Association on cardiovascular interventions of PCS
Current status of drug-eluting stents and drug-eluting balloons in patients with stable coronary artery disease: An expert consensus document of the Association for Percutaneous Cardiovascular Interventions and Polish Cardiac Society

1. Wprowadzenie

Stenty uwalniające leki antyproliferacyjne (ang. drug eluting stents – DES) istotnie zmniejszyły częstość restenozy i ponownych zabiegów rewaskularyzacyjnych, przyczyniając się do poprawy jakości życia pacjentów z chorobą wieńcową [1–5]. Mimo to istnieją sprzeczne dane na temat bezpieczeństwa DES, związane z możliwością częstszego występowania późnej zakrzepicy w stencie w porównaniu ze stentami metalowymi (ang. bare metal stents – BMS) [6–8]. Z pewnością wynika to z różnej skuteczności i bezpieczeństwa poszczególnych rodzajów DES, których liczba systematycznie się zwiększa [9]. W związku z tym samo spełnienie dyrektyw zgodności CE (Conformité Européenne), przy braku badań klinicznych z randomizacją, nie gwarantuje porównywalnej skuteczności i bezpieczeństwa dla nowych rodzajów DES [10]. Wychodząc naprzeciw dużej różnorodności dostępnych na rynku polskim DES oraz wyrażanej przez lekarzy i pacjentów niepewności co do ich wyboru, Asocjacja Interwencji Sercowo-Naczyniowych (AISN) i Polskie Towarzystwo Kardiologiczne postanowiły przedstawić swoje stanowisko w sprawie skuteczności i bezpieczeństwa stosowania DES. Niniejszy dokument stanowi analizę 110 badań klinicznych z randomizacją przeprowadzonych w grupie 72 305 chorych. Celem dokumentu jest podsumowanie i uzupełnienie aktualnego stanu wiedzy o DES zarówno wśród kardiologów interwencyjnych, jak i lekarzy pierwszego kontaktu. Ponadto dokonano przeglądu dostępnych w Polsce balonów uwalniających leki antyproliferacyjne (ang. drug eluting balloons – DEB).

2. Metodyka

2.1. Wybór badań klinicznych

Niniejszą analizę oparto przede wszystkim na wynikach największych badań klinicznych z randomizacją i badań kontrolowanych, poświęconych DES. Literatura została wyszukana za pośrednictwem Medline. Ponadto uwzględniono referaty zaprezentowane podczas dużych kongresów kardiologicznych (do AHA w listopadzie 2010 r. włącznie).

2.2. Ocena dowodów

Amerykańskie i europejskie (w tym polskie) towarzystwa kardiologiczne zalecają stosowanie poziomu wiarygodności dowodów A, B i C przy opracowywaniu wytycznych postępowania [11, 12]. System ten opiera się na przyznaniu poziomu wiarygodności dowodów A dla co najmniej dwóch dużych badań klinicznych z randomizacją i poziomu wiarygodności B już dla pojedynczego badania z randomizacją lub kilku dużych badań bez randomizacji. W przypadku DES, z powodu dużej liczby badań klinicznych z randomizacją dla większości stentów, rekomendowany system oceny dowodów nie znajduje zastosowania [10]. Z tego powodu przedstawiona analiza skuteczności DES opiera się głównie na ocenie pierwszorzędowych punktów końcowych. Wykorzystanie badań klinicznych z randomizacją umożliwia uzyskanie odpowiedniej mocy statystycznej i tym samym wymaganej liczby pacjentów dla wybranego punktu końcowego. Szczególne znaczenie przypisano badaniom z pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym, ponieważ tylko one mają wystarczającą moc statystyczną dla oceny skuteczności DES w warunkach klinicznych i stanowią racjonalną przesłankę dla medycyny opartej na faktach. W przypadku pierwszorzędowego zastępczego punktu końcowego (np. wyniki pomiarów angiograficznych lub ultrasonografii wewnątrzwieńcowej) wnioski dotyczące przebiegu klinicznego są niedostateczne (nawet przy spełnieniu istotności statystycznej p < 0,05). W związku z tym proponujemy następujące poziomy wiarygodności dowodów dla DES:

Wysoki poziom wiarygodności dowodów dla DES : co najmniej jedno badanie kliniczne z randomizacją z pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym, który został osiągnięty.

Umiarkowany poziom wiarygodności dowodów dla DES : co najmniej jedno badanie kliniczne z randomizacją z pierwszorzędowym zastępczym punktem końcowym, który został osiągnięty.

Ponadto niezbędnym warunkiem rekomendacji AISN dla DES (lub DEB) jest uzyskanie dyrektywy zgodności CE oraz dostępność w Polsce. Niezależnie jednak od posiadania CE, DES (lub DEB), które nie osiągnęły swojego pierwszorzędowego punktu końcowego (klinicznego lub zastępczego), nie są zalecane. Również wyniki samych rejestrów bez przeprowadzonych badań klinicznych z randomizacją nie wystarczają do uzyskania rekomendacji AISN.

2.3. Parametry skuteczności i bezpieczeństwa

Za najważniejszy kliniczny parametr skuteczności DES uznano ponowną rewaskularyzację tego samego naczynia (ang. target vessel revascularization – TVR). W przeciwieństwie do pomiarów angiograficznych, TVR jest jedynym parametrem odzwierciedlającym rzeczywiste wskazania kliniczne do ponownej rewaskularyzacji całego obszaru naczynia – przezskórnej angioplastyki wieńcowej (ang. percutaneous coronary intervention – PCI) lub operacji pomostowania aortalno-wieńcowego (ang. coronary artery bypass grafting – CABG). Z kolei za najważniejszy zastępczy parametr skuteczności DES uznano określony angiograficznie stopień późnej utraty światła (ang. late lumen loss – LLL) w stencie, który odpowiada hiperplazji błony wewnętrznej i jest pośrednio związany z częstością nawrotu zwężenia (restenozy). Do jego niewątpliwych zalet należy duża odtwarzalność wyników i niezależność pomiaru od średnicy naczynia. Z drugiej jednak strony, znaczenie kliniczne parametrów angiograficznych (uzyskiwanych najczęściej po upływie 6–9 miesięcy od pierwotnego zabiegu) i ich wpływ na rokowanie odległe pacjentów są kwestionowane [13, 14]. Ponadto postulowany w wielu badaniach klinicznych związek między TVR a utratą światła w stencie może być mylący i wynika z wykonywania ponownej rewaskularyzacji jedynie na podstawie obrazu kontrolnej koronarografii przy braku objawów klinicznych i/lub udokumentowanego niedokrwienia w badaniu czynnościowym [10, 15, 16]. Dlatego idealnie zaprojektowane badanie kliniczne z randomizacją nie powinno zakładać wykonywania kontrolnej koronarografii przed osiągnięciem pierwszorzędowego klinicznego punktu końcowego (tak jak np. w badanich COSTAR-II [17, 18] lub RESOLUTE-AC [19]).

Do najważniejszych parametrów bezpieczeństwa DES należą: śmiertelność całkowita (w tym zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych), zawał serca (STEMI, NSTEMI), niestabilna choroba wieńcowa oraz zakrzepica w stencie. Należy pamiętać, że konieczność ponownej rewaskularyzacji naczynia po implantacji stentu (ponowne PCI lub CABG) może wynikać zarówno z parametrów skuteczności (restenoza), jak i bezpieczeństwa (zakrzepica w stencie, zawał serca) DES. Również definiowane w badaniach klinicznych niekorzystne zdarzenia sercowo-naczyniowe (ang. major adverse cardiac events – MACE) stanowią wypadkową parametrów skuteczności i bezpieczeństwa DES.

3. Wyniki

Łącznie zanalizowano 110 badań klinicznych z randomizacją przeprowadzonych w grupie 72 305 chorych (tab. 1.). Większość stanowiły badania poświęcone skuteczności DES – w 6 badaniach porównywano różne strategie implantacji DES w przypadku obecności zwężeń na rozwidleniach tętnic wieńcowych. Z uwagi na brak badań klinicznych z randomizacją z pierwszorzędowym punktem końcowym bezpieczeństwa autorzy powołują się na dostępne metaanalizy i rejestry oceniające parametry bezpieczeństwa DES.

3.1. Skuteczność

3.1.1. Przeważnie stabilna choroba wieńcowa – zwężenia de novo w tętnicach natywnych

Porównanie DES ze stentami metalowymi

W tabeli 2. uwzględniono 27 badań klinicznych z randomizacją (13 940 chorych) porównujących DES z BMS pod względem parametrów skuteczności. Najczęściej w badaniach porównywano stenty oparte na tej samej platformie konstrukcyjnej. Poniżej przedstawiamy zestawienie poszczególnych badań klinicznych: BASKET [20], BASKET--PROVE [21], C-SIRIUS [22], Cypher/BeStent [23], CHREDIT [24], DELIVER-I [25], DESSERT [26], DIABETES [27], ENDEAVOR-II [28], E-SIRIUS [29], JUPITER-II [30], PAINT [31], PRISON II [32], RAVEL [33], RIGA-LM [34], SCANDSTENT [35], SCORE [36], SCORPIUS [37], SES-SMART [38], SIRIUS [39], SPIRIT-I [40], STEALTH-I [41], TAXUS-I [42], TAXUS-II [43], TAXUS-IV [44], TAXUS-V [45], TAXUS-VI [46].

