Review paper
Chancroid – clinical manifestations, recent epidemiology, diagnosis and treatment

Wprowadzenie
Wrzód miękki (łac. ulcus molle) – nazywany również wenerycznym – jest chorobą przenoszoną drogą płciową, wywoływaną przez Gram-ujemną pałeczkę Haemophilus ducreyi. Manifestuje się powstawaniem miękkiego, bolesnego owrzodzenia, głównie w obrębie narządów płciowych, któremu może towarzyszyć zapalenie pachwino-wych węzłów chłonnych z charakterystyczną tkliwością, skłonnością do ropienia i formowania bubo. Schorzenie występuje przede wszystkim u heteroseksualnych mężczyzn. Miejscami o najczęstszej zachorowalności są obszary tropikalne i subtropikalne. Zaobserwowano również związek owrzodzeń okolicy moczowo-płciowej ze zwiększoną podatnością na infekcję HIV [1–7]. Historia naturalna zakażenia Bassereau i Ricord oddzielili obraz wrzodu miękkiego od kiły w 1852 r. Pałeczkę H. ducreyi – patogen wrzodu wenerycznego – opisał po raz pierwszy w 1889 r. Ducrey [8–10]. W naturalnym przebiegu do zakażenia dochodzi podczas stosunku płciowego. Wrotami infekcji są przede wszystkim mikrouszkodzenia naskórka powstałe w wyniku uszkodzeń mechanicznych [2]. Czas inkubacji wynosi 2–5 dni. Choroba objawia się powstaniem napiętej grudki lub grudek o podłożu rumieniowym, które po 4–7 dniach przechodzą w krostki. Na modelu eksperymentalnym wykazano tworzenie grudek w 95%, a krostek w 69% [11–13]. Formy krostkowe po 2–3 dniach ulegają rozpadowi, przekształcając się w bolesne, miękkie, płytkie owrzodzenia, o okrągłym bądź owalnym kształcie, z charakterystycznym nieregularnym, podminowanym brzegiem, otoczonym czerwoną, naczyniową obwódką. W przypadkach nieleczonych po kilku tygodniach lub miesiącach dochodzi zazwyczaj do samoistnego wyleczenia. Piśmiennictwo podaje również nieliczne przypadki bezobjawowego nosicielstwa, występujące szczególnie u prostytutek [6, 14, 15]. Powikłaniami przebytej choroby mogą być stulejka u mężczyzn, a także rozległe owrzodzenia, wtórne do nadkażeń bakteryjnych. Dotychczas nie odnotowano przypadków uogólnionego zakażenia H. ducreyi, nawet w przypadku pacjentów z obniżoną odpornością, np. w przebiegu zakażenia HIV. Podejrzewa się, że odpowiada za to relatywnie niska temperatura (33–35°C) potrzebna do wzrostu H. ducreyi [6]. Owrzodzenia narządów płciowych są udokumentowanym czynnikiem ułatwiającym zakażenie wirusem HIV-1. Dane z Kenii i Tajlandii sugerują, że owrzodzenia narządów płciowych mogą zwiększać ryzyko zakażenia wirusem HIV nawet 50–300 razy na każdy stosunek płciowy bez zabezpieczenia [16–18]. W innym badaniu wykazano silną zależność wirusa HIV z chorobami powodującymi owrzodzenia narządów płciowych [19, 20], a iloraz szans (ang. odds ratio) i iloraz ryzyka (ang. risk ratio) były wyższe niż w przypadku chorób przenoszonych drogą płciową niepowodujących owrzodzeń okolicy moczowo-płciowej [21]. Owrzodzenie może nasilać rozsiew wirusa przez tkanki martwicze, a także zwiększać podatność na zakażenie z powodu przerwania bariery nabłonkowej. Rozważa się także rolę wysokiej liczby limfocytów CD4 w zmianach wywoływanych przez H. ducrei, Treponema pallidum oraz HSV [6, 22].
