Original papers
Long-term follow-up of rapamycin-eluting stent implantation in patients with coronary artery disease

Wstęp
Nawrót zwężenia, czyli restenoza, jest głównym ograniczeniem skuteczności leczenia zabiegami angioplastyki przezskórnej (percutaneous coronary intervention, PCI) u chorych z chorobą wieńcową. Szerokie zastosowanie stentów wewnątrzwieńcowych zmniejszyło częstość występowania restenozy w porównaniu z klasyczną angioplastyką balonową, nadal jednak w publikowanych badaniach szacuje się częstość występowania restenozy od 10% do 30% [1].

Wyodrębnienie grupy chorych o podwyższonym ryzyku restenozy jest trudne. Na podstawie wyników badań i doświadczenia klinicznego można jednak przewidywać większą częstość wystąpienia restenozy w przypadkach rozsianych wielopoziomowych zmian w wąskich naczyniach wieńcowych oraz u chorych ze współistniejącą cukrzycą. Zastosowanie ultrasonografii wewnątrzwieńcowej podczas zabiegów implantacji stentów w badaniu TULIP poprawiło wyniki odległe zabiegów, zmniejszając częstość restenozy o 54% oraz doprowadziło do 44% redukcji zdarzeń niepożądanych [3].

Niewątpliwym przełomem w ostatnich czterech latach było wprowadzenie do praktyki klinicznej stentów powlekanych (drug eluting stents, DES), które pełnią nie tylko rolę podporową, ale służą również jako nośnik leków zmniejszających proliferację neointimy, co istotnie ogranicza procesy odpowiedzialne za zjawisko restenozy. Stenty powlekane zmniejszają istotnie odsetek restenozy w porównaniu ze stentami tradycyjnymi. Opublikowane wyniki pierwszego badania z randomizacją RAVEL, w którym w ciągu pierwszych 6 miesięcy nie obserwowano restenozy, otworzyły nową epokę, zwaną w piśmiennictwie DES era [3]. W kontrolowanych badaniach klinicznych oraz rejestrach wykazano zmniejszenie procentowej częstości restenozy do wartości jednocyfrowych [4–6].

Niewątpliwie rewolucyjne właściwości stentów powlekanych powodują zmianę dotychczas stosowanych standardów, dotyczących zarówno wskazań do zabiegów przezskórnych, jak i samej techniki zabiegów. Tak radykalne zmniejszenie częstości występowania restenozy umożliwia dokonanie rewizji wskazań do leczenia chorych z wielonaczyniową postacią choroby wieńcowej czy współistniejącą cukrzycą metodami kardiochirurgicznymi. W badaniu ARTS II, gdzie oceniono leczenie pacjentów z wielonaczyniową chorobą wieńcową za pomocą stentów powlekanych w porównaniu z grupą poddaną rewaskularyzacji kardiochirurgicznej w badaniu ARTS I, wykazano przewagę mniej inwazyjnych metod, jakimi są niewątpliwie techniki przezskórne, dające mniej miejscowych powikłań okołozabiegowych przy jednoczesnej porównywalnej skuteczności osiągniętego celu, jakim była pełna rewaskularyzacja. Wyniki toczących się badań z randomizacją, w których porównuje się obydwie techniki leczenia w grupie osób z chorobą wielonaczyniową, pozwolą określić rolę i miejsce stentów powlekanych w tej grupie chorych.

Celem niniejszej pracy jest ocena skuteczności leczenia inwazyjnego chorych ze stabilną postacią choroby wieńcowej za pomocą implantacji stentów powlekanych rapamycyną w wybranej grupie chorych, w której ryzyko restenozy w przypadku implantacji standardowego stentu jest największe.

Materiał i metody
Analizą objęto 286 chorych hospitalizowanych w II Katedrze i Klinice Kardiologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi, u których w okresie od marca 2002 do 31 grudnia 2005 r. wykonano zabiegi PCI z implantacją stentów powlekanych rapamycyną. Używano stentu powlekanego lekiem, zarejestrowanego i dopuszczonego do stosowania klinicznego: BX Velocity (Johnson & Johnson). Powszechnie stosuje się go w praktyce klinicznej od 2000 r. Stanowi on nośnik dla rapamycyny (Sirolimus), która jest antybiotykiem o działaniu immunosupresyjnym i antyproliferacyjnym. Dawka leku wynosi 140 mg/cm2 i zawarta jest między warstwami dwóch polimerów, które tworzą barierę spowalniającą uwalnianie leku. Dzięki temu proces ten trwa do około 5 tygodni po PCI, dając czas na trwałe zmodyfikowanie odpowiedzi ściany naczynia na ciało obce, jakim jest stent.

