Review paper
Selected problems of skin aging

Proces starzenia się skóry
Starzenie się skóry jest złożonym procesem fascynującym badaczy już od dziesięcioleci i to nie tylko pod kątem zapobiegania powstawaniu zmarszczek. Skóra stanowi doskonały i przystępny model badawczy w odniesieniu do całościowego zjawiska starzenia, które charakteryzuje się zanikiem komórek, zmniejszeniem rezerw komórkowych tkanki oraz pogorszeniem zdolności do pełnienia fizjologicznych funkcji komórkowych. Powstałe zmiany czynią organizm bardziej podatnym na uszkodzenia i choroby oraz w ostateczności doprowadzają do zgonu. Poznanie mechanizmów starzenia się pozwala zrozumieć, jak zapobiegać i przeciwdziałać temu procesowi. Jest to proces wieloczynnikowy, regulowany zarówno przez czynniki genetyczne, jak i środowiskowe. Za proces ten odpowiada zespół genów warunkujący podziały komórkowe, procesy naprawy antyoksydacyjnej i DNA oraz obrony immunologicznej [1, 2]. Istnieje wiele teorii wyjaśniających źródła i przyczyny starzenia się organizmu. Należą do nich, poza genetyczną, teorie niegenetyczne i fizjologiczne. W obrębie danego gatunku obserwuje się mniej więcej jednolity model starzenia, co może potwierdzać genetyczne uwarunkowanie tego procesu. Teorie fizjologiczne sugerują, że starzenie jest wynikiem degeneracji systemów fizjologicznych, natomiast teoria niegenetycznego starzenia się postuluje, że przyczyną tego procesu jest nagromadzenie substancji szkodliwych dla organizmu. W strukturze DNA istnieje maszyneria determinująca liczbę możliwych podziałów, zanim komórka się zestarzeje. Telomery będące końcowymi fragmentami chromosomów eukariotycznych ograniczają liczbę podziałów komórkowych. Podczas mitozy enzym – telomeraza – nie jest zdolny do replikacji ostatniej pary zasad każdego chromosomu, co prowadzi do skrócenia końcowej części chromosomu przy każdym takim podziale. W wyniku takiego procesu bardzo krótkie telomery uniemożliwiają transkrypcję i prowadzą do apoptozy. Apoptoza (z gr. kwiat tracący płatki, drzewo tracące liście) jest procesem genetycznie zaprogramowanym. W procesie tym komórka uruchamia mechanizm samozniszczenia przy współudziale białka p53 [2]. Można wymienić wiele czynników odgrywających rolę w procesie indukcji apoptozy. Mogą one pochodzić ze środowiska zewnętrznego lub z wnętrza komórki. Sygnałem do rozpoczęcia procesu jest uszkodzenie DNA, aktywacja onkogenów, stymulacja specyficznych receptorów błonowych i wewnątrzkomórkowych, obecność wolnych rodników lub promieniowanie jonizujące [3]. W komórce eliminowanej na drodze apoptozy następuje obkurczenie, zmniejszenie objętości, kondensacja chromatyny, fragmentacja jądrowego DNA i tworzenie ciałek apoptotycznych. Nie stwierdza się – w przeciwieństwie do nekrozy – stanu zapalnego [3]. Proces ten wpisuje się w prawidłowe funkcjonowanie organizmu i odgrywa podstawową rolę w utrzymaniu homeostazy. Na tej drodze mogą umierać komórki wszystkich narządów. Zjawisko starzenia wewnątrzpochodnego może zależeć od określonych genów, natomiast ekspresja tych genów może być modyfikowana także przez czynniki zewnątrzpochodne. Do innych teorii starzenia należą teoria neuroendokrynna związana z zależnościami między neuroprzekaźnikami, teoria membranowa mówiąca o osłabieniu przewodnictwa cieplnego, teoria ograniczeń, czyli zaprogramowanej śmierci komórki, i teoria mitochondrialnego starzenia związana ze zmniejszaniem się wydolności mitochondriów komórkowych. Uszkodzenie DNA wynikające z czynników endogennych i egzogennych wydaje się odgrywać istotną rolę w procesie starzenia. Dowodami na obecność procesów zużycia i rozerwania DNA są zespoły, w których występuje przedwczesne starzenie się, np. w zespole Wernera i Cockayne’a. Uszkodzenie DNA i zaburzenia w zdolności naprawy uszkodzeń biorą istotny udział w zjawisku starzenia. Do głównych czynników będących przyczyną starzenia endogennego zaliczyć należy wolne rodniki. Teoria ich powstawania jako niestabilnych cząsteczek została opisana w 1956 r. Wolnymi rodnikami nazwano związki chemiczne lub jony metali, które mają na zewnętrznej orbicie niesparowane elektrony, nadające im właściwości paramagnetyczne. Wytwarzane są one w dużych ilościach w mitochondriach podczas procesu tlenowego lub pod wpływem czynników środowiskowych, takich jak promieniowanie o wysokiej energii, temperatura, środki przeciwpasożytnicze, benzopireny, dym tytoniowy i innych. Mogą być również indukowane przez niektóre enzymy organizmu, np. w przebiegu infekcji bakteryjnej [4–6]. Wolne rodniki ulegają procesowi neutralizacji przez antyoksydanty, a w przypadku nadmiernej ich produkcji powstaje stan nierównowagi metabolicznej, nazywanej stresem oksydacyjnym. Poza endogennymi uszkodzeniami DNA skóra jest narażona na działanie egzogennych czynników uszkadzających. Należy do nich promieniowanie UV pochłaniane przez DNA komórkowe, co prowadzi w efekcie do powstania fotoproduktów DNA, szczególnie dimerów pirymidyny. Główne przyczyny starzenia zewnątrzpochodnego i wewnątrzpochodnego przedstawiono na ryc. 1.
