparatów D-dimery utrzymywały się na poziomie 3,64 µg/ml FEU. Po 10 dniach leczenia zanotowano powolny wzrost liczby trombocytów (kolejno: 33, 36, 55, 71x10⁹/l), w 20. dobie od postawienia rozpoznania HIT II liczba płytek krwi przekroczyła 100x10⁹/l. Okres pooperacyjny był dodatkowo powikłany zapaleniem płuc, o etiologii atypowej (Pneumocistis carinii). W 37. dobie po operacji chorą przekazano w stanie ogólnym zadowalającym do kliniki kardiologii do dalszego leczenia i rehabilitacji.
Omówienie
Typowa postać HIT charakteryzuje się wystąpieniem pierwszych objawów 5 do 14 dni od podania heparyny. Zdarza się jednak postać ostra, z gorączką, dreszczami, hipotensją, tachykardią, zaburzeniami oddechu, bólem w klatce piersiowej czy nawet zatrzymaniem krążenia. Objawy manifestują się w ciągu 30 min od dożylnego podania heparyny. Taki obraz kliniczny jest wynikiem ostrej aktywacji płytek krążącymi we krwi przeciwciałami, zsyntezowanymi w odpowiedzi na wcześniejsze podanie heparyny. Ryzyko ostrej reakcji jest ograniczone do 100 dni (najczęściej 3 tyg.) po wcześniejszym podaniu heparyny. Jest to czas utrzymywania się przeciwciał przeciwpłytkowych we krwi. Powtórnie podana heparyna nie zawsze uaktywnia krążące przeciwciała [5]. Inna postać HIT ma charakter reakcji opóźnionej i objawia się kilkanaście dni lub nawet kilka tygodni po ekspozycji na heparynę. W tej postaci HIT charakterystyczne jest wysokie miano przeciwciał, które aktywują płytki nawet wobec braku heparyny [6]. W praktyce klinicznej dostępne są 2 rodzaje heparyny. Źródłem jednej z nich są płuca wołowe, drugiej śluzówka jelit wieprzowych. Wstępne badania sugerują większą częstość występowania HIT po zastosowaniu heparyny izolowanej z płuc wołowych [7]. Pacjenci poddawani operacjom kardiochirurgicznym znajdują się w grupie zagrożonej wystąpieniem HIT. Obecność przeciwciał przeciwpłytkowych indukowanych heparyną stwierdza się u 25–50% chorych w okresie pooperacyjnym. Częściej HIT rozwija się u pacjentów, którzy otrzymali preparat wyekstrahowany z płuc wołowych i w grupie, w której stosuje się profilaktyczne leczenie heparyną po operacji. Częstość występowania HIT u pacjentów po zabiegach kardiochirurgicznych waha się w granicach 1–3%. U chorych z objawami klinicznymi ryzyko zakrzepicy wynosi 38–81%, a ryzyko śmierci 28% [8]. Częstość identyfikacji przeciwciał przeciwpłytkowych w okresie pooperacyjnym jest identyczna u chorych po rewaskularyzacji mięśnia sercowego bez użycia krążenia pozaustrojowego (OPCAB – off pump coronary artery by-pass) i u pacjentów, którzy wymagali zastosowania perfuzji pozaustrojowej (CPB – cardiopulmonary by-pass) [7]. Warkentin i wsp. rozpoznają pooperacyjną trombocytopenię indukowaną heparyną na podstawie liczby płytek krwi i wyników badań laboratoryjnych. Ponad 50-% spadek liczby trombocytów w stosunku do najwyższej wartości po operacji (pooperacyjny szczyt) od 5. do 14. doby i pozytywny wynik przynajmniej jednego badania laboratoryjnego potwierdzającego obecność przeciwciał przeciwpłytkowych, dowodzą istnienia HIT. Warunkiem rozpoznania jest wykluczenie współistnienia innych przyczyn trombocytopenii (sepsa) lub obserwacja kliniczna dotycząca wzrastającej liczby płytek mimo stosowania heparyny [4]. Blakeman na podstawie retrospektywnej analizy ponad 4000 pacjentów operowanych z użyciem krążenia pozaustrojowego wylicza parametry, które powinny być brane pod uwagę przy diagnozowaniu HIT. Należą do nich: objawy kliniczne zakrzepicy, 50-% zmniejszenie liczby płytek krwi w stosunku do wartości wyjściowej, ich bezwzględna liczba poniżej 100x10⁹/l i obecność przeciwciał w trzech testach laboratoryjnych wykonywanych w ciągu 3 kolejnych dni [9]. W różnicowaniu należy pamiętać o hemodilucji i zużyciu płytek krwi (aktywacja na powierzchniach układu do krążenia pozaustrojowego) charakterystycznych dla operacji kardiochirurgicznych. W 2., 3. dobie pooperacyjnej liczba płytek stanowi 40–60% wartości wyjściowej. W typowym przebiegu pooperacyjnym w kolejnych dobach obserwuje się trombocytozę, a po miesiącu powrót do normy sprzed zabiegu [10]. Pacjenci zakwalifikowani do operacji kardiochirurgicznej z