Pacjenci kwalifikowani do zabiegu implantacji stentów powlekanych przygotowywani byli w sposób typowy. Otrzymywali: 150 mg kwasu acetylosalicylowego (ASA), pochodne tienopirydyn (tiklopidyna 72 godziny przed zabiegiem) lub klopidogrel 24 godziny przed zabiegiem. W trakcie zabiegu każdy otrzymywał heparynę 100 j/kg m.c. Dane z angiografii ilościowej (quantitative coronary angiography, QCA) pozwalały dobrać optymalny rozmiar cewnika balonowego do zabiegu angioplastyki poprzedzającej zabieg implantacji stentów. Procedura implantacji stentów powlekanych poprzedzona była wstępnym poszerzeniem naczynia cewnikiem balonowym. Ze względu na brak stentów o średnicy większej niż 3,5 mm, z grupy wstępnie kwalifikowanych chorych musieliśmy wykluczyć tych, u których średnica naczynia, do którego planowaliśmy implantować stent, przekraczała 3,8 mm.
Po zabiegu chorzy byli pod opieką ambulatoryjną. W ciągu 30 dni po zabiegu, a następnie po 6, 12, 24 miesiącach mieli wykonywane badania nieinwazyjne (próba wysiłkowa, echokardiogram, u 20 chorych wykonano badania radioizotopowe). U części chorych wykonano kontrolną koronarografię w ciągu 6–9 miesięcy od zabiegu.

Opracowanie statystyczne
Do analizy używano programu Medcalc 7.4. Dane liczbowe przedstawiano jako średnie ± odchylenie standardowe, dla porównania średnich stosowano test t-Studenta.

Wyniki
Zabiegi implantacji stentów powlekanych wykonano u 286 chorych. Dane kliniczne chorych kwalifikowanych do zabiegów przedstawiono w tabeli 1. U 28% chorych rozpoznawano cukrzycę. Wskazaniem do zabiegu u 8 chorych (2,8%) był ostry zawał serca, a u 98 chorych (34,2%) niestabilna choroba wieńcowa. Dane angiograficzne zestawiono w tabeli 2. Zwężenie pnia lewej tętnicy wieńcowej (LTW) było wskazaniem do implantacji stentu powlekanego u 17 chorych (6%), u 135 (47%) chorych rozpoznano chorobę wielonaczyniową. U 80,4% pacjentów wskazaniem do zabiegu implantacji stentu powlekanego było ponowne zwężenie w miejscu uprzednio poddanym zabiegowi PCI (w ponad 85% połączonym z implantacją klasycznego stentu metalowego).

W trakcie zabiegów do implantacji stentów używano wyższych ciśnień (średnio 18,6 atm), a u 31 chorych (10,5%) zastosowano technikę doprężeń stentów, co było podyktowane danymi uzyskiwanymi z badania QCA, a także ograniczeniami średnicy dostarczonych stentów. Stosunkowo rzadko (jedynie u 7,5% chorych) stosowano technikę bezpośredniego stentowania. U wszystkich chorych zabieg był skuteczny, jedynie u 7 wystąpiły powikłania miejscowe w postaci krwiaków o średnicy powyżej 5 cm (tabela 3).

Obserwacje odległe
Wyniki obserwacji odległych, trwających średnio 28,7 miesięcy, przedstawiono w tabeli 4. Odnotowano 6 zgonów, w tym 4 zgony o prawdopodobnym tle wieńcowym (1,4%), u 8 chorych wystąpił zawał serca. U 59 chorych (20,6%) wykonano kontrolną koronarografię w czasie 6–9 miesięcy od zabiegu: w 12 przypadkach była to procedura u chorych po wszczepieniu DES do pnia LTW, u 47 chorych wskazaniem do kontroli był nawrót dolegliwości lub planowany drugi etap zabiegu.

Wśród 12 chorych, u których wszczepiono DES do pnia LTW, u 1 chorego obserwowano negatywny remodeling naczynia – wykonano zabieg ponownej angioplastyki pod kontrolą ultrasonografii wewnątrzwieńcowej (intravascular ultrasound, IVUS), uzyskując pełne doprężenie stentu w poszerzanym naczyniu, u pozostałych 11 chorych stwierdzono bardzo dobry odległy wynik zabiegu – zwężenie w badaniu QCA poniżej 10%.
Spośród 27 chorych, u których wskazaniem do kontroli był nawrót dolegliwości oraz cechy niedokrwienia z obszaru zaopatrywanego przez poszerzane naczynie, w badaniach nieinwazyjnych, takich jak EKG spoczynkowe lub próba wysiłkowa, u 1 chorego w 5. miesiącu po zabiegu stwierdzono nawrót zwężenia – była to rozlana restenoza w stencie implantowanym w proksymalnym segmencie gałęzi przedniej zstępującej (GPZ) LTW, zawężająca światło naczynia o 99%. Wykonano u niego zabieg angioplastyki balonowej i skierowano na zabieg rewaskularyzacji kardiochirurgicznej. U 18 chorych wystąpiła restenoza w obszarze do 5 mm przed i za implantowanym stentem. U 7 chorych z tej grupy wykonano ponowny zabieg implantacji stentu powlekanego, a u 11 chorych jedynie zabieg angioplastyki balonowej (plain old balloon angioplasty, POBA). U pozostałych 8 chorych obserwowano progresję zmian miażdżycowych powodującą istotne zwężenie naczynia w segmentach nie poddanych wcześniejszej angioplastyce.
W 20 przypadkach utrzymywanie się dolegliwości wieńcowych było spowodowane zmianami w innych naczyniach, u chorych tych wykonano planowy 2. etap zabiegu.