Fotostarzenie
Fotostarzenie, czyli starzenie się skóry pod wpływem światła, można traktować jako proces stopniowego bliznowacenia, nasilany przez inne czynniki środowiskowe, takie jak palenie tytoniu, zanieczyszczenie powietrza, brak snu, niewłaściwa dieta, czynniki hormonalne oraz choroby. Promieniowanie słoneczne stanowi najbardziej oczywisty warunek istnienia życia na Ziemi. Zarówno korzystne, jak i niekorzystne efekty działania słońca na organizm człowieka wiążą się z emitowaniem przez nie promieniowania elektromagnetycznego. W jego skład wchodzi promieniowanie podczerwone, czyli cieplne o długości fali >800 nm, światło widzialne w zakresie 400–800 nm i promieniowanie ultrafioletowe (UV). To ostatnie składa się z 3 zakresów fal o różnych efektach biologicznych, tj. UVC, UVB i UVA. Promieniowanie UVC o długości fali 100–290 nm w normalnych warunkach nie dociera do powierzchni ziemi, gdyż jest prawie w całości pochłaniane przez warstwę ozonową atmosfery. Wykazuje ono działanie bakteriobójcze i rumieniotwórcze oraz uszkadza rogówkę. Promieniowanie UVB o długości fali 290–320 nm jest odpowiedzialne za oparzenie skóry, natomiast promieniowanie UVA w zakresie 320–400 nm wywołuje przebarwienia natychmiastowe i reakcje opóźnione. Wyodrębniono 2 zakresy – UVA1 (340–400 nm) i UVA2 (320–340 nm) – na podstawie ich barwnikowego i rumieniotwórczego działania. Aż 90–95% promieniowania słonecznego docierającego do powierzchni ziemi to promieniowanie UVA [7]. Promieniowanie UVA w ponad 50% przenika do warstwy siateczkowatej i brodawkowatej skóry właściwej, natomiast UVB jest zatrzymywane w 90% przez warstwę rogową naskórka [8]. Głębokość przenikania różnych typów promieniowania przedstawiono w tab. 1. [9]. Pierwsze obserwacje dotyczące znaczenia promieniowania słonecznego w patologii skóry pochodzą z końca XIX w. Skutki biologiczne oddziaływania promieniowania UV na skórę zależą od jego natężenia i długości fali. Mają one charakter reakcji wczesnych w postaci rumienia, oparzenia słonecznego i odległych, które są związane z uszkodzeniem skóry na poziomie molekularnym i biochemicznym. Te ostatnie obejmują zaburzenia pigmentacji, rozwój zmian przedrakowych i nowotworów [10–12]. Stwierdzono, że promieniowanie UVB wpływa głównie na keratynocyty i komórki Langerhansa, a promieniowanie UVA, penetrując głębiej, oddziałuje na fibroblasty, komórki dendrytyczne skóry, komórki śródbłonka naczyń, limfocyty T, komórki tuczne oraz granulocyty [13]. W obrazie klinicznym przedwczesnego starzenia się skóry obserwuje się zmarszczki i bruzdy, przesuszenie i nadmierne rogowacenie naskórka, przebarwienia, teleangiektazje, atrofię z jednoczesnym występowaniem zmian przerostowych (rogowacenie słoneczne i łojotokowe) oraz utratę elastyczności skóry [14]. Promieniowanie UVB jest odpowiedzialne za hiperkeratozę ogniskową, pojawienie się cech atypii, uszkodzenie bariery lipidowej oraz zmiany w obrębie komórek Langerhansa. Promieniowanie UVA wzmacnia w obrębie naskórka działanie promieni UVB, głównie jednak powoduje uszkodzenie tkanki łącznej [8, 14]. W skórze właściwej dochodzi do upośledzenia mikrokrążenia i zaburzeń angiogenezy oraz do scieńczenia i pofragmentowania włókien sprężystych. Najbardziej charakterystycznym dla słonecznego starzenia się skóry jest zjawisko elastozy, tj. nagromadzenia nieprawidłowych mas elastyny [15]. Wiąże się ono z degradacją fibryliny na granicy skórno-naskórkowej, białka sieciującego włókna elastylowe, co prowadzi do tworzenia się zbitych konglomeratów elastyny w skórze właściwej. Zmiany histopatologiczne i kliniczne pojawiające się pod wpływem promieniowania UV przedstawiono w tab. 2. [9, 16]. W ostatnich 10 latach nastąpił duży postęp w rozwoju badań molekularnych mechanizmów odpowiedzialnych za proces fotostarzenia się skóry. Jedna z teorii zakłada, że pod wpływem promieniowania UV dochodzi do uruchomienia swoistych reakcji immunologicznych