rozpoznaniem ostrej postaci HIT i chorzy po przebytym HIT z obecnością krążących we krwi przeciwciał nie powinni być w krótkim czasie leczeni heparyną. Jeżeli nie wymagają oni operacji w trybie pilnym, należy odroczyć zabieg do czasu uzyskania ujemnych testów laboratoryjnych. Zaleca się także unikanie stosowania heparyny (niefrakcjonowanej i frakcjonowanej) w okresie przed- i pooperacyjnym. Jeżeli leczenie przeciwkrzepliwe jest konieczne, należy wykorzystać terapię alternatywną [8]. Chorzy z rozpoznanym HIT, którzy muszą być poddani leczeniu kardiochirurgicznemu w trybie pilnym, wymagają nietypowego postępowania w zakresie antykoagulacji. Na uwagę zasługuje fakt wyeliminowania heparyny. Dotyczy to także płukania cewników dożylnych i dotętniczych oraz używania heparynizowanych kaniul. Do krążenia pozaustrojowego można użyć heparyny w połączeniu z silnym inhibitorem płytkowym, jakim jest prostacyklina (preparaty Iloprost, Flolan). Zaproponowana kombinacja leków jest skuteczna i nie powoduje nadmiernej utraty krwi w okresie pooperacyjnym (akceptowalny drenaż). Należy jednak pamiętać, że prostacyklina jest przyczyną niskiego ciśnienia krwi. W ten sposób hipotonia indukowana w czasie krążenia pozaustrojowego wymaga podawania leków obkurczających naczynia (levonor) [2]. W literaturze można znaleźć także doniesienia na temat zastosowania wraz z heparyną innych leków przeciwpłytkowych (tirofiban – Aggrastat i abciksimab – ReoPro) [6]. Alternatywnym postępowaniem jest użycie preparatu danaparoid sodium, heparynoidu o cechach inhibitora trombiny. Niestety, charakterystyka tego leku stanowi o jego ograniczonej przydatności jako antykoagulantu, stosowanego w czasie krążenia pozaustrojowego. Nie dysponujemy antidotum w stosunku do danaparoidu i jego czas wiązania z czynnikiem Xa wynosi średnio 25 godz. Z tą cechą preparatu wiążą się konsekwencje jego użycia – wzmożone krwawienie pooperacyjne i masywne przetoczenia. Poza tym lek daje krzyżową reakcję z heparyną, co dotyczy ok. 10% pacjentów [2]. Alternatywą jest także zastosowanie rekombinowanej hirudyny (preparaty lepirudin, desirudin). Hirudyna jest antykoagulantem naturalnie wydzielanym przez gruczoły ślinowe pijawki lekarskiej [6]. Blokuje ona całkowicie aktywność trombiny. Inaktywuje dwa miejsca receptorowe trombiny (łączące fibrynę i katalizator). Doświadczenia z rekombinowaną hirudyną są ograniczone. Problem stanowi brak antidotum, czas półtrwania 2 godz. (wydłużony u chorych z niewydolnością nerek) i brak możliwości monitorowania poziomu antykoagulacji [2]. Eliminację leków nieposiadających swoistego antidotum umożliwia zastosowanie hemofiltracji bezpośrednio po zakończeniu krążenia pozaustrojowego. Dodatkowo po zabiegu całą krew zgromadzoną w zbiorniku żylnym należy przed przetoczeniem przepłukać za pomocą cell savera [6]. Biwalirudina jest kolejnym lekiem z omawianej grupy, umożliwiającym alternatywną antykoagulację. Jest to preparat syntetyczny, oparty na modelu hirudyny. Jego czas półtrwania wynosi 25 min, metabolizm następuje na drodze rozpadu enzymatycznego. Hemofiltracja usuwa 70% leku [8]. Biwalirudina stanowi obiecującą opcję antykoagulacji w HIT i jest obecnie testowana w wieloośrodkowym badaniu. Kolejnym syntetycznym preparatem o cechach inhibitora trombiny jest argatroban. Wyniki badań prowadzonych z wykorzystaniem tego preparatu wskazują na przydatność tromboelastografii w monitorowaniu poziomu antykoagulacji [11]. Analiza stosowania argatrobanu w operacjach typu OPCAB sugeruje utrzymywanie aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT) w czasie operacji na poziomie przyjętym dla zabiegów wykonywanych z użyciem krążenia pozaustrojowego. Niższa wartość ACT może powodować tworzenie skrzeplin [12]. U pacjentów z potwierdzonym HIT lub u chorych z poważnym podejrzeniem zespołu w okresie pooperacyjnym należy stosować alternatywne leki przeciwkrzepliwe, niezależnie od tego czy występują objawy zakrzepicy, czy nie. W omawianej grupie chorych zaleca się także wykonywanie badań ultrasonograficznych układu żylnego kończyn w celu rozpoznania zakrzepicy żył głębokich [5]. Wybór leku determinuje stan pacjenta. Argatroban