Metaanaliza większości badań klinicznych z randomizacją poświęconych ocenie skuteczności DES vs BMS wykazała podobną częstość wszystkich zgonów, zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i niezakończonych zgonem zawałów serca, przy istotnym zmniejszeniu częstości ponownej TVR w grupie DES. Z kolei po włączeniu do metaanalizy badań obserwacyjnych i rejestrów obserwowano istotną redukcję zgonów i zawałów serca na korzyść DES [47].

Stanowisko nr 1 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących DES vs BMS u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i zwężeniami de novo w tętnicach natywnych pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiągnięte dla stentów BioMatrix Flex, Cypher, Endeavor, Taxus Express i Xience V/Promus. Ponadto zastosowanie DES w tej grupie chorych było związane z istotnym zmniejszeniem TVR przy takiej samej częstości zgonów sercowo- -naczyniowych i niezakończonego zgonem zawału serca w porównaniu z BMS. Podsumowując, AISN u osób ze stabilną chorobą wieńcową i zwężeniami de novo w tętnicach natywnych zaleca stosowanie DES o wysokim i umiarkowanym poziomie wiarygodności dowodów, z wyłączeniem względnych przeciwwskazań do zastosowania DES (patrz tab. 17.).

Porównanie różnych rodzajów DES

W tabeli 3. przedstawiono 39 badań klinicznych z randomizacją (42 154 chorych) porównujących różne rodzaje DES między sobą. Poniżej zaprezentowano zestawienie badań klinicznych porównujących różne rodzaje DES:

• Cypher vs Taxus: ISAR-DIABETES [48], ISAR-SMART-3 [49], LONG-DES-II [50], REALITY [51], SIRTAX [52], SORT OUT II [53], CHINA-2 [54], PISA-LAD [55], ABSOLUTE [56];

• Endeavor vs DES: ENDEAVOR-III [57], ENDEAVOR-IV [58], ISAR-TEST-2 [59], SORT OUT III [60], ZEST [61];

• Xience V/Promus vs DES: SPIRIT-II [62], SPIRIT-III [63], SPIRIT-IV [64], SPIRIT-V Diabetic RCT [65], COMPARE [66], EXCELLENT [67], SORT OUT IV [68];

• inne DES: ABSOLUTE [69], CiloTax [70], BIOFREEDOM [71], COSTAR-II [18], GENESIS [72], ISAR-PEACE [73], ISAR-TEST [74], ISAR-TEST-3 [75], ISAR-TEST-4 [76], ISAR-TEST-5 [77], LEADERS [78], NEVO RES-I [79], NOBORI-I faza 1 [80], NOBORI-I faza 2 [81], NOBORI Japan [82], RESOLUTE- -AC [83], TRIAS HR [84], ZOMAXX-I [85], ZOMAXX-II [86].

Należy również wspomnieć o wynikach nierandomizowanego badania LESSON I, które mimo nieosiągnięcia pierwszorzędowego klinicznego punktu końcowego, po raz pierwszy udowodniło przewagę stentu uwalniającego ewerolimus (Xience V) nad stentem uwalniającym sirolimus (Cypher) pod względem częstości występowania zawału serca i zakrzepicy w stencie po 3 latach obserwacji [87].

Stanowisko nr 2 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących różne rodzaje DES między sobą u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i zwężeniami de novo w tętnicach natywnych pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiągnięte dla stentów BioFreedom, Bio- -Matrix Flex, Cilotax, Cypher, Endeavor, Nevo, Nobori, Resolute, Taxus Liberté, Xience V/Promus i Yukon. Ponieważ dotychczas nie potwierdzono jednoznacznej przewagi któregokolwiek DES w tej grupie chorych, o wyborze stentu powinny decydować poziom wiarygodności dowodów, posiadanie dyrektywy zgodności CE i dostępność na rynku polskim. W podsumowaniu u pacjentów ze stabilną chorobą wieńcową i zwężeniami de novo w tętnicach natywnych AISN zaleca stosowanie DES o wysokim i umiarkowanym poziomie wiarygodności dowodów, które mają CE (patrz tab. 19.).

3.1.2. Przeważnie stabilna choroba wieńcowa – restenoza w stencie

DES w leczeniu restenozy w stentach metalowych

W tabeli 4. przedstawiono 5 badań klinicznych z randomizacją (1321 chorych), porównujących DES z brachyterapią lub balonami niepowlekanymi lekiem w leczeniu restenozy w stentach metalowych: BRADES [88], ISAR- -DESIRE [89], RIBS-II [90], SISR [91], TAXUS-V ISR [92, 93].

DEB w leczeniu restenozy w stentach metalowych

Dotychczas przeprowadzono 3 badania kliniczne z randomizacją, u 239 chorych, oceniające skuteczność balonów uwalniających paklitaksel w leczeniu restenozy w stentach metalowych (tab. 5.). Pod względem zastępczego punktu końcowego DEB okazały się skuteczniejsze zarówno od balonów niepowlekanych lekiem (PACCOCATH--ISR-I, PACCOCATH-ISR-II), jak i stentu powlekanego paklitakselem (PEPCAD-II-ISR) [94–96]. W badaniu PEPCAD III implantacja stentu kobaltowo-chromowego w połączeniu z DEB okazała się mniej skuteczna od implantacji stentu Cypher w zwężeniach de novo tętnic natywnych [97].

DES w leczeniu restenozy w DES

Dotychczas ogłoszono wyniki 2 badań klinicznych z randomizacją oceniających skuteczność DES w leczeniu restenozy w DES. Do badania ISAR-DESIRE 2 włączono 450 chorych z restenozą w DES (Cypher), randomizowanych do PCI z implantacją stentu Cypher lub Taxus. W obserwacji 6–9-miesięcznej nie zaobserwowano istotnych różnic w pierwszorzędowym zastępczym punkcie końcowym (oceniana angiograficznie LLL w stencie) pomiędzy porównywanymi DES [98]. Podobnie w badaniu CRISTAL zabieg PCI z implantacją DES (Cypher) okazał się tak samo skuteczny jak angioplastyka balonowa pod względem pierwszorzędowego zastępczego punktu końcowego (LLL w stencie) ocenianego po 9–12 miesiącach [99].

Stanowisko nr 3 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach oceniających zastosowanie DES i DEB u chorych z restenozą po implantacji BMS pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiągnięte dla stentów Cypher i Taxus oraz balonów uwalniających paklitaksel (Paccocath/SeQuent). W podsumowaniu u chorych z restenozą po implantacji BMS AISN zaleca stosowanie wyłącznie tych DES i DEB, których skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją w tej grupie chorych (patrz rozdział 3.8). Do tej pory nie dysponujemy badaniami potwierdzającymi sposób prawidłowego postępowania w przypadku restenozy w DES.

3.1.3. Zawał serca z uniesieniem odcinka ST (STEMI)

DES u chorych ze STEMI

W tabeli 6. uwzględniono 14 badań klinicznych z randomizacją oceniających skuteczność DES w leczeniu 8056 chorych ze STEMI: DEDICATION-DES [100], HAAMU [101], HORIZONS-AMI [102], MISSION [103], MULTISTRATEGY [104], PASEO [105], PASSION [106], PROSIT [107], SESAMI [108], SEVILLA [109], STRATEGY [110], TITAX-AMI [111], TYPHOON [112], ZEST-AMI [113].

Stanowisko nr 4 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących zastosowanie DES vs BMS u chorych ze STEMI pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiąg­nięte dla stentów Cypher i Taxus. Należy jednak pamiętać o wyselekcjonowanej populacji pacjentów ze STEMI rekrutowanych do badań klinicznych oraz potwierdzonej skuteczności i bezpieczeństwie BMS w tej grupie chorych. W podsumowaniu AISN nie wyklucza stosowania DES, których skuteczność została potwierdzona w wyselekcjonowanej populacji chorych ze STEMI.

3.1.4. Zwężenia na rozwidleniach

W leczeniu zwężeń na rozwidleniach zaleca się stosowanie DES ze szczególnym uwzględnieniem odpowiedniego rozmiaru i techniki rozprężenia stentu. Z reguły wyróżnia się PCI naczynia głównego wraz z rutynowym lub nierutynowanym („w razie potrzeby”) stentowaniem jego bocznicy. W tabeli 7. przedstawiono 6 badań klinicznych z randomizacją przeprowadzonych u 1845 chorych, porównujących różne techniki stentowania bifurkacji [114–119]. Wydaje się, że rutynowe stentowanie bocznicy nie daje pewnych korzyści klinicznych z wyjątkiem sytuacji, gdy zwężenie znajduje się w tętnicy o dużej średnicy (np.  2,25 mm) i zajmuje > 5 mm długości od rozgałęzienia naczynia głównego [115].