Lokalizacja
Owrzodzenie pierwotne umiejscawia się przede wszystkim w obrębie skóry i błon śluzowych narządów płciowych. Do najczęstszych lokalizacji zalicza się: napletek u mężczyzn oraz okolicę okołoodbytniczą, wargi sromowe, przedsionek pochwy i szyjkę macicy u kobiet. W 50% owrzodzeniom towarzyszy zapalenie pachwinowych węzłów chłonnych, ulegającym ropieniu z formowaniem bubo, które jeśli nie zostanie nakłute i zdrenowane, może samoistnie pękać. Bolesna limfadenopatia dotyczy zazwyczaj jednej strony ciała i częściej występuje u zakażonych mężczyzn. Znane są również przypadki wrzodu wenerycznego w nietypowych lokalizacjach, takich jak wewnętrzne powierzchnie ud, gruczoły sutkowe i palce rąk związane z odmiennymi praktykami seksualnymi oraz autoinokulacją [2]. W Wielkiej Brytanii opisano 3 przypadki wyizolowania H. ducreyi z jamy ustno-gardłowej. Wszystkie wiązały się z odbyciem stosunku oralnego z partnerem (w tym jeden homoseksualny – przypadek nr 1). W dwóch przypadkach zakażenie nie dawało żadnych objawów, a powodem zgłoszenia się do lekarza były owrzodzenia w obrębie sromu partnerki (w przypadku nr 2) oraz bolesne owrzodzenia na skórze penisa pacjenta (w przypadku nr 3). Tylko w jednym przypadku (przypadek nr 3) pacjent zgłaszał odbycie stosunku płciowego z partnerką pochodzącą z kraju, w którym H. ducreyi występuje endemicznie (Bangkok) [23].
Epidemiologia
Rocznie odnotowuje się ok. 7 mln przypadków zakażeń H. ducreyi. Choroba występuje przede wszystkim w rejonach ubogich o niskim poziomie organizacji świadczeń zdrowotnych, takich jak: Afryka, Azja i Karaiby. Do niedawna H. ducreyi uważano za główną przyczynę owrzodzeń narządów płciowych w państwach Trzeciego Świata. W ostatnich latach jego pozycja słabnie na rzecz coraz częstszego występowania opryszczki narządów płciowych [2, 24, 25]. W krajach wysoko rozwiniętych zakażenia H. ducreyi należą do rzadkości. Dotyczą przede wszystkim osób powracających z krajów o endemicznym występowaniu choroby. Sporadycznie dochodzi do lokalnych epidemii, związanych zazwyczaj z komercyjnym świadczeniem usług seksualnych przez osoby zakażone [26–29]. Wrzód miękki jest powszechną przyczyną owrzodzeń genitaliów w 18 krajach, gdzie rozpowszechnienie wirusa HIV wśród osób dorosłych przekracza 8%, natomiast w państwach o niższym rozpowszechnieniu HIV H. ducreyi występuje sporadycznie [30]. Czynnikami sprzyjającymi zakażeniu jest brak higieny osobistej. Wykazano, że użycie wody i mydła w czasie kilku godzin od ekspozycji znacząco zmniejsza ryzyko zakażenia [31–33]. Mężczyźni chorują częściej niż kobiety. Różnice te wykazano również eksperymentalnie na modelu ludzkim oraz makakach [34, 35]. Wśród populacji męskiej obrzezanie zmniejsza ryzyko zakażenia zarówno H. ducreyi, jak i HIV [9, 19, 30, 36–39]. H. ducreyi ma krótki czas zakaźności i wymaga częstych, regularnych kontaktów płciowych do rozprzestrzeniania się w populacji. Stwierdzono, że minimalna liczba partnerów seksualnych potrzebna dla przetrwania H. ducreyi w populacji wynosiła 15–20 na rok [9, 40]. Nadużywanie alkoholu i kokainy predysponuje do częstszych kontaktów płciowych, a tym samym zwiększa ryzyko zakażenia [6, 41–44]. Epidemiologia w krajach rozwiniętych XIX w. i początek XX w. Dostępna dokumentacja wskazuje na powszechne występowanie wrzodu miękkiego w Europie i Ameryce Północnej w XIX i na początku XX w. Rozwój gospodarki, masowe migracje do miast oraz rozwój komercyjnych usług seksualnych spowodowały wzrost występowania chorób przenoszonych drogą płciową, takich jak: kiła, rzeżączka czy wrzód miękki. W 1858 r. Puche odnotował ok. 10 tys. owrzodzeń narządów płciowych u pacjentów francuskich, z czego 80% stanowiły zmiany miękkie [10]. Gilfoyle i Whitman zwracali uwagę na rozpowszechnienie usług seksualnych w dużych miastach Stanów Zjednoczonych w latach 50. XIX w., co stanowiło istotny czynnik szerzenia się chorób wenerycznych [45–47]. Dostępne statystyki ujawniają, że ok. 75–90% prostytutek było zakażonych [31]. W 1939 r. we Włoszech i Północnej Afryce wrzód miękki występował endemicznie, a liczba zakażeń wywołanych H. ducrei przewyższała liczbę zakażeń Treponema pallidum [48]. W Wielkiej Brytanii wrzód miękki występował powszechnie do początku XX w. Szerokie stosowanie sulfonamidów począwszy od 1937 r., skutecznie zmniejszyło liczbę przypadków zakażeń H. ducreyi [49].