prowadzących do uszkodzenia tkanki łącznej. Uszkodzenie skóry przy udziale promieniowania UV zapoczątkowane jest m.in. wytworzeniem światłochemicznych związków reakcji oksydacyjnych (ang. reactive oxygen species – ROS). Wiadomo, że mitochondria są organellami komórkowymi, których zasadniczą funkcją jest generowanie energii dla komórki. Zostaje to osiągnięte przez złożony proces nazywany fosforylacją tlenową. Zlokalizowane na wewnętrznej błonie pięć komponent niebiałkowych generuje elektrochemiczny gradient używany do przejścia adenozynodwufosforanu (ADP) w adenozynotrójfosforan (ATP). Proces ten nie jest wolny od błędów i ostatecznie prowadzi do tworzenia ROS. Promieniowanie pobudza ROS przez bezpośrednią szkodliwą chemiczną modyfikację komponent komórkowych (m.in. DNA, białek i lipidów). Zawierają aniony podtlenku, nadtlenku i tlenku. Ludzki mitochondrialny DNA (mtDNA) zbudowany jest z 16 559 par zasad i ma budowę kolistej, podwójnie skrętnej nici. Mutacje mtDNA odgrywają rolę nie tylko w chorobach zwyrodnieniowych, ale także w normalnym procesie starzenia [17, 18]. W najnowszych badaniach wykazuje się, że mutacje w obrębie mtDNA istotne są również w procesie fotostarzenia. Wykazano, że przewlekła ekspozycja skóry na promieniowanie UV prowadzi do zwiększonej mutacji mtDNA, w przeciwieństwie do skóry chronionej przed jego działaniem [19–21]. Drogi przekazu sygnału w ludzkiej skórze, które są aktywowane przez promieniowanie UV, przedstawiono na ryc. 2. Pod wpływem promieniowania UV dochodzi także do aktywacji nabłonkowego czynnika wzrostu (ang. epidermal growth factor – EGF), interleukiny 1 (IL-1) i czynnika martwicy nowotworów a (ang. tumour necrosis factor a – TNF-α). Czynnościowo aktywacja ta wymaga stymulacji różnych aktywatorów kinazy tyrozynowej [22]. W niektórych badaniach wykazano, że promieniowanie UV stymuluje produkcję nadtlenku wodoru w ludzkiej skórze, jednak mechanizm jego działania nie jest do końca poznany [23]. W badaniach immunohistochemicznych stwierdza się aktywację różnych kinaz w komórkach naskórka pod wpływem UV. Aktywowane kinazy regulują ekspresję i aktywację jądrowego czynnika transkrypcji (AP-1), który stymuluje transkrypcję genów dla macierzy, takich jak metaloproteinazy macierzy 1 (MMP-1), MMP-3 i MMP-9 [24, 25]. Rodzina macierzy metaloproteinaz składa się z 26 elementów, które mogą zostać pobudzone przez promieniowanie UVB i UVA i wykazują aktywność proteolityczną w odniesieniu do białek macierzy [26]. Każda MMP prezentuje inną charakterystykę funkcjonalną. Przykładowo MMP-1 rozcina kolagen typu I, II, III, a MMP-9 degeneruje kolagen typu IV i V. Jak wspomniano, promieniowanie UV aktywuje również transkrypcję czynnika transkrypcji jądrowej NF-kB [27], który stymuluje transkrypcję mRNA dla cytokin prozapalnych (IL-1, TNF-α, IL-6 i IL-8) [28]. Promieniowanie UV pobudza MMP-1 i zapoczątkowuje rozszczepianie włókien kolagenowych (typ I i III). Rozszczepiony przez MMP-1 kolagen może być w przyszłości zniszczony przez MMP-3 i MMP-9. Dodatkowo promieniowanie UV uszkadza syntezę kolagenu przez zmniejszenie ekspresji prokolagenu typu I i III oraz pobudza AP-1, obniżający ten proces przez blokowanie TGF-b (ang. tumour growth factor b) [29]. Metabolity tlenowe powstałe w wyniku promieniowania UV ingerują w metabolizm kolagenu. Uszkadzają jego cząsteczkę, inaktywują fizjologiczne tkankowe inhibitory metaloproteinaz i pobudzają syntezę metaloproteinaz macierzy. Z kolei nadtlenek wodoru i tlen są odpowiedzialne za pobudzanie metaloproteinaz macierzy pod wpływem UVA, natomiast promieniowanie UVB pobudza MMP-1 i MMP-3 przez pierwiastki z grupą wodorotlenową [30]. Stopień wrażliwości na światło określa typ skóry (tab. 3.) i wiąże się ze sprawnym funkcjonowaniem metabolizmów adaptacyjnych, naprawczych i bariery ochronnej w postaci melaniny. Absorbuje ona promieniowanie UVA, UVB i w paśmie światła widzialnego.