Stanowisko nr 5 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących różne metody stentowania zwężeń na rozwidleniach oraz rutynowe vs nierutynowe stentowanie bocznicy nie potwierdzono wyższości którejkolwiek z technik PCI. W podsumowaniu AISN zaleca rutynowe stosowanie DES w rewaskularyzacji zwężeń na rozwidleniach. W przypadku stentowania bocznicy o średnicy < 2,5 mm preferowane są DES o silnym działaniu antyproliferacyjnym (LLL w stencie  0,2 mm).

3.1.5. Zwężenie pnia lewej tętnicy wieńcowej

W związku z częstym współwystępowaniem zwężenia pnia lewej tętnicy wieńcowej (ang. left main – LM) i choroby wielonaczyniowej zabieg PCI pnia lewej tętnicy wieńcowej może być związany z obniżoną skutecznością, w tym ze wzrostem TVR [120]. W tabeli 8. przedstawiono badania kliniczne z randomizacją porównujące skuteczność PCI z zastosowaniem DES vs CABG u chorych z istotnym zwężeniem LM [121–124].

Najważniejsze dane pochodzą z badania SYNTAX, w którym pacjenci z chorobą wielonaczyniową byli randomizowani do CABG lub PCI z implantacją stentu Taxus [124]. W subanalizie 705 chorych z istotnym zwężeniem LM nie zaobserwowano istotnych różnic w występowaniu pierwszorzędowego klinicznego punktu końcowego (MACCE) pomiędzy CABG a PCI zarówno w obserwacji 1-, 2-, jak i 3-letniej (13,7% vs 15,8%; 19,3% vs 22,9%; 22,3% vs 26,8%) [125, 126]. Jednocześnie chorzy leczeni kardiochirurgicznie mieli istotnie więcej udarów mózgu przy mniejszej częstości ponownych rewaskularyzacji po 12 miesiącach obserwacji (odpowiednio 2,7% vs 0,3%; p = 0,009 oraz 6,5% vs 11,8%; p = 0,02). W analizie podgrup PCI u chorych z niską i pośrednią punktacją wg skali SYNTAX (0–32) było bezpieczniejsze i równie skuteczne co CABG (mniej udarów mózgu przy porównywalnej częstości MACCE dla PCI) oraz mniej skuteczne w grupie chorych z wysoką punktacją wg skali SYNTAX ( 33) [5]. Jednocześnie nieopublikowane dotąd wyniki badania SYNTAX po 2 latach obserwacji sugerują istotnie mniejszą śmiertelność w grupie chorych z niską i pośrednią punktacją wg skali SYNTAX (0–32) leczonych PCI z DES (2,7% vs 7,9%; p = 0,02) przy podobnej częstości ponownych rewaskularyzacji (14,3% vs 11,4%; p = 0,44) w porównaniu z CABG [126]. Należy nadmienić, że obecnie ok. 30% wszystkich chorych z istotnym zwężeniem LM ma niską lub pośrednią punktację wg skali SYNTAX [5].

Wyniki rejestru MAIN-COMPARE dotyczące porównania 1102 chorych leczonych PCI (BMS lub DES) z 1138 chorymi po CABG wykazały porównywalną częstość złożonego punktu bezpieczeństwa (zgon, zawał serca lub udar mózgu) i śmiertelności przy większej częstości TVR dla PCI uzyskało klasę zaleceń IIa po 5 latach obserwacji [128]. Z tego powodu wg najnowszych wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego (European Society of Cardiology – ESC), PCI uzyskało klasę zaleceń IIa w izolowanym zwężeniu LM zlokalizowanym w jego ujściu lub środkowym odcinku lub opisanym wyżej zwężeniu LM z dodatkowym zwężeniem zlokalizowanym w innej tętnicy wieńcowej. Z kolei zwężenie pnia na bifurkacji i/lub towarzysząca choroba wielonaczyniowa z pośrednią punktacją w skali SYNTAX ( 32) ma klasę zaleceń IIb [127]. Obecnie trwa badanie EXCEL, w którym 2500 chorych ze zwężeniem LM jest randomizowanych do rewaskularyzacji z zastosowaniem stentu Xience V lub CABG.

Stanowisko nr 6 Grupy Ekspertów AISN: W podsumowaniu AISN dopuszcza możliwość zabiegu PCI z implantacją DES jako alternatywy dla CABG u chorych ze zwężeniem LM i niską lub pośrednią punktacją w skali SYNTAX ( 32). Szczególne korzyści z PCI mogą odnieść chorzy z izolowanym zwężeniem LM zlokalizowanym w jego ujściu lub środkowym odcinku albo z opisanym wyżej zwężeniem LM oraz dodatkowym zwężeniem zlokalizowanym w innej tętnicy wieńcowej.

3.1.6. Tętnice przewlekle niedrożne

Tabela 9. przedstawia badania kliniczne z randomizacją porównujące DES vs BMS w rewaskularyzacji tętnic przewlekle niedrożnych (ang. chronic total occlusion – CTO): GISSOC II-GISE [129], PACTO [130], PRISON II [32], SCANDSTENT [35, 131].

Należy pamiętać, że angioplastyka balonowa lub implantacja BMS po udrożnieniu CTO wiąże się ze szczególnie wysokim ryzykiem ponownego zamknięcia tętnicy [10]. Największe z dotychczas przeprowadzonych badań z randomizacją w CTO (PRISON II) udowodniło większą skuteczność DES (Cypher) w porównaniu z BMS przy porównywalnych parametrach bezpieczeństwa zarówno w obserwacji 3-letniej, jak i 5-letniej [132, 133]. Mimo to wyniki badania PRISON II pozostają w sprzeczności z innymi badaniami klinicznymi bez randomizacji [134–136]. Wciąż brakuje też dużych badań z randomizacją z pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym (zapowiadane PRISON-III i CIBELES zostały zaprojektowane jako badania z zastępczym punktem końcowym).

Stanowisko nr 7 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących zastosowanie DES vs BMS w rewaskularyzacji tętnic przewlekle niedrożnych pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiągnięte dla stentów Cypher i Taxus. W podsumowaniu AISN zaleca stosowanie DES, których skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją u chorych z przewlekle niedrożnymi tęnicami wieńcowymi.

3.1.7. Pomosty naczyniowe

Dotychczas ogłoszono wyniki 2 badań klinicznych z randomizacją porównujących DES vs BMS w rewaskularyzacji pomostów naczyniowych. Badanie RRISC jako pierwsze wykazało istotnie mniejszą częstość restenozy dla stentu Cypher w obserwacji 6-miesięcznej [137]. Mimo to po 3 latach obserwacji śmiertelność w grupie DES wyniosła 29% w porównaniu z 0% w grupie BMS, przy braku różnicy w częstości TVR (DELAYED RRISC) [138]. Z kolei w badaniu SOS obserwowano istotnie mniejszą restenozę dla stentu Taxus przy braku jakiejkolwiek różnicy w śmiertelności w porównaniu z BMS po 3 latach obserwacji [139]. Również wyniki mniejszych rejestrów wskazują na brak podwyższonego ryzyka zgonu i zawału serca przy istotnym zmniejszeniu TVR po implantacji DES [140–143]. Na rozszerzenie wskazań do zastosowania DES w pomostach naczyniowych musimy jednak poczekać do momentu uzyskania wyników dużych badań klinicznych z randomizacją z obserwacją długoterminową.

Stanowisko nr 8 Grupy Ekspertów AISN: Badania porównujące zastosowanie DES vs BMS w rewaskularyzacji pomostów naczyniowych wskazują na zmniejszenie częstości restenozy i TVR dla stentów Cypher i Taxus. Należy jednak pamiętać o ograniczonej liczbie badań z rando­mizacją obejmujących niewielką grupię pacjentów oraz o niepewnych parametrach bezpieczeństwa DES w tej grupie chorych. W podsumowaniu AISN nie wyklucza ostrożnego stosowania DES, których skuteczność została potwierdzona w badaniach klinicznych z randomizacją u chorych z pomostami naczyniowymi.

3.1.8. Choroba wielonaczyniowa

W metaanalizach badań klinicznych z randomizacją porównujących DES vs CABG w chorobie wielonaczyniowej leczenie kardiochirurgiczne związane było ze zmniejszeniem częstości ponownych rewaskularyzacji przy braku wydłużenia przeżycia lub przy umiarkowanym wydłużeniu (najczęściej u chorych > 65. roku życia lub z cukrzycą) [144]. W jedynym z przeprowadzonych dotychczas badań (MASS II) porównujących leczenie zachowawcze vs PCI vs CABG w chorobie wielonaczyniowej częstość występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (śmiertelność, zawał serca, nawrót dławicy wymagający ponownej rewaskularyzacji) była istotnie niższa u chorych leczonych kardiochirugicznie (21%) w porównaniu z PCI (33%) i farmakoterapią (36%) po 5 latach obserwacji [145].