Późne lata XX w. i początek XXI w.
Wrzód miękki w krajach wysoko rozwiniętych należy do rzadkości. Na ryc. 1. przedstawiono liczbę zakażeń H. ducreyi w latach 1941–1999 w Stanach Zjednoczonych. Do 1984 r. liczba notowanych przypadków rocznie wynosiła 455–1416 (średnia 925 na rok). W latach 1985–1993 statystyki dramatycznie wzrosły, ze szczytem zachorowań w 1987 r. (4986 przypadków) [6]. Występowanie przypadków w późnych latach 80. XX w. wiązało się zazwyczaj z infekcją przywiezioną przez turystów. Wspólnymi cechami wszystkich epidemii było: częstsze występowanie u mężczyzn niż u kobiet, dominacja osób heteroseksualnych oraz rozprzestrzenianie przez agencje oferujące usługi seksualne. Szybka eliminacja choroby możliwa była dzięki odnalezieniu pierwotnej przyczyny i celowanej antybiotykoterapii [27, 50, 51]. Większość przypadków pochodzi z 5 stanów: Florydy, Teksasu, Georgii, Luizjany i Nowego Jorku. Czternaście stanów nie odnotowało nawet pojedynczych przypadków między 1989 a 1993 r. [16]. Ze względu na częstą niedostępność podłoża do hodowli H. ducreyi istnieje prawdopodobieństwo, że wiele podejrzewanych przypadków nie zostało potwierdzonych i zgłoszonych [20, 40]. Od 1993 r. liczba zachorowań na wrzód miękki w Stanach Zjednoczonych sukcesywnie spada. W badaniach opublikowanych w 1998 r. H. ducreyi potwierdzono w przypadku 12% owrzodzeń narządów płciowych w Chicago oraz 20% w Memphis [52]. W Kanadzie sytuacja epidemiologiczna wygląda podobnie, jak w innych krajach rozwiniętych. Na ryc. 2. przedstawiono liczbę zachorowań na wrzód miękki w latach 1982–1987 [29]. W Winnipeg (prowincja Manitoba) odnotowano lokalną epidemię między czerwcem a listopadem 1987 r. Opisano 14 przypadków (9 heteroseksualnych mężczyzn, 5 heteroseksualnych kobiet) owrzodzeń okolic moczowo-płciowych klinicznie odpowiadających zakażeniu H. ducreyi. Ośmiu mężczyzn podało w wywiadzie kontakty seksualne z prostytutkami. Cztery z 5 chorych kobiet były prostytutkami. Żadna z osób nie miała kontaktów z osobami pochodzącymi z regionów o endemicznym występowaniu wrzodu miękkiego. Hodowla drobnoustroju potwierdziła zakażenie jednakowym, pojedynczym klonem H. ducreyi u 9 osób. U 2 chorych stwierdzono dodatkowo rzeżączkę. U wszystkich 8 osób, które poddały się badaniu w kierunku HIV, zanotowano wyniki negatywne. U żadnego pacjenta nie wykazano obecności T. pallidum. Wszystkie szczepy wyizolowane od chorych miały ten sam plazmid i były jednakowo wrażliwe na antybiotykoterapię (ceftriakson), co sugerowało klonalne pochodzenie epidemii od jednego osobnika [29]. Ostatnio w Wielkiej Brytanii liczba nowych przypadków zakażeń H. ducreyi nie osiągnęła progu epidemii. Na ryc. 3. zilustrowano występowanie wrzodu miękkiego lymphogranuloma venerum (LGV) i donovanosis w latach 1975–1995 [53]. Do 1989 r. osobno zgłaszano zachorowania na wrzód miękki pod kodem C1. Obecnie wrzód miękki, LGV i donovanosis rejestruje się pod jednym kodem [54]. Przypadki występowania H. ducreyi opisywane w piśmiennictwie pochodzą głównie z Sheffield [55], Manchesteru [56] oraz Liverpoolu [57]. Doniesienia z Sheffield z 1982 r., obejmujące 125 przypadków zakażeń (88 mężczyzn oraz 37 kobiet), wzbudziły wiele dyskusji ze względu na występowanie drobnoustroju b-laktamazoujemnego, a także częste współistnienie opryszczki narządów płciowych. Uważano, że wyizolowany H. ducreyi był patogenem występującym wtórnie do wcześniej istniejących owrzodzeń narządów płciowych. Kwestionowano również podłoże użyte do hodowli drobnoustroju [58]. Piśmiennictwo medyczne donosi o pojedynczych przypadkach wrzodu miękkiego, notowanych również w Grecji [59], Holandii [60, 61] oraz Grenlandii [62].