Fotoprotekcja
Profilaktyka w zakresie fotoprotekcyjnym powinna rozpocząć się już w dzieciństwie i trwać przez całe życie. Należy stosować odzież ochronną (z UV-protekcją, kapelusze z szerokim rondem), chronić oczy, używać parasoli, przebywać w zacienionych miejscach oraz używać filtrów słonecznych z ochroną UVA i UVB. Pozwala to zmniejszyć ryzyko rozwoju rogowacenia słonecznego oraz nowotworów płaskonabłonkowych skóry. Określenie fotoprotekcja obejmuje zarówno fotoprotekcję naturalną, jak i fotoprotekcję sztuczną, tzw. zewnętrzną. Głównymi barwnikami wytwarzanymi przez melanocyty, należącymi do grupy melanin, różniącymi się między sobą strukturą i barwą, są eumelanina i feomelanina oraz mniej poznane barwniki – trichochromy. Eumelanina jest brązowoczarnym, nierozpuszczalnym barwnikiem zawierającym azot. W największych ilościach występuje on u ludzi z ciemną karnacją, nadaje ciemną barwę włosom i tęczówce. Eumelaninowe typy skóry wykazują mniejszą wrażliwość na ekspozycję słoneczną, czyli występuje u nich mniejsze ryzyko uszkodzeń skóry pod wpływem promieniowania UV. Feomelanina jest żółtoczerwonobrązowym barwnikiem występującym w skórze, tęczówce i włosach u blondynów oraz osób rudych. To związek zawierający oprócz azotu także siarkę. W wyniku działania promieniowania UV następują przemiany struktury cząsteczki feomelaniny, którym towarzyszy wytworzenie wolnych rodników i tlenu singletowego, co zwiększa ryzyko uszkodzeń związanych z niekorzystnym działaniem promieniowania [31, 32]. Podstawowym naturalnym mechanizmem obrony organizmu człowieka przed promieniowaniem UV jest wytwarzanie barwnika zwanego melaniną. Jest ona syntetyzowana w melanocytach, tworząc skupiska, zwane melanosomami. Melanocyty umiejscowione są w warstwie podstawnej naskórka i za pomocą specjalnych wypustek przekazują melanosomy do otaczających je keratynocytów. Wielkość i liczba melanocytów, ich rozmieszczenie w różnych warstwach naskórka, a także stosunek zawartości poszczególnych polimerów zależą od rasy człowieka i czynników genetycznych. Melanina jest unikalnym związkiem absorbującym promieniowanie UVB, UVA oraz w paśmie światła widzialnego. Gromadzi się w komórce docelowej między jądrem a powierzchnią zwróconą do światła, chroniąc DNA przed uszkodzeniami świetlnymi. Do innych mechanizmów chroniących skórę przed promieniowaniem UV należą również komórki warstwy rogowej naskórka odbijające część światła i absorbujące je bez szkody dla skóry. Ważną rolę odgrywa również warstwa lipidowa na powierzchni naskórka, absorbująca światło słoneczne w całym spektrum, oraz kwas transurokainowy znajdujący się w naskórku i w pocie [9, 33]. Pierwszoplanową metodą przeciwdziałania skutkom promieniowania słonecznego przez zmniejszanie objawów starzenia oraz występowaniu nowotworów skóry jest stosowanie kremów przeciwsłonecznych. W badaniach na zwierzętach używanie kremów przeciwsłonecznych zapobiegało wystąpieniu zmian w obrębie skóry właściwej (zmniejszenie degeneracji kolagenu i elastozy posłonecznej) [34]. Co więcej, mysi model ukazał zmniejszenie mutacji p53 oraz zmniejszenie występowania nowotworów kolczystokomórkowych po stosowaniu kremów z fil- trem UV [34, 35]. W badaniach prowadzonych na ludziach stosowanie kremów z filtrem UV wykazało zmniejszenie nasilenia elastozy posłonecznej, występowania rogowacenia słonecznego, nowotworów podstawnokomórkowych i kolczystokomórkowych oraz nawrotów opryszczki wargowej indukowanej słońcem [36–40]. Natomiast rola kremów przeciwsłonecznych w zapobieganiu występowania czerniaka jest nieznana. Wiadomo, że zmniejszeniu ulega liczba pojawiających się znamion [41], będących czynnikiem ryzyka wystąpienia czerniaka, jednak wyniki prowadzonych badań wykazały brak związku między stosowaniem tej metody fotoprotekcji a występowaniem czerniaka [42]. Do fotoprotekcji sztucznej zalicza się filtry, które można podzielić na dwie grupy – tzw. filtry fizyczne (mineralne, barwnikowe) – odbijające i rozpraszające promieniowanie UV i filtry