Największym badaniem klinicznym z randomizacją porównującym skuteczność DES vs CABG u 1800 chorych z chorobą wielonaczyniową i/lub zwężeniem pnia było badanie SYNTAX [124]. W obserwacji 12-miesięcznej 12,4% chorych w grupie CABG i 17,8% w grupie PCI osiągnęło pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy (p = 0,002) złożony ze zgonu (3,5% vs 4,4%; p = 0,37), zawału serca (3,3% vs 4,8%; p = 0,11), incydentów mózgowo-naczyniowych (2,2% vs 0,6%; p = 0,003) lub ponownej rewaskularyzacji (5,9% vs 13,5%; p = 0,001). Podobnie CABG okazało się skuteczniejsze pod względem częstości występowania złożonego punktu końcowego w obserwacji 2-letniej (16,3% vs 23,4%; p < 0,001) [127]. Reasumując – PCI z implantacją DES nie spełniło określonych wcześniej kryteriów „nie mniejszej” skuteczności głównie za sprawą większej TVR w porównaniu z CABG. Operacja CABG daje lepsze wyniki odlegle dla umiarkowanej i wysokiej punktacji w skali SYNTAX (> 22) – 80% wszystkich chorych z chorobą trójnaczyniową – zarówno po roku, jak i po 2 latach obserwacji. Tym samym rewaskularyzacja chirurgiczna z klasą zaleceń Ia pozostaje zalecaną strategią postępowania u chorych z chorobą wielonaczyniową [127]. Pomimo to w grupie pacjentów z chorobą wielonaczyniową i z niską punktacją w skali SYNTAX ( 22) PCI dawało podobne wyniki odległe jak CABG pod względem pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego. Dlatego u pacjentów z chorobą trójnaczyniową poddającą się rewaskularyzacji przezskórnej i niską punktacją w skali SYNTAX ( 22) PCI ma klasę zaleceń IIa [127].

Stanowisko nr 9 Grupy Ekspertów AISN: W podsumowaniu AISN dopuszcza możliwość zabiegu PCI z implantacją DES lub BMS jako alternatywy dla CABG u pacjentów z chorobą wielonaczyniową i niską punktacją w skali SYNTAX ( 22), z uwzględnieniem zwężenia w początkowym odcinku gałęzi przedniej zstępującej lewej tętnicy wieńcowej. Pacjenci z wyższą punktacją w skali SYNTAX (> 22) mogą być kierowni na zabiegi PCI pod warunkiem podwyższonego ryzyka powikłań sercowo-naczyniowych dla leczenia operacyjnego (CABG). Decyzje w tej grupie pacjentów powinny być zawsze podejmowane w ramach współpracy kardiologa, kardiologa interwencyjnego i kardiochirurga (heart team), po odpowiednim poinformowaniu pacjenta. Optymalnymi kandydatami do PCI są pacjenci z chorobą wielonaczyniową, u których możliwa jest pełna rewaskularyzacja wszystkich istotnych czyn­nościowo zwężeń.

3.1.9. Cukrzyca

Z uwagi na większą częstość restenozy i gorsze rokowanie odległe zabiegi PCI u chorych na cukrzycę stanowią największe wyzwanie [146–148]. Szczególnie niekorzystne rokowanie (częstość zgonu, zawału serca, TVR) przypisuje się chorym z cukrzycą insulinozależną [149]. W tabeli 10. przedstawiono badania kliniczne z randomizacją porównujące DES vs BMS oraz różne rodzaje DES u chorych na cukrzycę [37, 48, 65, 150–156]. Wszystkie z przedstawionych badań zostały zaprojektowane jako badania z zastępczym punktem końcowym (badanie ENDEAVOR-IV DIABETIC stanowi retrospektywną analizę badania z randomizacją z pierwszorzędowym klinicznym punktem końcowym).

Tabela 11. zawiera wyniki 2 dużych metaanaliz potwierdzających większą skuteczność DES (Cypher, Taxus) w porównaniu z BMS u chorych na cukrzycę [157]. Na uwagę zasługuje rejestr MDACR, w którym obserwowano istotnie mniejszą częstość występowania zgonów, zawałów serca i ponownej rewaskularyzacji w grupie DES vs BMS po 3 latach obserwacji [158]. W metaanalizie uwzględniającej 3852 chorych nie wykazano istotnej różnicy w śmiertelności w grupach DES vs BMS w przypadku przyjmowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej  6 miesięcy dla DES [159]. Podobnie w rejestrze SCAAR obejmującym 19 004 chorych nie obserwowano różnic w śmiertelności pomiędzy różnymi rodzajami DES (Cypher, Taxus i Endeavor) [160]. W aktualnych wytycznych postępowania ESC zastosowanie DES w celu zmniejszenia restenozy i TVR u chorych na cukrzycę ma klasę zaleceń Ia [127].

We wszystkich badaniach klinicznych z randomizacją porównujących PCI z DES vs CABG u chorych na cukrzycę obserwowano większą częstość TVR po PCI [144]. W subanalizie badania SYNTAX chorzy na cukrzycę leczeni PCI z implantacją DES mieli 2-krotnie większą częstość MACCE po roku obserwacji w porównaniu z grupą CABG (różnica głównie spowodowana przez zwiększenie TVR) [124]. Podobne wyniki uzyskano w badaniu CARDia, w którym randomizacja do CABG dawała taką samą częstość złożonego punktu końcowego (zgon, niezakończony zgonem zawał serca lub udar mózgu) przy mniejszej TVR (2,0% vs 11,8%; p < 0,001) w porównaniu z PCI z implantacją DES lub BMS [161]. W aktualnych wytycznych postępowania ESC rewaskularyzacja chirurgiczna jest preferowaną metodą postępowania u pacjentów z cukrzycą i zaawansowaną chorobą wieńcową, w tym szczególnie z chorobą wielo­naczyniową (klasa zaleceń IIa) [127].

Stanowisko nr 10 Grupy Ekspertów AISN: W badaniach porównujących zastosowanie DES vs BMS u chorych na cukrzycę pierwszorzędowe punkty końcowe zostały osiąg­nięte dla stentów Cypher, Endeavor, Taxus i Xience-V/Promus, co potwierdza przewagę DES nad BMS w tej grupie chorych. W podsumowaniu AISN zaleca stosowanie DES u chorych na cukrzycę pod warunkiem przyjmowania podwójnej terapii przeciwpłytkowej przez okres  6 miesięcy od implantacji stentu. Badania z zastępczym punktem końcowym sugerują większą skuteczność DES o silnym działaniu antyproliferacyjnym (LLL w stencie  0,2 mm).

3.2. Rodzaje leków antyproliferacyjnych stosowanych w DES

3.2.1. Sirolimus i jego pochodne

Sirolimus należy do grupy antybiotyków makrolidowych i jest znany jako lek immunosupresyjny zapobiegający odrzucaniu organów. Jako inhibitor syntezy DNA zapobiega proliferacji i migracji komórek mięśni gładkich oraz wzrostowi neointimy naczyń krwionośnych. Mechanizm działania sirolimusu polega na zahamowaniu szlaku białka mTOR poprzez związanie się z wewnątrzkomórkowym receptorem FKBP12. W rezultacie dochodzi do zwiększenia stężenia inhibitora kinazy zależnej od cyklin (p27kip1), zahamowania fosforylacji białka retinoblastoma (pRb) i zatrzymania podziału komórkowego w fazie G1/S cyklu komórkowego. Ponadto poprzez zahamowanie interleukiny 2 i zmniejszenie liczby limfocytów T i B sirolimus wywiera działanie przeciwzapalne. Z czasem zastosowanie w zapobieganiu restenozie w DES znalazły pochodne sirolimusu, takie jak: zotarolimus, ewerolimus czy biolimus (ryc. 1.).

3.2.2. Paklitaksel

Paklitaksel należy do alkaloidów i został wyizolowany z kory cisa zachodniego (Taxus brevifolia). W przeciwieństwie do grupy pochodnych sirolimusu hamuje podział komórki w fazach G0/G1 i G2/M cyklu komórkowego. Działanie antyproliferacyjne paklitakselu polega na stabilizacji mikrotu­buli, co skutkuje ich nagromadzeniem i zahamowaniem cyklu komórkowego w fazie mitozy. Z powodu silnych właściwości lipofilnych i łatwego przenikania przez błony komórkowe paklitaksel charakteryzuje się dużą dystrybucją tkankową i przedłużonym czasem działania (ryc. 2.).

3.3. Bezpieczeństwo

Tabela 12. przedstawia metaanalizę większości dostępnych badań z randomizacją i rejestrów porównujących parametry bezpieczeństwa DES (Cypher, Taxus) i BMS [162]. W badaniach z randomizacją zastosowanie DES wiązało się z porównywalną śmiertelnością i liczbą zawałów serca przy istotnie mniejszej częstości ponownej TVR w porównaniu z BMS. Wyniki rejestrów podkreślały przewagę DES nad BMS pod względem zmniejszenia liczby zgonów i zawałów serca. W związku z tym należy przypomnieć, że restenoza w stencie nie zawsze przebiega łagodnie i w ok. 10% przypadków może prowadzić do zawału serca [163–165]. Z tego powodu zmniejszenie częstości restenozy może częściowo wyjaśniać tendencję do mniejszej śmiertelności dla DES. Reasumując, należy uznać, że zastosowanie DES nie wiąże się ze zwiększoną śmiertelnością w porównaniu z BMS.