Dyskusja
Ze względu na swą małą inwazyjność i coraz szerszą dostępność, PCI staje się atrakcyjną alternatywą zabiegów kardiochirurgicznych stosowanych w leczeniu choroby wieńcowej, nie jest jednak metodą idealną. Jej największym ograniczeniem jest nawrót zwężenia, zwany potocznie restenozą.

Większość czynników ryzyka miażdżycy nie ma bezpośredniego związku z nawrotem zwężenia po zabiegu. Obecnie wiadomo, że niezależnym czynnikiem zwiększającym ryzyko restenozy jest cukrzyca. Wśród innych czynników wymienia się: niestabilną chorobę wieńcową, współistniejące zmiany miażdżycowe w innych naczyniach, w tym również obwodowych, nadciśnienie tętnicze, długość i średnicę zmiany poddanej zabiegowi, suboptymalny efekt zabiegu (zwężenie rezydualne powyżej 20% lub niepełne rozprężenie stentu w naczyniu) [7, 8]. Częstość występowania restenozy w miejscu poddanym klasycznej balonowej PCI może sięgać nawet do 35–40%, a implantacja stentu wewnątrzwieńcowego zmniejsza ten odsetek do około 20%. W badaniach klinicznych wykazano, że implantacja stentów powlekanych istotnie zmniejsza odsetek restenozy do 0–5%. >W przedstawianej grupie 80 (28%) pacjentów miało rozpoznaną cukrzycę, która stanowi najważniejszy czynnik sprzyjający wystąpieniu nawrotu zwężenia. Pomaga ona nie tylko w nadmiernej proliferacji śródbłonka naczyniowego napełzającego w miejsce poddane zabiegowi, ale również inicjuje przebudowę ściany naczynia. Poza mechanicznym działaniem zapobiegającym zwężaniu światła naczynia, stenty pokryte lekiem uwalniają ze swojej powierzchni substancje czynne hamujące bezpośrednio w miejscu działania niepożądane reakcje ściany naczynia. W okresie obserwacji, który wynosił średnio 28,7 miesięcy, tylko u 1 (0,4%) chorego wystąpił nawrót zwężenia w miejscu implantowanego stentu. U tego chorego nie rozpoznawano cukrzycy, a z czynników ryzyka jedynie nadciśnienie tętnicze i hipercholesterolemię skutecznie kontrolowaną lekami. Restenoza wystąpiła w 5. miesiącu od zabiegu i obejmowała całą długość stentu implantowanego w ujście i proksymalny odcinek GPZ LTW. W wykonanych badaniach hematologicznych nie stwierdzono zwiększonej oporności na leczenie przeciwpłytkowe. Również w tym przypadku zabieg implantacji stentu był poprzedzony predylatacją, co zmniejsza ryzyko uszkodzenia polimeru uwalniającego substancję czynną w trakcie pozycjonowania stentu. U 18 chorych potwierdzone angiograficznie zwężenia były spowodowane powstaniem nowych zmian w naczyniu wieńcowym w bliskiej odległości od implantowanego stentu. Mogło to być spowodowane tym, że implantowany stent nie pokrył całej zmiany.

Czy tak korzystne efekty zabiegów implantacji DES upoważniają do ich szerokiego stosowania? W świetle publikowanych analiz wydaje się to wnioskiem przedwczesnym. W badaniach prowadzonych w Wielkiej Brytanii analiza farmakoekonomiczna grupy chorych o niskim ryzyku nie potwierdziła przewagi stentów powlekanych nad tradycyjnymi [9].