chemiczne (organiczne), które absorbują i rozpraszają promieniowanie UV, w większości UVB. Nowoczesne preparaty mają w składzie zarówno filtry chemiczne, jak i fizyczne. Stopień ochronnego działania preparatu określa się za pomocą międzynarodowego wskaźnika SPF (ang. sun protective factor), który odpowiada stopniu ochrony przed działaniem promieni rumieniotwórczych. Wskaźnik ten pierwszy raz opisał austriacki naukowiec Franz Greiter, a zatwierdzony został przez Food and Drug Administration (FDA) w 1978 r. Wskaźnik SPF określa stosunek minimalnej dawki rumieniowej między skórą chronioną a skórą bez ochrony kremem z filtrem UV. Ponieważ promieniowanie typu B jest 1000 razy bardziej rumieniotwórcze w porównaniu z promieniowaniem typu A, skalę SPF stosuje się w celu określenia stopnia protekcji przed promieniowaniem UVB. Na podstawie dawki preparatu stosowanego na powierzchni skóry określa się w testach in vivo charakterystyczną dla danego produktu wartość SPF, a następnie producent umieszcza dane na opakowaniu preparatu. W stosunku do promieniowania UVA stosuje się metodę zapobiegania odległej pigmentacji – PPD (ang. persistant pigment darkening) oraz zapobiegania natychmiastowej pigmentacji – IPD (ang. immediate pigment darkening) [43]. Już w 1928 r. były dostępne pierwsze handlowe preparaty ekranów słonecznych i zawierały połączenie salicylanu benzylu z cynamonianem benzylu [44]. Druga wojna światowa to czas stosowania wazeliny żółtej i kwasu p-aminobenzoesowego (ang. para-aminobenzoic acid – PABA) jako stałej ochrony podczas walk w tropikalnym klimacie [44, 45]. Od 1940 r. FDA rozpoczęła badania dotyczące rozwoju preparatów przeciwsłonecznych. W latach 70. ubiegłego wieku PABA stał się oficjalnie pierwszym aktywnym składnikiem ekranów przeciwsłonecznych dostępnych w sprzedaży. W latach 80. i 90. XX w. obserwowano wyraźne przyspieszenie w tej dziedzinie, a obecnie dostępne preparaty nie tylko chronią przed promieniowaniem słonecznym, ale działają również nawilżająco i zapobiegają starzeniu się skóry [46]. Do filtrów fizycznych zalicza się dwutlenek tytanu, tlenek cynku, tlenki żelaza, talk i inne. Filtry fizyczne uważane są za nietoksyczne, stabilne oraz wskazane u osób z wywiadem alergicznym. Dwutlenek tytanu czy tlenek cynku nie penetrują poza warstwę rogową naskórka, co zmniejsza możliwość wywołania reakcji alergicznej [47]. Filtry chemiczne są cząsteczkami o pierścieniu aromatycznym mającym grupę karbonylową, które izomerując, pochłaniają energię promieniowania. Zaliczyć do nich można pochodne kwasu p-aminobenzoesowego, salicylowego, p-metyloksycynamowego, benzylidenu kamfory i inne. Awobenzon (Persol 1789) chroni tylko przed promieniowaniem UVA w pełnym jego zakresie – zarówno UVA I, jak i UVA II – dlatego nigdy nie występuje w kremach samodzielnie. Najczęściej łączony jest z filtrami mineralnymi lub fizycznymi. Persol 1789 jeszcze do niedawna uważany był za preparat o niskiej fotostabilności, tracący w pierwszej godzinie 50–90% skuteczności. Powinien być on używany w stężeniu 2–3%, maksymalnie do 5%. W przypadku kremów o wysokich faktorach powyżej SPF 30, w których jest on stosowany w większym stężeniu, ich nałożenie może spowodować pojawienie się żółtych plam na ubraniach. Kolejnymi preparatami są Mexoryl SX i XL, odkryte przez laboratoria koncernu L’Oreal w latach 90. ubiegłego wieku. Mexoryl SX jest substancją rozpuszczalną w wodzie, chroni przed promieniowaniem UVB i UVA, najskuteczniej przed całym zakresem UVA II i częściowo przed falami długimi UVA I. Mexoryl XL to ulepszona wersja Mexorylu SX, która chroni jeszcze lepiej przed promieniowaniem. Oba należą do filtrów fotostabilnych. Należy zwrócić również uwagę na rolę substancji naturalnych, takich jak melanina, niektóre tłuszcze (olej arachidowy, masło kakaowe, masło shea), wyciągi z aloesu, arniki, orzecha włoskiego i rozmarynu w fotoprotekcji. Z uwagi jednak na niską zwartość grup chromofobowych wykazują one niskie współczynniki ochronne. Systematyczna