jest wydalany z żółcią, dlatego jest wskazany u pacjentów z niewydolnością nerek. Odwrotnie lepirudin, który wydalany jest z moczem. Biwalirudina w 80% metabolizowana jest w osoczu, nie ma więc ograniczeń w stosowaniu jej u chorych z ograniczeniem funkcji nerek i wątroby. Pochodne kumaryny są przeciwwskazane w tej grupie chorych, przynajmniej do czasu normalizacji liczby płytek. Ich podawanie może spowodować martwicę skóry w następstwie mikrozatorów. Są one wynikiem uszczuplenia zasobów zależnych od witaminy K naturalnych antykoagulantów, białka C i S. U 5–10% pacjentów z zakrzepicą żył głębokich, towarzyszącą HIT, leczonych pochodnymi kumaryny, u których INR wzrósł powyżej 3,5 może dojść do martwicy kończyn. Powodem jest nadkrzepliwość związana z niedoborem białka C [6]. U pacjentów, którzy nie krwawią silnie, nie zaleca się także przetaczania koncentratu krwinek płytkowych [5]. W Stanach Zjednoczonych w leczeniu HIT II stosuje się 2 leki: leparudin i argatroban [13], zatwierdzone przez FDA (Food and Drug Administration). Analiza dotycząca skuteczności i bezpieczeństwa ich użycia pochodzi z badań prospektywnych, a punkt odniesienia stanowią retrospektywne dane z okresu przed wprowadzeniem inhibitorów trombiny do praktyki klinicznej. Wyniki porównania metody tradycyjnej i alternatywnej wskazują na skuteczność inhibitorów trombiny w zapobieganiu epizodom zakrzepicy, ale ich zastosowanie zwiększa ryzyko krwawienia. Ostateczny bilans przemawia na korzyść inhibitorów trombiny. Takie są też zalecenia American College of Chest Phisicians [5, 14]. W Polsce klinicyści mają do dyspozycji biwalirudin (nazwa handlowa Angioks). Preparat można wykorzystać do przeprowadzenia operacji w krążeniu pozaustrojowym, jak też do terapii we wczesnym okresie pooperacyjnym u chorych z rozpoznanym zespołem HIT.
Piśmiennictwo
1. Francis JL. Detection and significance of heparin-platelet factor 4 antibodies. Semin Hematol 2005; 42: S9-S14. 2. Aouifi A, Blanc P, Piriou V, Bastien OH, Ffrench P, Hanss M, Lehot JJ. Cardiac surgery with cardiopulmonary bypass in patients with type II heparin-induced thrombocytopenia. Ann Thorac Surg 2001; 71: 678-683. 3. Warkentin TE. Heparin-induced thrombocytopenia and the anesthesiologist. Can J Anaesth 2002; 49: S36-S49. 4. Warkentin TE, Sheppard JA, Horsewood P, Simpson PJ, Moore JC, Kelton JG. Impact of the patient population on the risk for heparin-induced thrombocytopenia. Blood 2000; 96: 1703-1708. 5. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia: recognition, treatment, and prevention: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 311S-337S. 6. Warkentin TE, Greinacher A. Heparin-induced thrombocytopenia and cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 76: 2121-2131. 7. Francis JL, Palmer GJ 3rd, Moroose R, Drexler A. Comparison of bovine and porcine heparin in heparin antibody formation after cardiac surgery. Ann Thorac Surg 2003; 75: 17-22. 8. Spiess D.B. Update on heparin – induced thrombocytopenia and cardiovascular interventions. Semin Hematol 2005; 42: S22-S27. 9. Blakeman B. Management of heparin – induced thrombocytopenia: a cardiovascular surgeons perspective. Semin Hematol 1999; 36 (suppl 1): 37-41. 10. Pouplard C, May MA, Regina S, Marchand M, Fusciardi J, Gruel Y. Changes in platelet count after cardiac surgery can effectively predict the development of pathogenic heparin-dependent antibodies. Br J Haematol 2005; 128: 837-841. 11. Kieta DR, McCammon AT, Holman WL, Nielsen VG. Hemostatic analysis of a patient undergoing off-pump coronary artery bypass surgery with argatroban anticoagulation. Anesth Analg 2003; 96: 956-958. 12. Cannon MA, Butterworth J, Riley RD, Hyland JM. Failure of argatroban anticoagulation during off-pump coronary artery by-pass surgery. Ann Thorac Surg 2004; 77: 711-713. 13. Di Nisio M, Middeldorp S, Buller HR. Direct thrombin inhibitors. N Engl J Med 2005; 353: 1028-1041. 14. Guyatt G, Schunemann HJ, Cook D, Jaeschke R, Pauker S. Applying the grades of recommendation for antithrombotic and thrombolytic therapy: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004; 126: 179S-187S.