Analiza 1217 chorych po implantacji stentu Endeavor wykazała istotne zmniejszenie częstości występowania zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych i zawału serca (3,5%) po 3 latach obserwacji w porównaniu z BMS (6,6%). Całkowita śmiertelność wyniosła 3,1% w grupie stentu Endeavor i 4,5% w grupie BMS [166]. Obecnie brakuje badań klinicznych z randomizacją z oceną pierwszorzędowych punktów końcowych bezpieczeństwa dla DES I i II generacji.

3.4. Zakrzepica w stencie

Zakrzepica w stencie (ang. stent thrombosis – ST) stanowi jedno z najgroźniejszych powikłań po implantacji DES, które najczęściej przebiega w postaci zawału serca i w 30–40% może prowadzić do zgonu sercowo-naczyniowego [167, 168]. Tabela 13. przedstawia międzynarodową i ujednoliconą definicję ST wg kryteriów ARC (Academic Research Consortium) [169]. Uważa się, że do najsilniejszych czynników ryzyka zakrzepicy w DES należą: przedwczesne odstawienie podwójnej terapii przeciwpłytkowej, niedoprężenie stentu, obecność choroby nowotworowej, pośrednie (50–70%) zmiany miażdżycowe położone proksymalnie i dystalnie do implantowanego stentu, przepływ TIMI < 3 po PCI, niepokryta stentem dysekcja, zwężenie na rozwidleniu, frakcja wyrzutowa lewej komory < 30%, choroba tętnic obwodowych, młodszy wiek oraz reakcja zapalna na lek antyproliferacyjny lub polimer [170].

Pierwsze dane na temat ryzyka ST w DES pochodzą z badania BASKET-LATE, w którym odnotowano dwukrotnie większą częstość późnej i bardzo późnej zakrzepicy w DES w porównaniu z BMS (2,6% vs 1,3%) [171]. Mimo to, po uwzględnieniu pierwszych 4 tygodni od implantacji stentu, liczba zgonów i zawałów serca w grupach DES i BMS była porównywalna. Wyniki innych badań również wskazują na nieznacznie rzadsze występowanie wczesnej i częstsze późnej zakrzepicy w DES w porównaniu z BMS [172, 173]. W badaniu BASKET-PROVE, w którym oceniano bezpieczeństwo DES w tętnicach o dużej średnicy, nie odnotowano istotnej różnicy w częstości występowania zgonów, zawałów serca i zakrzepicy w DES (Cypher i Xience V) w porównaniu z BMS po 2 latach obserwacji [21]. Tabela 14. zawiera zestawienie najważniejszych metaanaliz, które nie wykazały istotnej różnicy w występowaniu ST dla stentów Cypher, Taxus i Endeavor w porównaniu z BMS po 3 oraz 4 latach obserwacji [166, 168]. Reasumując – analiza badań klinicznych z randomizacją z ujednoliconą definicją ST wg kryteriów ARC wskazuje na podobne ryzyko zakrzepicy w DES w porównaniu z BMS (przynajmniej dla stentów Cypher, Taxus, Endeavor i Xience V/Promus). Należy jednak pamiętać, że powyższe wnioski obowiązują jedynie dla populacji chorych włączonych do badań klinicznych z randomizacją i mogą się znacznie różnić w przypadku zastosowania DES poza wskazaniami rejestracyjnymi [174].

Nie dysponujemy jeszcze długoterminowymi obserwacjami dla porównania częstości występowania zakrzepicy w różnych rodzajach DES. W badaniach SPIRIT-II, SPIRIT-III i COMPARE odnotowano rzadsze występowanie ST dla stentów Xience V w porównaniu ze stentami Taxus w obserwacji 2-letniej (odpowiednio 0,9% vs 1,4%, 1,3% vs 1,7% oraz 0,9% vs 3,9%) [175–177]. Podobnie metaanaliza obejmująca 6788 chorych włączonych do badań SPIRIT-II, SPIRIT-III, SPIRIT-IV i COMPARE wykazała istotnie mniejszą częstość pewnej i prawdopodobnej ST dla stentów Xience V w porównaniu ze stentami Taxus po 12 miesiącach obserwacji (istotne zmniejszenie ST o 65%) [178]. Z kolei w badaniach porównujących stenty Xience V i Cypher – EXCELLENT, ISAR TEST-4 i SORT OUT IV – nie zaobserwowano istotnej różnicy w występowaniu pewnej i prawdopodobnej zakrzepicy odpowiednio w obserwacji 12-, 24- i 9-miesięcznej [67, 68, 76]. Co ciekawe, w badaniu ZEST stenty Cypher okazały się bardziej bezpieczne pod względem ST zarówno od stentów Taxus, jak i Endeavor po 12 miesiącach obserwacji (0% vs 0,8% vs 0,7%) [61].

Częstość ST po implantacji DES poza wskazaniami rejestracyjnymi można w przybliżeniu określić na podstawie rejestrów klinicznych. W rejestrze Bern/Rotterdam, obejmującym 8146 chorych ze złożoną anatomią zwężeń, odnotowano 0,6% pewnych (udokumentowanych angiograficznie) przypadków późnej i bardzo późnej zakrzepicy w DES na rok [179]. Podobne wyniki, z częstością ST 1,8% na 3 lata, uzyskali autorzy rejestru obejmującego 5342 chorych [180]. Wadą wspomnianych obserwacji jest brak grupy kontrolnej, którą w przypadku zastosowania DES poza wskazaniami rejestracyjnymi powinni stanowić chorzy po CABG [181, 182]. Dotychczas jedyne takie porównanie przeprowadzono w badaniu SYNTAX, w którym częstość ST (3,3%) po implantacji DES była niemal identyczna jak objawowej okluzji pomostów naczyniowych (3,4%) u chorych po CABG w obserwacji 12-miesięcznej [124]. Pomimo to po 2 latach obserwacji w grupie DES odnotowano istotnie większy przyrost liczby zawałów serca w porównaniu z CABG (1,2% vs 0,1%), co może sugerować podwyższone ryzyko późnej ST dla wskazań pozarejestracyjnych DES [183]. Z kolei w badaniu CARDia, do którego włączono 510 chorych na cukrzycę, nie stwierdzono istotnych różnic w występowaniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego bezpieczeństwa (zgon, udar mózgu i zawał serca) w grupach DES vs CABG w obserwacji 12-miesięcznej [161]. Z pewnością jeszcze więcej na temat występowania zakrzepicy w DES poza wskazaniami rejestracyjnymi dowiemy się po ogłoszeniu wyników badania FREEDOM z pierwszorzędowym klinicznym punktem bezpieczeństwa (zgon z wszystkich przyczyn, niezakończony zgonem zawał serca i udar mózgu), do którego planuje się włączyć ok. 2000 chorych na cukrzycę.

3.5. Podwójne leczenie przeciwpłytkowe

Aktualne wytyczne postępowania ESC rekomendują stosowanie podwójnej terapii przeciwpłytkowej (ang. dual antiplatelet therapy – DAPT) przez okres [127]:

• 6–12 miesięcy u chorych po implantacji DES w stabilnej chorobie wieńcowej,

• 1 roku u chorych z ostrym zespołem wieńcowym niezależnie od metody jego rewaskularyzacji (zalecany okres przyjmowania DAPT po ostrym zespole wieńcowym obowiązuje zarówno dla STEMI, NSTEMI, jak i niestabilnej choroby wieńcowej).

W przypadku konieczności przeprowadzenia planowego zabiegu operacyjnego u chorych po implantacji DES zaleca się jego wykonanie co najmniej 12 miesięcy od procedury PCI i rozpoczęcia DAPT (klasa zaleceń I), optymalnie w czasie leczenia kwasem acetylosalicylowym [184].

Ponadto zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC dotyczącymi postępowania w migotaniu przedsionków, nie zaleca się stosowania DES u chorych stosujących leczenie przeciwzakrzepowe poza uzasadnionymi merytorycznie sytuacjami klinicznymi (np. długie zwężenie, mała średnica tętnicy wieńcowej, cukrzyca), w których przewiduje się istotne korzyści w porównaniu z BMS [185]. Również w przypadku dużego ryzyka wystąpienia powikłań krwotocznych (punktacja w skali HAS-BLED  3) DES nie powinny być stosowane. W tabeli 15. przedstawiono zalecany okres dawkowania DAPT u chorych z migotaniem przedsionków i wysokim lub umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych po implantacji DES. Według opinii ekspertów AISN zalecenia te są kontrowersyjne, ponieważ nie zostały oparte na dowodach wynikających z badań z randomizacją, a 12-miesięczne stosowanie DAPT po implantacji DES jest dość powszechnie uznane za najbardziej bezpieczny schemat leczenia.