ochrona skóry przed promieniowaniem UV ma na celu zmniejszenie ryzyka rozwoju nowotworów skóry, np. raków podstawnokomórkowych, kolczystokomórkowych i czerniaka złośliwego, a także zapobieganie przedwczesnemu starzeniu się skóry. Skóra chroni leżące głębiej narządy i jest nieustannie narażona na działanie niekorzystnych czynników środowiskowych, co wymaga od niej ciągłej gotowości do regeneracji uszkodzonych lub utraconych komórek. Zapewnienie warunków prawidłowej odnowy wymaga sprawnego dostarczenia energii, witamin i innych niezbędnych składników odżywczych. Do najważniejszych suplementów diety należą witaminy, niezbędne nienasycone kwasy tłuszczowe (NNKT), składniki mineralne i substancje pochodzenia roślinnego – keratenoidy i flawonoidy. W codziennej pielęgnacji skóry oprócz filtrów coraz szerzej stosuje się substancje przeciwrodnikowe. Witaminy C i E to duet najsilniejszych antyoksydantów, które zwane są witaminami młodości. Nie tylko opóźniają proces starzenia, chronią tkanki przed różnego typu uszkodzeniami, ale również biorą czynny udział w ich odnowie. Witamina C pośredniczy w biosyntezie katecholamin, hormonów nadnerczowych, tkanki kostnej, chrząstki i kolagenu w skórze oraz podnosi odporność przeciw drobnoustrojom chorobotwórczym. Wskazana jest – poza doustną – również miejscowa aplikacja witaminy C, która prowadzi do zwiększonej syntezy kolagenu, fotoochrony przed promieniowaniem UVA i UVB oraz ochrony przed powstawaniem przebarwień. Rozpuszczalna w wodzie witamina C dostarcza elektronów zdolnych do neutralizacji wolnych rodników. Wspomaga cykl przemian witaminy E, antyoksydantu rozpuszczalnego w tłuszczach chroniącego przed wolnorodnikowym uszkodzeniem lipidów błon komórkowych. Udowodniono, że u kobiet w okresie menopauzy miejscowe stosowanie kwasu L-askorbinowego powoduje wzrost produkcji kolagenu typ I i III. W innych badaniach wykazano wzrost liczby i aktywności fibroblastów produkujących nowe włókna kolagenu [48]. Witamina C wykazuje też działanie przeciwzapalne i hamuje aktywność czynników odpowiedzialnych za produkcję cytokin prozapalnych. W zapobieganiu i leczeniu zmian związanych ze starzeniem się skóry dotychczas znalazły zastosowanie retinoidy, czyli pochodne witaminy A. Są one naturalnie powstającymi pochodnymi b-karotenu. Do grupy tej należą retinol, retinal, estry retinylu i kwas retinowy. Retinoidy wykazują działanie przeciwnowotworowe. Jako antyoksydanty wychwytują i stabilizują reaktywne formy tlenu, co chroni błony komórkowe przed niszczeniem z następowym uszkodzeniem i rozpadem komórek [49–52]. Wykazano, że podawanie b-karotenu w dawce 30 mg/dobę przez 10 tyg. prowadzi do zwiększenia żółtego zabarwienia skóry całego ciała oraz zmniejszenia rumienia w porównaniu z grupą placebo po ekspozycji na promieniowanie UV [53]. Stosowanie takich dawek b-karotenu przed ekspozycją na słońce redukuje ryzyko wystąpienia oparzenia słonecznego dzięki zwiększonej zdolności absorpcji promieni słonecznych przez skórę. Pierwszym retinoidem używanym do leczenia objawów starzenia się skóry była tretinoina (naturalna aktywna forma witaminy A). Zewnętrzne jej zastosowanie powoduje zwiększenie syntezy kolagenu typu I i III oraz pobudzenie elastyny. Efektem tego jest wygładzenie zmarszczek, ustąpienie szorstkości skóry i zmiana jej zabarwienia. Podobne działanie wykazuje również izotretinoina, jednak wywołuje działania niepożądane w postaci rumienia i złuszczania skóry. Innym karotenoidem, któremu poświęca się ostatnio dużo uwagi, jest likopen, węglowodór nienasycony o budowie podobnej do kauczuku naturalnego. Należy do rodziny naturalnych pigmentów (karotenoidów) występujących zarówno u roślin, jak i zwierząt. Jest jednym z najlepszych przeciwutleniaczy, dzięki czemu ma właściwości chroniące organizm przed licznymi chorobami (m.in. zawałem serca, chorobami neurologicznymi), a przede wszystkim przed rozwojem nowotworów. Jest głównym karotenoidem, który – w odróżnieniu od b-karotenu – po wchłonięciu w jelicie nie