Diagnostyka
Diagnostyka w kierunku zakażenia H. ducreyi powinna być przeprowadzona w każdym przypadku wystąpienia owrzodzeń narządów płciowych lub bubo w państwach rozwijających się, a także w krajach rozwiniętych, jeśli choroba pojawiła się po kontakcie z emigrantami lub w czasie pobytu w rejonach o endemicznym występowaniu choroby, takich jak: Afryka, Ameryka Łacińska i Azja. Materiałami do diagnostyki są próbka pobrana z owrzodzenia okolicy anogenitalnej oraz ropa zaaspirowana z bubo. Kliniczne stwierdzenie owrzodzeń narządów płciowych i/lub bubo jest objawem niespecyficznym występującym w wielu chorobach przenoszonych drogą płciową, takich jak kiła czy szeroko rozpowszechniona opryszczka narządów płciowych [2]. Niedawno złotym standardem w diagnostyce wrzodu miękkiego była hodowla H. ducreyi z materiału pobranego od pacjenta. Mikroorganizm ten wymaga jednak drogiego podłoża i jest trudny w hodowli, a rezultaty uzyskuje się dopiero po kilku dniach. Materiał pobiera się z brzegu owrzodzenia i bezpośrednio posiewa na pożywkę, po czym inkubuje się w temperaturze 33°C, przy wysokiej wilgotności z zawartością 5% dwutlenku węgla przez minimum 48–72 godz. W ten sam sposób postępuje się z materiałem pobranym z bubo, jednak efekty są gorsze [63]. Zaleca się stosowanie minimum 2 różnych rodzajów podłoży ze względu na różne odmiany H. ducreyi. Mnogość opisanych w piśmiennictwie podłoży hodowlanych i transportowych przekracza ramy tego artykułu [6, 64]. Tradycyjna mikroskopia preparatów barwionych metodą Grama odznacza się niską czułością i specyficznością, dlatego nie zaleca się jej w diagnostyce H. ducreyi [65, 66]. Metody serologiczne stosuje się głównie w celach naukowych. Obecnie coraz szerzej rozwijają się molekularne metody diagnostyczne, takie jak PCR-multiplex (M-PCR) polegający na równoczesnym zastosowaniu kilku par starterów w mieszaninie reakcyjnej, co umożliwia diagnozowanie kilku patogenów jednocześnie (H. ducreyi, HSV, T. pallidum) [64]. Niewielka dostępność do zaawansowanych i kosztownych metod diagnostycznych w krajach rozwijających się, gdzie najczęściej występuje wrzód miękki, stanowi jednak poważne ograniczenie w szybkim i precyzyjnym rozpoznawaniu tej choroby.