Wytyczne postępowania opierają się głównie na wynikach badań obserwacyjnych i rejestrów, w których przedwczesne (< 6 miesięcy) odstawienie DAPT należało do najsilniejszych niezależnych czynników predykcyjnych zakrzepicy w DES [186, 187]. Dotychczas nie dysponujemy jednak badaniami klinicznymi z randomizacją oceniającymi optymalny czas DAPT po implantacji DES. Dodatkowo istnieją sprzeczne dane na temat wpływu przedłużonej DAPT (> 6 miesięcy) na zmniejszenie częstosci występowania zgonu, zawału serca i ST u chorych po implantacji DES. Średni czas pomiędzy odstawieniem DAPT a wystąpieniem ST w DES wynosi 9 dni dla pierwszych 6 miesięcy od PCI w porównaniu ze 104 dniami dla okresu > 6 miesięcy od PCI [187, 188]. Ponadto na uwagę zasługuje fakt, że jedynie u < 1% chorych, którzy odstawią DAPT, rozwinie się ST [189], podczas gdy zakrzepica w DES często występuje u chorych aktualnie leczonych DAPT [187]. Przykładem jest badanie Rotterdam-Bern, w którym 87% chorych z wczesną i 23% z późną zakrzepicą otrzymywało DAPT w czasie ST [179]. Również analizy dużych rejestrów oceniających korzyści z przedłużonej DAPT dają sprzeczne wyniki. Park i wsp. wykazali brak jakiegokolwiek wpływu DAPT > 12 miesięcy na występowanie ST u 2851 chorych po implantacji DES [190]. Z kolei w rejestrze TYCOON obserwowano istotnie mniejszą częstość wszystkich ST, w tym bardzo późnej ST, w grupie otrzymującej DAPT przez okres 24 vs 12 miesięcy (odpowiednio 0,4% vs 3% oraz 0% vs 2%) w obserwacji 4-letniej [191].

Obecnie realizowane są pierwsze badania kliniczne z randomizacją oceniające optymalny czas trwania DAPT po implantacji DES. Badania ISAR-SAFE i OPTIMIZE zostały zaprojektowane w celu porównania 12-miesięcznej vs 6-miesięcznej (ISAR-SAFE) lub 3-miesięcznej (OPTIMIZE) podwójnej terapii przeciwpłytkowej (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel) [192, 193]. Z kolei do badania DAPT planuje się włączyć ponad 20 000 chorych po implantacji BMS lub DES, którzy zostaną losowo przydzieleni do grupy 12- lub 30-miesięcznego podwójnego leczenia przeciwpłytkowego (kwas acetylosalicylowy + klopidogrel) [194].

Wydaje się, że trudności z określeniem optymalnego czasu DAPT mogą się okazać nieaktualne z powodu wprowadzenia nowych leków przeciwpłytkowych. Prasugrel jest silniejszym od tiklopidyny i klopidogrelu inhibitorem receptora płytkowego P2Y12 dla ADP, który osiąga swoje maksymalne działanie już po 60 min od podania doustnego w porównaniu z 2–6 godz. dla klopidogrelu [195]. W badaniu TRITON–TIMI 38, obejmującym ponad 13 000 chorych z ostrym zespołem wieńcowym, zastosowanie prasugrelu było związane z istotnym zmniejszeniem częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał serca i udar mózgu) oraz ST w porównaniu z klopidogrelem (dawka nasycająca 300 mg, dawka podtrzymująca 75 mg) [196]. Redukcja liczby powikłań zakrzepowych w DES była jednak związana z podwyższonym ryzykiem dużych i śmiertelnych powikłań krwotocznych w grupie prasugrelu. Kolejnym nowym i obiecującym lekiem przeciwpłytkowym jest tikagrelor, który jako odwracalny inhibitor receptora płytkowego P2Y12 dla ADP istotnie zmniejszył występowanie pierwszorzędowego punktu końcowego (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał serca lub udar mózgu) oraz częstość ST (1,3% vs 1,9%) w porównaniu z klopidogrelem [197]. Co ciekawe, podanie tikagreloru wiązało się z mniejszym ryzykiem dużych krwawień związanych z CABG przy większym ryzyku dużych krwawień niezwiązanych z CABG [198]. Tabela 16. przedstawia schemat dawkowania leków przeciwpłytkowych u chorych z ostrym zespołem wieńcowym.

Reasumując – istnieją pewne dane na temat korzyści ze stosowania DAPT przez okres pierwszych 6 miesięcy od implantacji DES [179]. Wydaje się jednak, że niektóre grupy chorych (duże ryzyko powikłań zakrzepowych, chorzy po implantacji DES I generacji, oporność na klopidogrel) powinny otrzymywać przedłużone DAPT przez okres co najmniej 12 miesięcy od PCI pod warunkiem wykluczenia podwyższonego ryzyka powikłań krwotocznych [127]. W ostatnim okresie dominuje pogląd, że (bardzo) późna ST w DES może wynikać z opóźnionej reakcji zapalnej na składowe kompleksu lek–polimer [199].

Stanowisko nr 11 Grupy Ekspertów AISN: Grupa ekspertów AISN zaleca stosowanie DAPT po implantacji DES w stabilnej chorobie wieńcowej przez okres co najmniej 6 miesięcy, a w wybranych grupach chorych, np. pacjenci po przebytym ostrym zespole wieńcowym, przez okres 12 mie­sięcy. Pacjenci wymagający stosowania przewlekłego leczenia przeciwzakrzepowego mogą otrzymywać DAPT i doustny antykoagulant zgodnie z zaleceniami podanymi w tabeli 15., jednak z uwagi na brak wyników badań z randomizacją potwierdzających te schematy postępowania nie wyklucza się łącznego stosowania DAPT i leczenia doustnym antykoagulantem przez okres 12 miesięcy.

3.6. Wskazania do implantacji DES

Według wytycznych ESC, DES o potwierdzonej skuteczności i bezpieczeństwie w badaniach klinicznych z randomizacją są rekomendowane w niemal wszystkich sytuacjach klinicznych i rodzajach zmian w tętnicach wień­cowych [127]. Do względnych przeciwwskazań zastosowania DES należy możliwość przedwczesnego odstawienia DAPT (tab. 17.).

Zastosowanie DES w szczególnych rodzajach zmian w tętnicach wieńcowych powinno być uzależnione od danej sytuacji klinicznej i charakterystyki pacjenta. W wybranych przypadkach STEMI zarówno stenty Cypher, jak i Taxus okazały się skuteczne (TYPHOON, HORIZONS-AMI, PASEO i ZEST-AMI) w obserwacji 2–4 letniej [200, 201]. Dotychczas nie dysponujemy badaniami z klinicznym punktem końcowym, które potwierdziłyby przewagę któregoś z DES w leczeniu rewaskularyzacyjnym chorych z cukrzycą lub zwężeniami w tętnicach o mniejszym kalibrze [159]. Badania z zastępczym punktem końcowym sugerują jednak większą skuteczność DES o silnym działaniu antyproliferacyjnym (LLL w stencie  0,2 mm) [202].

3.7. Zalecane DES na podstawie badań klinicznych z randomizacją

Ocenia się, że do tej pory przeprowadzono ponad 100 badań z randomizacją dotyczących DES u ponad 60 000 chorych [127]. Mimo to długoterminowe obserwacje odległe ( 5 lat) istnieją jedynie dla stentów Cypher, Taxus i Endeavor. Ponadto siła dowodów poszczególnych badań z randomizacją jest bardzo różna i zależy od wybranego punktu końcowego (kliniczny lub zastępczy) [203]. Należy podkreślić, że w przypadku DES nie obowiązuje efekt klasy – niektóre DES okazały się nieskuteczne i/lub szkodliwe.

Tabela 18. przedstawia większość dostępnych lub zapowiadanych na rynku polskim DES. Zwracają uwagę duże różnice pod względem liczby i siły dowodów pochodzących z badań z randomizacją dla poszczególnych DES.

W tabeli 19. uwzględniono 9 rodzajów DES zalecanych przez AISN zgodnie z aktualnymi wytycznymi ESC [127]. Wysoki poziom wiarygodności dowodów uzyskano dla 6 DES, które osiągnęły pierwszorzędowy kliniczny punkt końcowy w badaniach z randomizcją (w kolejności alfabetycznej): BioMatrix Flex, Cypher, Endeavor, Resolute, Taxus Liberté/Element i Xience V/Promus.

3.8. Wskazania do zastosowania balonów uwalniających leki antyproliferacyjne

Zastosowanie balonów uwalniających paklitaksel oparte jest na założeniu dużej lipifilności leku, która ma gwarantować odpowiednie steżenie paklitakselu bezpośrednio po angioplastyce balonowej, nawet przy krótkim kontakcie powierzchni balonu i ściany naczynia. W opublikowanych dotychczas trzech badaniach z randomizacją dotyczących leczenia restenozy po implantacji BMS (PACCOCATH-ISR-I i -II, PEPCAD-II-ISR), zastosowanie balonu uwalniającego paklitaksel (Paccocath/SeQuent) wiązało się z większą skutecznością odległą w porównaniu z klasyczną angioplastyką balonową lub implantacją DES [94–96]. Badania te przeprowadzono jednak na niewielkich grupach pacjentów, z pierwszorzędowym angiograficznym punktem końcowym (tab. 5.).

Według wytycznych ESC, zastosowanie DEB jako alternatywy dla DES powinno być obecnie rozważane jedynie u chorych z restenozą po implantacji BMS (klasa zaleceń IIa) [127].