ulega konwersji do retinolu (nie jest substratem dla cynkozależnej dioksygenazy jak inne karotenoidy). Likopen występuje obficie w pomidorach oraz innych czerwonych owocach (arbuzach, czerwonych grejpfrutach oraz owocach dzikiej róży). Ze względu na to, że łatwo rozpuszcza się w tłuszczach jest on najlepiej przyswajany przez człowieka w postaci przetworzonej przez podgrzanie z oliwą (ketchup, sos pomidorowy itp.). Likopen i b-karoten wydają się działać synergistycznie w obronie skóry przed promieniowaniem UV i wykazują największy ze wszystkich potencjał antyoksydacyjny [54, 55]. Podczas gdy pewne antyoksydanty stosowane w kosmetykach o działaniu leczniczym, takie jak glutation lub ubichinon 10, mogą być syntetyzowane przez organizm człowieka, witamina E jest dostarczana do niego jedynie drogą pokarmową. Głównym naturalnym źródłem tej witaminy są świeże warzywa, oleje roślinne, zboża i orzechy. Termin witamina E jest wspólny dla 8 naturalnie występujących odmian. Za główną antyoksydacyjną rolę tej witaminy uważa się zahamowanie wydłużania łańcucha przez usuwanie rodników lipidowo-nadtlenkowych. W badaniach naukowych wykazano fotoochronne działanie witaminy E jako miejscowo stosowanego środka kosmetycznego. Zaobserwowano ograniczenie objawów ostrej reakcji skórnej o cechach obrzęku, rumienia, oparzenia słonecznego oraz przewlekłej reakcji w postaci zmarszczek i występowania nowotworów przy zewnętrznym stosowaniu witaminy E. Chociaż możliwości miejscowego stosowania tej witaminy są obecnie szeroko badane, niewiele nadal wiadomo na temat doustnej biodostępności tego przeciwutleniacza w skórze [56, 57]. Okazało się, że tokoferol wykazuje działanie fotoprotekcyjne jedynie w połączeniu z witaminą C [49]. U osób, które otrzymywały jedynie tokoferol, nie stwierdzono zmniejszenia liczby tzw. sunburn cells (keratynocytów z jądrem piknotycznym przypominającym kopertę i kwasochłonną cytoplazmą – wynik uszkodzenia keratynocytu przez promieniowanie UV). Zaobserwowano jedynie zmniejszenie stężenia witaminy E w wyniku jej oksydacji pod wpływem promieniowania [52]. Istnieje wiele antyoksydantów roślinnych, które hamują działanie tlenu atomowego i aktywnych rodników tlenowych, takich jak aniony nadtlenkowe, rodniki hydroksylowe, rodniki nadtlenkowo-lipidowe i wodoronadtlenki. Większość antyoksydantów roślinnych określa się jako flawonoidy, karotenoidy i polifenole, a ich najważniejszym źródłem jest żywność. Działanie zapobiegające fotostarzeniu skóry wykazują soja, owoc granatu, zielona i czarna herbata, jeżówka, awokado i czosnek [58]. W ostatnim dziesięcioleciu odnotowano gwałtowny wzrost badań doświadczalnych, które próbują wyjaśnić komórkowe i molekularne procesy biologiczne zachodzące pod wpływem promieniowania UV. Dzięki nim mechanizmy uszkodzenia skóry wywołane promieniowaniem UV, tj. oparzenia, immunosupresja, fotostarzenie i fotokancerogeneza zostały nieco lepiej poznane.
Piśmiennictwo
1. Bąbelek T. Anti-aging: podstawy przeciwdziałania starzeniu się. Medycyna Estetyczna i Przeciwstarzeniowa 2005; 4: 56-63. 2. Batko J. Mechanizm procesu starzenia. W: Nasza droga do kosmetologii. WSZPZiU, Poznań 2005; 209-15. 3. Kopaczewska M, Kopaczewski B. Apoptoza – genetycznie zaprogramowana śmierć komórki. Nowiny Lekarskie 2004; 73: 389-92. 4. Georgiades JA. Mechanizm odporności u ludzi na wolne rodniki. Medycyna Estetyczna i Przeciwstarzeniowa 2006; 5: 110-8. 5. Georgiades JA. Nowa metoda kontroli wolnych rodników (I). Medycyna Estetyczna i Przeciwstarzeniowa 2005; 4: 109-11. 6. Georgiades JA. Nowa metoda kontroli wolnych rodników (II). Medycyna Estetyczna i Przeciwstarzeniowa 2005; 4: 168-74. 7. Miller SA, Hamilton SL, Wester UG, Cyr WH. An analysis of UVA emissions from sunlamps and the potential importance for melanoma. Photochem Photobiol 1998; 68: 63-70. 8. Rougier A. Czy promieniowanie UVA jest niebezpieczne? Postępy Dermatologii 1999; XVI: 351-7. 