Leczenie
W tab. 1. przedstawiono wytyczne Światowej Organizacji Zdrowia (WHO) i Centers for Disease Control and Prevention (CDC) dotyczące leczenia zakażeń H. ducreyi [67–69]. Według WHO lekiem pierwszego wyboru jest erytromycyna w dawce 500 mg doustnie stosowana 3 razy dziennie przez 7 dni [67]. Leczenie alternatywne podano w tab. 1. Ze względu na rozpowszechnianie się oporności na antybiotyki, nie zaleca się dawniej używanych leków, tj. trimetoprimu-sulfametoksazolu (TMP-SMX) oraz amoksycyliny z kwasem klawulonowym [67]. Szczepy oporne na TMP-SMX odnotowano w: Rwandzie [70], Stanach Zjednoczonych, Tajlandii [71] i Kenii [72]. Współwystępowanie H. ducreyi i HIV wiąże się z mniejszą skutecznością leczenia, która nie wynika z oporności na stosowany antybiotyk. Wykazano, że u HIV-seropozytywnych pacjentów rzadziej osiągano sukces terapeutyczny po zastosowaniu domięśniowej pojedynczej dawki ceftria-ksonu [73] lub doustnej pojedynczej dawki fleroksacyny [74] niż u osób HIV-seronegatywnych. W grupie pacjentów zakażonych HIV zaobserwowano również dłuższe gojenie się owrzodzeń oraz częstsze przetrwanie H. ducreyi w zmianach okolicy anogenitalnej [73, 75], co skłania do częstszych, wnikliwych kontroli stanu pacjenta podczas leczenia. Kobiety ciężarne powinny być leczone erytromycyną lub ceftriaksonem wg obowiązujących schematów leczniczych. Zmiany typu bubo powinny być nakłute i drenowane ze względu na ryzyko pęknięcia.
Podsumowanie
Przypadki wrzodu miękkiego należą w Polsce do rzadkości. Należy jednak podejrzewać, iż w związku z ułatwionym podróżowaniem w coraz dalsze rejony świata (w tym rejony endemicznego występowania H. ducreyi) oraz przemianami socjokulturowymi obejmującymi także sferę życia seksualnego, istnieje ryzyko zakażenia i lokalnej epidemii podobnej do amerykańskiej czy kanadyjskiej. Również stale rosnąca liczba imigrantów z Afryki i Azji powinna skłonić do zwiększenia czujności lekarzy zajmujących się problemem chorób przenoszonych drogą płciową. Ze względu na kazuistyczne przypadki tej choroby oraz podobieństwo objawów do innych chorób przenoszonych drogą płciową, wrzód miękki stanowi wyzwanie dla polskiego lekarza-praktyka. Trudności w hodowli patogenu i wysokie koszty badań molekularnych dodatkowo przyczyniają się do potencjalnie niższej wykrywalności w krajach o sporadycznym występowaniu choroby. Niezdiagnozowane owrzodzenia narządów płciowych wiążą się z podwyższonym ryzykiem zakażenia HIV. Powyższe problemy skłaniają do szerszego spojrzenia na problem owrzodzeń narządów płciowych, stosowania możliwie szerokiej diagnostyki i celowanego leczenia zmian. Szczególny nacisk powinno położyć się na edukację i profilaktykę zakażeń u osób aktywnych seksualnie, podróżujących do krajów rozwijających się.
Piśmiennictwo
1. Mroczkowski TF, Martin DH. Wrzód miękki. W: Choroby przenoszone drogą płciową. Mroczkowski TF (red.). Czelej, Warszawa 2006; 331-46. 2. Lewis DA. Chancroid: clinical manifestations, diagnosis, and management. Sex Transm Infect 2003; 79: 68-71. 3. Fleming DT, Wasserheit JN. From epidemiological synergy to public health policy and practice. the contribution of other sexually transmitted diseases to sexual transmission of HIV infection. Sex Transm Infect 1999; 75: 3-17. 4. Cameron DW, Simonsen JN, D’Costa LJ, et al. Female to male transmission of human immunodeficiency virus type 1 risk factors for seroconversion in men. Lancet 1989; 2: 403-7. 5. Plummer FA, Simonsen JN, Cameron DW, et al. Cofactors in male-female sexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. J Infect Dis 1991; 163: 233-9. 