Stanowisko nr 12 Grupy Ekspertów AISN: Ponieważ DEB, podobnie jak DES, różnią się pomiędzy sobą sposobem wiązania leku z balonem oraz kinetyką jego uwalniania, AISN zaleca stosowanie tylko tych DEB, których skuteczność potwierdzono w badaniach klinicznych z randomizacją u chorych z restenozą w BMS (tab. 5.).

Piśmiennictwo

  1. Stettler C, Wandel S, Allemann S i wsp. Outcomes associated with drug-eluting and bare-metal stents: a collaborative network metaanalysis. Lancet 2007; 370: 937-948.   

2. Spaulding C, Daemen J, Boersma E i wsp. A pooled analysis of data comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med 2007; 356: 989-997.   

3. Stone GW, Moses JW, Ellis SG i wsp. Safety and efficacy of sirolimus- and paclitaxel-eluting coronary stents. N Engl J Med 2007; 356: 998-1008.   

4. Kastrati A, Mehilli J, Pache J i wsp. Analysis of 14 trials comparing sirolimus-eluting stents with bare-metal stents. N Engl J Med 2007; 356: 1030-1039.   

5. Garg S, Serruys PW. Coronary stents: current status. J Am Coll Cardiol 2010; 56: S1-42.   

6. Nordmann AJ, Briel M, Bucher HC. Mortality in randomized controlled trials comparing drug-eluting vs. bare metal stents in coronary artery disease: a meta-analysis. Eur Heart J 2006; 27: 2784-2814.   

7. Camenzind E, Steg PG, Wijns W. Stent thrombosis late after implantation of first-generation drug-eluting stents: a cause for concern. Circulation 2007; 115: 1440-1455.   

8. Lagerqvist B, James SK, Stenestrand U i wsp. Long-term outcomes with drug-eluting stents versus bare-metal stents in Sweden. N Engl J Med 2007; 356: 1009-1019.   

9. Garg S, Serruys PW. Coronary stents: looking forward. J Am Coll Cardiol 2010; 56: S43-78.  

10. Silber S, Borggrefe M, Böhm M i wsp. Drug-eluting coronary stents and drug eluting balloon catheters: summary of the position papers of the DGK. Clin Res Cardiol 2008; 97: 548-563.  

11. Silber S, Albertsson P, Aviles FF i wsp. Guidelines for Percutaneous Coronary Interventions: the task force for percutaneous coronary interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005; 26: 804-847.  

12. Smith SC Jr, Feldman TE, Hirshfeld JW Jr i wsp. ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (ACC/AHA/SCAI Writing Committee to Update 2001 Guidelines for Percutaneous Coronary Intervention). J Am Coll Cardiol 2006; 47: 216-235.  

13. Mauri L, Orav EJ, Candia SC i wsp. Robustness of late lumen loss in discriminating drug-eluting stents across variable observational and randomized trials. Circulation 2005; 112: 2833-2839.  

14. Biondi-Zoccai G, Agostini P, Sheiban I. Last nail in the coffin of late lumen loss? EuroInterv 2008; 4: 29-32.  

15. Park SJ, Shim WH, Ho DS i wsp. A paclitaxel-eluting stent for the prevention of coronary restenosis. N Engl J Med 2003; 348: 1537-1545.  

16. Park DW, Hong MK, Mintz GS i wsp. Two-year follow-up of the quantitative angiographic and volumetric intravascular ultrasound analysis after nonpolymeric paclitaxel-eluting stent implantation: late “catch-up” phenomenon from ASPECT Study. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2432-2439.  

17. Wang TY, Hasselblad V, Peterson JL i wsp. The Cobalt chromium STent with Antiproliferative for Restenosis II (COSTAR II) trial study design: advancing the active-control evaluation of second-generation drug-eluting stents. Am Heart J 2007; 153: 743-748.  

18. Krucoff MW, Kereiakes DJ, Petersen JL i wsp. A novel bioresorbable polymer paclitaxel-eluting stent for the treatment of single and multivessel coronary disease: primary results of the COSTAR (Cobalt Chromium Stent With Antiproliferative for Restenosis) II study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 1543-1552.  

19. Silber S. RESOLUTE – Klinisches Studienprogramm: Der nächste logische Schritt. Symposium: DES Rückschläge und Fortschritte: 74. Jahrestagung der DGK, Mannheim, 2008.  

20. Kaiser C, Brunner-La Rocca HP, Buser PT i wsp. Incremental cost-effectiveness of drug-eluting stents compared with a third-generation bare-metal stent in a real-world setting: randomised Basel Stent Kosten Effektivitäts Trial (BASKET). Lancet 2005; 366: 921-992.  

21. Kaiser C, Galatius S, Erne P i wsp. Drug-eluting versus bare-metal stents in large coronary arteries. N Engl J Med 2010; 363: 2310-2319.  

22. Schampaert E, Cohen EA, Schlüter M i wsp. The Canadian study of the sirolimus-eluting stent in the treatment of patients with long de novo lesions in small native coronary arteries (C-SIRIUS). J Am Coll Cardiol 2004; 43: 1110-1115.  

23. Pache J, Dibra A, Mehilli J i wsp. Drug-eluting stents compared with thin-strut bare stents for the reduction of restenosis: a prospective, randomized trial. Eur Heart J 2005; 26: 1262-1268.  

24. Mancone M, Sardella G, Conti G i wsp. A prospective, randomized trial of selective versus routine paclitaxel-eluting stent use in patients with multivessel disease: cost-effectiveness analysis at 12 through 24 months (the CHREDIT trial). TCT, Washington, DC, late breaking trials, 2007.  

25. Lansky AJ, Costa RA, Mintz GS i wsp. Non-polymer-based paclitaxel-coated coronary stents for the treatment of patients with de novo coronary lesions: angiographic follow-up of the DELIVER clinical trial. Circulation 2004; 109: 1948-1954.  

26. Maresta A, Varani E, Balducelli M i wsp. Comparison of effectiveness and safety of sirolimus-eluting stents versus bare-metal stents in patients with diabetes mellitus (from the italian multicenter randomized DESSERT Study). Am J Cardiol 2008; 101: 1560-1566.  

27. Sabaté M, Jiménez-Quevedo P, Angiolillo DJ i wsp. Randomized comparison of sirolimus-eluting stent versus standard stent for percutaneous coronary revascularization in diabetic patients: the diabetes and sirolimus-eluting stent (DIABETES) trial. Circulation 2005; 112: 2175-2183.  

28. Fajadet J, Wijns W, Laarman GJ i wsp. Randomized, double-blind, multicenter study of the Endeavor zotarolimus-eluting phosphorylcholine-encapsulated stent for treatment of native coronary artery lesions: clinical and angiographic results of the ENDEAVOR II trial. Circulation 2006; 114: 798-806.  

29. Schofer J, Schlüter M, Gershlick AH i wsp. Sirolimus-eluting stents for treatment of patients with long atherosclerotic lesions in small coronary arteries: double-blind, randomised controlled trial (E-SIRIUS). Lancet 2003; 362: 1093-1099.  

30. Morice MC, Bestehorn HP, Carrié D i wsp. Direct stenting of de novo coronary stenoses with tacrolimus-eluting versus carbon-coated carbostents. The randomized JUPITER II trial. EuroIntervention 2006; 2: 45-52.  

31. Lemos PA. Percutaneous Intervention with biodegradable-polymer based paclitaxel-eluting, sirolimuseluting, or bare stents for the treatment of de novo coronary lesions (PAINT). EuroPCR, Barcelona, late breaking trials, 2008.  

32. Suttorp MJ, Laarman GJ, Rahel BM i wsp. Primary Stenting of Totally Occluded Native Coronary Arteries II (PRISON II): a randomized comparison of bare metal stent implantation with sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions. Circulation 2006; 114: 921-928.  

33. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE i wsp. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. Randomized Study with the Sirolimus-Coated Bx Velocity Balloon-Expandable Stent in the Treatment of Patients with de Novo Native Coronary Artery Lesions. N Engl J Med 2002; 346: 1773-1780.  

34. Erglis A, Narbute I, Kumsars I i wsp. A randomized comparison of paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents for treatment of unprotected left main coronary artery stenosis. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 491-497.  

35. Kelbaek H, Thuesen L, Helqvist S i wsp. The Stenting Coronary Arteries in Non-stress/benestent Disease (SCANDSTENT) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 449-455.  

36. Grube E, Lansky A, Hauptmann KE i wsp. High-dose 7-hexanoyltaxol-eluting stent with polymer sleeves for coronary revascularization: one-year results from the SCORE randomized trial. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 1368-1372.  

37. Baumgart D, Klauss V, Baer F. One-year results of the SCORPIUS study: a German multicenter investigation on the effectiveness of sirolimus-eluting stents in diabetic patients. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 1627-1634.  

38. Ardissino D, Cavallini C, Bramucci E i wsp. Sirolimus-eluting vs. uncoated stents for prevention of restenosis in small coronary arteries: a randomized trial. JAMA 2004; 292: 2727-2734.  

39. Moses JW, Leon MB, Popma JJ i wsp. Sirolimus-eluting stents versus standard stents in patients with stenosis in a native coronary artery. N Engl J Med 2003; 349: 1315-1323.  