9. Raszeja-Kotelba B. Problemy dermatologiczne procesu starzenia się. W: Estetyka starzenia. Materiały z Sesji Naukowo-Warsztatowej. WSZPZiU, Poznań 17–18 listopada 2001; 17-24. 10. Kuczyński S. Słońce, opalanie, fotostarzenie i kosmetyki promieniochronne. W: Materiały z Sesji Naukowo-Warsztatowej. WSZPZiU, Poznań 17–18 listopada 2001; 35-62. 11. Dadej I, Wołowiec J. Rola UVA w patologii skóry. Post Dermatol Alergol 2003; 20: 170-5. 12. Rubaj-Dudek E. Kosmetologiczne aspekty promieniowania ultrafioletowego. Biuletyn Kosmetologiczny 1998; 1: 12-7. 13. Woźnicka A, Lesiak A, Sysa-Jędrzejewska A. Mechanizmy działania terapeutycznego promieniowania ultrafioletowego na skórę. Przegl Dermatol 2002; 4: 303-6. 14. Wolska H. Zewnętrzne środki chroniące przed światłem. Dermatologia Estetyczna 1999; 1: 20-7. 15. Dalziel K. Aspects of cutaneous aging. Clin Exp Dermatol 1991; 16: 315-23. 16. Ambroziak M, Langer A. Uszkodzenia posłoneczne skóry i stany przedrakowe: zapobieganie i leczenie. W: Współczesne leczenie chorób skóry. Ośrodek Informacji Naukowej „POLFA”, Warszawa 2002; 111-23. 17. Wallace DC. Mitochondrial genetics: a paradigm for aging and degenertive diseases? Science 1992; 256: 628-32. 18. Ames BN, Shigenaga MK, Hagen TM. Mitochondria decay in aging. Biochim Biophys Acta 1995; 1271: 161-70. 19. Yang JH, Lee HC, Lin KJ, Wei YH. A specific 4977-bp deletion of mitochondria DNA in human aging skin. Arch Dermatol Res 1994; 286: 386-90. 20. Yang JH, Lee HC, Wei YH. Photoaging-associated mito-chondria DNA length mutation in human ageing skin. Arch Dermatol Res 1995; 287: 641-8. 21. Berneburg M. Gattermann N, Stege H, et al. Chronically ultraviolet-exposed human skin shows a higher mutation frequency of mitochondria DNA as compared to unexposed skin and the hematopoetic system. Photochem Photobiol 1997; 66: 271-5. 22. Ullrich A, Schlessinger J. Signal transduction by receptors with tyrosine kinase activity. Cell 1990; 61: 203-12. 23. Fisher GJ, Kang S, Varani J, et al. Mechanisms of photoaging and chronological skin aging. Arch Dermatol 2002; 138: 1462-70. 24. Karin M, Liu Z, Zandi E. AP-1 function and regulation. Curr Opin Cell Biol 1997; 9: 240-6. 25. Angel P, Szabowski A, Schorpp-Kistner M. Function and regulation of AP-1 subunits in skin physiology and pathology. Oncogene 2001; 20: 2413-23. 26. Stetler-Stevenson WG, Yu AE. Proteases in invasion: matrix metalloproteinases. Semin Cancer Biol 2001; 11: 143-52. 27. Senftleben U, Karin M. The IKK/NF-kappaB pathway. Crit Care Med 2002; 30 (1 Suppl): S18-26. 28. Yamamoto Y, Gaynor RB. Therapeutic potential of inhibition of the NF-kappaB pathway in the treatment of inflammation and cancer. J Clin Invest 2001; 17: 135-42. 29. Chung KY, Agarwal A, Uitto J, Mauviel A. An AP-1 binding sequence is essential for regulation of human alpha2 (I) collagen (COL1A2) promoter activity by transforming growth factor beta. J Biol Chem 1996; 271: 3272-8. 30. Wenk J, Brenneisen P, Wlaschek M, et al. Stable overexpression of manganese superoxide dismutase in mitochondria identifies hydrogen peroxide as a major oxidant in the AP-1-mediated induction of matrix-degrading metalloprotease-1. J Biol Chem 1999; 274: 25869-76. 31. Wąsik F, Białynicki-Birula R. Znamiona i zaburzenia barwnikowe. W: Dermatologia pediatryczna. Tom II. Miklaszewska M, Wąsik F. (red.). Volumed, Wrocław 2000; 481-501. 32. Wolska H. Przebarwienia skóry i ich leczenie. Dermatologia Estetyczna 2000; 2: 64-74. 33. Paulinek A. Przemiany kolagenu w procesie starzenia skóry. Wiadomości PTK 2002; 5: 25-7. 34. Roelandts R. Shedding light on sunscreens. Clin Exp Dermatol 1998; 23: 147-57. 35. Ananthaswamy HN, Loughlin SM, Cox P, et al. Sunlight and skin cancer: inhibition of p53 mutations in UV-irradiated mouse skin by sunscreens. Nat Med 1997; 3: 510-4. 36. Boyd AS, Naylor M, Cameron GS, et al. The effects of chronic sunscreen use on the histologic changes of dermatoheliosis. J Am Acad Dermatol 1995; 33: 941-6. 37. Thompson SC, Jolley D, Marks R. Reduction of solar keratoses by regular sunscreen use. N Engl J Med 1993; 329: 1