6. Trees DL, Morse SA. Chancroid and Haemophilus ducreyi. An update. Clin Microbiol Rev 1995; 8: 357-75. 7. Wasserheit JN. Epidemiological synergy. interrelationships between human immunodeficiency virus infection and other sexually transmitted diseases. Sex Transm Dis 1992; 19: 61. 8. Ducrey A. Experimentelle Untersuchungen über den Ansteckungsstof des weichen Schankers und uber die Bubonen. Monatsh Prakt Dermatol 1889; 9: 387-405. 9. Ronald AR, Albritton WL. Chancroid and Haemophilus ducreyi. In: Sexually Transmitted Diseases. 3rd ed. Holmes KK, et al. (eds). New York, McGraw-Hill 1999; 515-23. 10. Kampmeier RH. The recognition of Haemophilus ducreyi as the cause of soft chancre. Sex Transm Dis 1982; 9: 212-3. 11. Al-Tawfiq JA, Thornton AC, Katz BP, et al. Standardization of the experimental model of Haemophilus ducreyi infection in human subjects. J Infect Dis 1998; 178: 1684-7. 12. Spinola SM, Wild LM, Apicella MA, et al. Experimental human infection with Haemophilus ducreyi. J Infect Dis 1994; 169: 1146. 13. Spinola SM, Orazi A, Arno JN, et al. Haemophilus ducreyi elicits a cutaneous infiltrate of CD4 cells during experimental human infection. J Infect Dis 1996; 173: 394. 14. Plummer FA, D’Costa LJ, Nsanze H, et al. Epidemiology of chancroid and Haemophilus ducreyi in Nairobi, Kenya. Lancet 1983; 2: 1293-5. 15. Hawkes S, West B, Wilson S, et al. Asymptomatic carriage of Haemophilus ducreyi confirmed by the polymerase chain reaction. Genitourin Med 1995; 71: 224-7. 16. Hayes RJ, Schulz KF, Plummer FA. The cofactor effect of genital ulcers on the per-exposure risk of HIV transmission in sub-Saharan Africa. J Trop Med Hyg 1995; 98: 1-8. 17. Mastro TD, de Vincenzi I. Probabilities of sexual HIV-1 transmission. AIDS 1996; 10 (Suppl A): S75-S82. 18. Mastro TD, Satten GA, Nopkesorn T, et al. Probability of female-to-male transmission of HIV-1 in Thailand. Lancet 1994; 343: 204-7. 19. Jessamine PG, Plummer FA, Ndinya Achola JO, et al. Human immunodeficiency virus, genital ulcers and the male foreskin. synergism in HIV-1 transmission. Scand J Inf Dis 1990; 69 (Suppl.): S181-6. 20. Dickerson MC, Johnston J, Delea TE, et al. The causal role for genital ulcer disease as a risk factor for transmission of human immunodeficiency virus. An application of the Bradford Hill criteria. Sex Transm Dis 1996; 23: 429-40. 21. Clottey C, Dallabetta G. Sexually transmitted diseases and human immunodeficiency virus, epidemiologic synergy? Infect Dis Clin North Am 1993; 7: 753-70. 22. Humphreys TL, Schnizlein-Bick CT, Katz BP, et al. Evolution of the cutaneous immune response to experimental Haemophilus ducreyi infection and its relevance to HIV-1 acquisition. J Immunol 2002; 169: 6316-23. 23. Kinghorn GR, Hafiz S, McEntegart MG. Oropharyngeal Haemophilus ducreyi infection. Br Med J 1983; 287: 650. 24. Kharsany AB, Mahabeer Y, Connolly C, et al. Changing aetiology of genital ulcer disease (GUD) in STD clinic attenders with a rising HIV prevalence. 13th International AIDS Conference. Durban, 2000. 25. Dangor Y, Htun Y, Radebe F, et al. Epidemiological, clinical and microbiological features of genital ulcer disease in southern Africa – influence of HIV infection. Lesedi Afrika ‘99. Sun City, 1999. 26. Hammond GW, Slutchuk M, Scatliff J, et al. Epidemiologic, clinical, laboratory, and therapeutic features of an urban outbreak of chancroid in North America. Rev Infect Dis 1980; 2: 867-79. 27. Schmid GP, Sanders LL Jr, Blount JH, et al. Chancroid in the United States. Reestablishment of an old disease. JAMA 1987; 258: 3265-8. 