Niebudzącym wątpliwości wskazaniem do wszczepiania DES jest restenoza w miejscu poddanym wcześniejszej procedurze PCI z implantacją stentu lub bez takiej implantacji [10]. W naszym materiale chorzy z restenozą stanowili 80,4%. W tych przypadkach alternatywą dla implantacji stentu powlekanego mogła być brachyterapia lub zabieg rewaskularyzacji kardiochirurgicznej. Badania Sousa i współpracowników, w których, stosując ultrasonografię wewnątrznaczyniową, oceniano skuteczność kliniczną oraz angiograficzną, potwierdziły najmniejszą utratę światła naczynia w grupie chorych z implantowanym stentem pokrytym sirolimusem: 0,07±0,2 mm po 4 miesiącach i 0,16±0,42 po 12 miesiącach od implantacji stentu [2]. Badania porównawcze u chorych z restenozą leczonych klasyczną angioplastyką lub implantacją stentu powlekanego wykazały istotną (od 51% do 68%) redukcję angiograficznej restenozy [10]. Analiza 22 badań wieloośrodkowych, w której porównano utratę światła w stentach tradycyjnych i powlekanych, potwierdziła mniejszą utratę światła w tych ostatnich, a co za tym idzie wyraźną redukcję restenozy angiograficznej [11, 12].

Stenty powlekane, mimo że wyraźnie redukują restenozę, nie likwidują jej całkowicie. W naszym materiale do pełnoobjawowej klinicznej restenozy doszło u 1 (0,4%) chorego. W badaniach SIRIUS oraz E-SIRIUS tzw. binarną restenozę w stencie powlekanym obserwowano u 3,2–3,9%, natomiast w grupie kontrolnej (stent tradycyjny) była ona ponad 10 razy większa i wynosiła 35,4% [13].

Problemem u chorych z implantacją stentów powlekanych może być wystąpienie późnej zakrzepicy w naczyniu poddanym zabiegowi. Wyniki badania BASKET–LATE wykazały nieznacznie wyższe (1,4 vs 0,8%, p=0,50) ryzyko zakrzepicy po zakończeniu standardowej terapii przeciwpłytkowej w DES w porównaniu ze zwykłymi stentami metalowymi [14]. W naszej grupie pacjentów leczenie przeciwpłytkowe prowadziliśmy przez minimum 6 miesięcy, a u części chorych wydłużaliśmy ten czas do 12 miesięcy. W analizowanym okresie nie stwierdziliśmy zakrzepicy.

Stenty powlekane stanowią przełom w inwazyjnym leczeniu choroby wieńcowej, istotnie zmniejszając odsetek ponownych zabiegów. Redukcja kosztów ich produkcji (podobnie jak to stało się ze zwykłymi stentami metalowymi) być może pozwoli w niedługim czasie całkowicie zastąpić nimi stenty tradycyjne.

Piśmiennictwo
1. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE i wsp. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002; 346: 1773-1780.
2. Sousa JE, Costa MA, Abizaid A i wsp. Sirolimus-eluting stent for the treatment of in-stent restenosis: a quantitative coronary angiography and three-dimensional intravascular ultrasound study. Circulation 2003; 107: 24-7.
3. Regar E, Serruys PW, Bode C i wsp. Angiographic findings of the multicenter Randomized Study With the Sirolimus-Eluting Bx Velocity Balloon-Expandable Stent (RAVEL): sirolimus-eluting stents inhibit restenosis irrespective of the vessel size. Circulation 2002; 106: 1949-1956.
4. Schofer J, Schluter M, Gershlick AH i wsp. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: 1093-1099.
5. Lemos PA, Serruys PW, van Domburg RT i wsp. Unrestricted utilization of sirolimus-eluting stents compared with conventional bare stent implantation in the „real world”: the Rapamycin-Eluting Stent Evaluated At Rotterdam Cardiology Hospital (RESEARCH) registry. Circulation 2004; 109: 190-195.
6. Cutlip DE, Chauhan MS, Baim DS i wsp. Clinical restenosis after coronary stenting: perspectives from multicenter clinical trials. J Am Coll Cardiol 2002; 40: 2082-2089.
7. Kastrati A, Schomig A, Elezi S i wsp. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1428-1436.
8. Mauri L, Orav EJ, Kuntz RE. Late loss in lumen diameter and binary restenosis for drug-eluting stent comparison. Circulation 2005; 111: 3435-3442.
9. Bagust A, Grayson AD, Palmer ND i wsp. Cost effectiveness of drug eluting coronary artery stenting in a UK setting: cost-utility study. Heart 2006; 92: 68-74.
10. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N i wsp. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 165-71.
11. Mauri L, Orav EJ, Candia SC i wsp. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials. Circulation 2005; 112: 2833-2839.
12. Mauri L, Orav EJ, O’Malley AJ i wsp. Relationship of late loss in lumen diameter to coronary restenosis in sirolimus-eluting stents. Circulation 2005; 111: 321-327.
13. Schampaert E, Cohen EA, Schluter M i wsp. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1110-1115.
14. Beck DL. BASKET-LATE higher rate of cardiac and MI after DES implantation and clopiodogrel discontinuation. Congres ACC, Atlanta 2006.