28. DiCarlo RP, Armentor BS, Martin DH. Chancroid epidemiology in New Orleans men. J Infect Dis 1995; 172: 446-52. 29. Jessamine PG, Brunham RC. Rapid control of a chancroid outbreak implications for Canada. Can Med Assoc J 1990; 142: 1081-5. 30. Global prevalence and incidence of selected curable sexually transmitted diseases. overview and estimates. Geneva, World Health Organization, 1995 (unpublished document WHO/ GPA/STD/95.1). 31. Brandt AM. No Magic Bullet. A Social History of Venereal Disease in the United States since 1880. New York, Oxford University Press, 1987. 32. O’Farrell N. Soap and water prophylaxis for limiting genital ulcer disease and HIV-1 infection in men in sub-Saharan Africa. Genitourin Med 1993; 69: 297-303. 33. Steen R. Sex, soap and antibiotics. the case for chancroid eradication. Int J STD AIDS 2001; 12 (Suppl 2): 147. 34. Bong CT, Harezlak J, Katz BP, Spinola SM. Men are more susceptible than women to pustule formation in the experimental model of Haemophilus ducreyi infection. Sex Transm Dis 2002; 29: 114-8. 35. Totten PA, Morton WR, Knitter GH, et al. A primate model for chancroid. J Infect Dis 1994; 169: 1284-90. 36. Steen R. Eradicating chancroid. Bull World Health Organ 2001; 79: 818-26. 37. O’Farrell N, Egger M. Circumcision in men and the prevention of HIV infection. A ’’meta-analysis” revisited. Int J STD AIDS 2000; 11: 137-42. 38. Tyndall MW, Ronald AR, Agoki E, et al. Increased risk of infection with human immunodeficiency virus type 1 among uncircumcised men presenting with genital ulcer disease in Kenya. Clin Infect Dis 1996; 23: 449-53. 39. Quinn TC, Wawer MJ, Sewankambo N, et al. Viral load and heterosexual transmission of human immunodeficiency virus type 1. N Eng J Med 2000; 342: 967-9. 40. Brunham RC, Plummer FA. A general model of sexually transmitted disease epidemiology and its implications for control. Med Clin North Am 1990; 74: 1339-52. 41. Anderson JE, Dahlberg LL. High-risk sexual behavior in the general population. Results from a national survey, 1988-1990. Sex Transm Dis 1992; 19: 320-5. 42. Martin DH, DiCarlo RP. Recent changes in the epidemiology of genital ulcer disease in the United States. The crack cocaine connection. Sex Transm Dis 1994; 21 (Suppl.): S76-80. 43. Marx R, Aral SO, Rolfs RT, et al. Crack, sex, and STD. Sex Transm Dis 1991; 18: 92-101. 44. Seidman SN, Sterk-Elifson C, Aral SO. High-risk sexual behavior among drug-using men. Sex Transm Dis 1994; 21: 173-80. 45. Rose A, Storyville, New Orleans. Being an Authentic, Illustrated Account of the Notorious Red-Llight District. Tuscaloosa, University of Alabama Press, 1974. 46. Gilfoyle TJ. City of Eros. New York City, Prostitution and the Commercialization of Sex 1790-1920. New York, WW Norton, 1992. 47. MacDougal H. Sexually transmitted diseases in Canada, 1800 1992. Genitourin Med 1994; 70: 56-63. 48. Sullivan M. Chancroid. Am J Syph Gonorrhea Ven Dis 1940; 24: 482-521. 49. Hall L. The Cinderella of Medicine sexually-transmitted diseases in Britain in the nineteenth and twentieth centuries. Genitourin Med 1993; 69: 314-9. 50. Blackmore CA, Limpakarnjanarat K, Rigau-Pérez JG, et al. An outbreak of chancroid in Orange County, California. descriptive epidemiology and disease-control measures. J Infect Dis 1985; 151: 840-4. 51. Farris JR, Hutcheson D, Cartwright G, Glover IH. Chancroid in Dallas. New lessons from an old disease. Texas Med 1991; 87: 78-81. 52. Mertz KJ, Trees D, Levine WC, et al. Etiology of genital ulcers and prevalence of human immunodeficiency virus coinfection in 10 US cities. J Infect Dis 1998; 178: 1795-8. 53. Communicable Diseases Surveillance Centre. GUM clinic returns on forms SBH 60 1971-1988 (Qtr 1) and KC 60 (1988 (Qtr 2) to 1998. New diagnoses, selected conditions by sex. 54. O’Farrell. Chancroid in the United Kingdom. Sex Transm Infect 2000; 76: 67-8. 55. Kinghorn GR, Hafiz S, McEntegart MG. Pathogenic microbial flora of genital ulcers in Sheffield with particular reference to herpes simplex virus and Haemophilus ducreyi. Br J Vener Dis 1982; 58: 377-80. 56. Mallard RH, Macauley ME, Riordan R, et al. Haemophilus ducreyi infection in Manchester. Lancet 1983; 2: 283. 57. Arya OP, Cupit P, Dundon MB, et al. Chancroid in Liverpool. Genitourin Med 1988; 64: 66. 58. Hafiz A, McEntegart MG, Kinghorn GR. Sheffield medium for cultivation of Haemophilus ducreyi. Br J Vener Dis 1984; 60: 196-8. 59. Kyriakis KP, Hadjivassiliou M, Paparizos VA, et al. Incidence determinants of gonorrhea, chlamydial genital infection, syphilis and chancroid in attendees at a sexually transmitted disease clinic in Athens, Greece. Int J Dermatol 2003; 42: 876-81. 60. Bruistein SM, Cairo I, Fennema H, et al. Diagnosing genital ulcer disease in a clinic for sexually transmitted diseases in Amsterdam, The Netherlands. J Clin Microbiol 2001; 39: 602-5. 61. Nayyer KC, Stolz E, Michel ME. Rising incidence of chancroid in Rotterdam. Epidemiological, clinical, diagnostic, and therapeutic aspects. Br J Ven Dis 1979; 55: 439-41. 62. Lykke-Olesen L, Pedersen TG, Larsen L, Gaarslev K. Epidemic of chancroid in Greenland 1977-1978. Lancet 1979; 1: 654-5. 63. Schmid GP, Faur YC, Valu JA, et al. Enhanced recovery of Haemophilus ducreyi from clinical specimens by incubation at 33 versus 35°C. J Clin Microbiol 1995; 33: 3257-9. 64. Lewis DA. Diagnostic tests for chancroid. Sex Transm Infect 2000; 76: 137-41. 65. Albritton WL. Biology of Haemophilus ducreyi. Microbiol Rev 1989; 53: 377-89. 66. Morse SA, Trees DL, Htun Y, et al. Comparison of clinical diagnosis of genital ulcer disease in Lesotho. association with human immunodeficiency virus infection. J Infect Dis 1997; 175: 583-9. 67. World Health Organization. Management of sexually transmitted diseases. WHO/GPA/TEM/94.1 Rev 1 ed. Geneva. WHO, 1997. 68. Schmid GP. Treatment of chancroid, 1997. Clin Infect Dis 1999; 28 (Suppl 1): S14-20. 69. Clinical Effectiveness Group. Association of Genitourinary Medicine and the Medical Society for the Study of Venereal Diseases. Sex Transm Infect 1999; 75 (Suppl): S43-5. 70. Van Dyck E, Bogaerts J, Smet H, et al. Emergence of Haemophilus ducreyi resistance to trimethoprim-sulfamethoxazole in Rwanda. Antimicrob Agents Chemother 1994; 38: 1647-8. 71. Knapp JS, Back AF, Babst AF, et al. In vitro susceptibilities of isolates of Haemophilus ducreyi from Thailand and the United States to currently recommended and newer agents for treatment of chancroid. Antimicrob Agents Chemother 1993; 27: 1552-5. 72. Plourde PJ, D’Costa LJ, Agoki E, et al. A randomized, double-blind study of the efficacy of fleroxacin versus trimethoprim-sulfamethoxazole in men with culture-proven chancroid. J Infect Dis 1993; 165: 949-52. 73. Tyndall M, Malisa M, Plummer FA, et al. Ceftriaxone no longer predictably cures chancroid in Kenya. J Infect Dis 1993; 167: 469-71. 74. MacDonald KS, Cameron DW, D’Costa LJ, et al. Evaluation of fleroxacin (RO 23-6240) as single-oral-dose therapy of culture-proven chancroid in Nairobi, Kenya. Antimicrob Agents Chemother 1989; 33: 612-4. 75. Kimani J, Bwayo JJ, Anzala AO, et al. Low dose erythromycin regimen for the treatment of chancroid. East Afr Med J 1995; 72: 645-8.