40. Serruys PW, Ong AT, Piek JJ i wsp. A randomized comparison of a durable polymer Everolimus-eluting stent with a bare metal coronary stent: The SPIRIT first trial. EuroInterv 2005; 1: 157-164.  

41. Grube E, Hauptmann K, Buellesfeld L i wsp. Six-month results of a randomized study to evaluate safety and efficacy of a Biolimus A9 eluting stent with a biodegradable polymer coating. EuroInterv 2005; 1: 53-57.  

42. Grube E, Silber S, Hauptmann KE i wsp. TAXUS I: six- and twelve-month results from a randomized, double-blind trial on a slow-release paclitaxel-eluting stent for de novo coronary lesions. Circulation 2003; 107: 38-42.  

43. Colombo A, Drzewiecki J, Banning A i wsp. Randomized study to assess the effectiveness of slow- and moderate-release polymer-based paclitaxel-eluting stents for coronary artery lesions. Circulation 2003; 108: 788-794.  

44. Stone GW, Ellis SG, Cox DA i wsp. A polymer-based, paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. N Engl J Med 2004; 350: 221-231.  

45. Stone GW, Ellis SG, Cannon L i wsp. Comparison of a polymer-based paclitaxel-eluting stent with a bare metal stent in patients with complex coronary artery disease: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 294: 1215-1223.  

46. Dawkins KD, Grube E, Guagliumi G i wsp. Clinical efficacy of polymer-based paclitaxel-eluting stents in the treatment of complex, long coronary artery lesions from a multicenter, randomized trial: support for the use of drug-eluting stents in contemporary clinical practice. Circulation 2005; 112: 3306-3313.  

47. Kirtane AJ, Stone G. Comprehensive meta-analysis of DES vs. BMS randomized trials and registries. ACC, Chicago, late breaking trials, 2008.  

48. Dibra A, Kastrati A, Mehilli J i wsp. Paclitaxel-eluting or sirolimus-eluting stents to prevent restenosis in diabetic patients. N Engl J Med 2005; 353: 663-670.  

49. Mehilli J, Dibra A, Kastrati A i wsp. Randomized trial of paclitaxel- and sirolimus-eluting stents in small coronary vessels. Eur Heart J 2006; 27: 260-266.  

50. Kim YH, Park SW, Lee SW i wsp. Sirolimus-eluting stent versus paclitaxel-eluting stent for patients with long coronary artery disease. Circulation 2006; 114: 2148-2153.  

51. Morice MC, Colombo A, Meier B i wsp. Sirolimus- vs. paclitaxel-eluting stents in de novo coronary artery lesions: the REALITY trial: a randomized controlled trial. JAMA 2006; 295: 895-904.  

52. Windecker S, Remondino A, Eberli FR i wsp. Sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization. N Engl J Med 2005; 353: 653-662.  

53. Gallo/e AM, Thuesen L, Kelbaek H i wsp. SORT OUT II: a prospective, multi-center, large-scale randomized trial of Paclitaxel- and Sirolimus-eluting stents in ”real-world“ lesions: nine-month clinical results. TCT, late breaking trials, 2006.  

54. Han YL, Wang XZ, Jing QM i wsp. Comparison of Rapamycin and Paclitaxel eluting stent in patients with multi-vessel coronary disease. Zhonghua Xin Xue Guan Bing Za Zhi. 2006; 34: 123-126.  

55. Petronio AS, De Carlo M, Branchitta G i wsp. Randomized comparison of sirolimus and paclitaxel drug-eluting stents for long lesions in the left anterior descending artery: an intravascular ultrasound study. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 539-546.  

56. Chieffo A, Romagnoli E, Ferrari A i wsp. Randomized comparison between Sirolimus (Cypher)/Sirolimus-analogous (Xience; Promus) vs. Paclitaxel (Taxus vs. Costar) eluting stents in coronary lesions: a single center experience (the ABSOLUTE trial). TCT, Washington, DC, late breaking trials, 2007.  

57. Kandzari DE, Leon MB, Popma JJ i wsp. Comparison of zotarolimus-eluting and sirolimus-eluting stents in patients with native coronary artery disease: a randomized controlled trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2440-2447.  

58. Leon M. ENDEAVOR IV: a randomized comparison of a Zotarolimus-eluting stent and a Paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease. TCT, Washington, DC, late breaking trials, 2007.  

59. Byrne RA, Mehilli J, Iijima R i wsp. A polymer-free dual drug-eluting stent in patients with coronary artery disease: a randomized trial vs. polymer-based drug-eluting stents. Eur Heart J 2009; 30: 923-931.  

60. Rasmussen K, Maeng M, Kaltoft A i wsp. Efficacy and safety of zotarolimus-eluting and sirolimus-eluting coronary stents in routine clinical care (SORT OUT III): a randomised controlled superiority trial. Lancet 2010; 375: 1090-1099.  

61. Park DW, Kim YH, Yun SC i wsp. Comparison of zotarolimus-eluting stents with sirolimus- and paclitaxel-eluting stents for coronary revascularization: the ZEST (Comparison of the Efficacy and Safety of Zotarolimus-Eluting Stent with Sirolimus-Eluting and PacliTaxel-Eluting Stent for Coronary Lesions) randomized trial. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 1187-1195.  

62. Serruys PW, Ruygrok P, Neuzner J i wsp. A randomised comparison of an everolimus-eluting coronary stent with a paclitaxel-eluting coronary stent:the SPIRIT II trial. EuroIntervention 2006; 2: 286-294.  

63. Stone GW, Midei M, Newman W i wsp. Comparison of an everolimus-eluting stent and a paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease: a randomized trial. JAMA 2008; 299: 1903-1913.  

64. Stone GW, Rizvi A, Newman W i wsp. Everolimus-eluting versus paclitaxel-eluting stents in coronary artery disease. N Engl J Med 2010; 362: 1663-1674.  

65. Grube E. SPIRIT V Diabetic RCT 9-month angiographic and 1-year clinical follow-up. EuroPCR, Paris, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2010.  

66. Kedhi E, Joesoef KS, McFadden E i wsp. Second-generation everolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in real-life practice (COMPARE): a randomised trial. Lancet 2010; 375: 201-209.  

67. Kim HS. EXCELLENT: A Prospective Randomized Trial of Everolimus-Eluting Stents and Sirolimus-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.  

68. Jensen LO. SORT OUT 4: A Prospective Randomized Trial of Everolimus-Eluting and Sirolimus-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.  

69. Chieffo A, Romagnoli E, Ferrari A. Randomized comparison between Sirolimus (Cypher)/Sirolimus-analogous (Xience; Promus) vs Paclitaxel (Taxus vs Costar) eluting stents in coronary lesions: a single center experience (the ABSOLUTE trial). TCT, Washington, DC, late breaking trials, 2007.  

70. Lee CW. A Prospective, Randomized, Controlled Trial of a Stent Eluting Cilostazol and Paclitaxel. TCT, San Francisco, late breaking trials, 2009.  

71. Grube E. BIOFREEDOM: A Prospective Randomized Trial of Polymer-Free Biolimus A9-Eluting Stents and Paclitaxel-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.  

72. Verheye S. A randomized, multicenter study of the Pimecrolimus-eluting and Paclitaxel-eluting coronary stent system in patients with de novo lesions of the native coronary arteries (the GENESIS trial). ACC, Chicago, late breaking trials, 2008.  

73. Adriaenssens T, Mehilli J, Wessely R i wsp. Does addition of estradiol improve the efficacy of a rapamycin-eluting stent? Results of the ISAR-PEACE randomized trial. J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1265-1271.  

74. Mehilli J, Kastrati A, Wessely R i wsp. Randomized trial of a nonpolymer-based rapamycin-eluting stent versus a polymer-based paclitaxel-eluting stent for the reduction of late lumen loss. Circulation 2006; 113: 273-279.  

75. Mehilli J, Byrne RA, Wieczorek A i wsp. Randomized trial of three Rapamycin-eluting stents with different coating strategies for the reduction of coronary restenosis. Eur Heart J 2008; 29: 1975-1982.  

76. Byrne RA, Kastrati A, Kufner S i wsp. Randomized, non-inferiority trial of three limus agent-eluting stents with different polymer coatings: the Intracoronary Stenting and Angiographic Results: Test Efficacy of 3 Limus-Eluting Stents (ISAR-TEST-4) Trial. Eur Heart J 2009; 30: 2441-2449.  

77. Mehilli J. ISAR-TEST-5: A Prospective Randomized Trial of Polymer-Free Sirolimus-/Probucol-Eluting Stents Compared to Zotarolimus-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.  

78. Windecker S, Serruys PW, Wandel S i wsp. Biolimus-eluting stent with biodegradable polymer versus sirolimus-eluting stent with durable polymer for coronary revascularisation (LEADERS): a randomised non-inferiority trial. Lancet 2008; 372: 1163-1173.  

79. Spaulding C. Sirolimus-Eluting Coronary Stent Yields Superior Results to Taxus Liberte Stent in Pivotal Clinical Trial. EuroPCR, Barcelona, late breaking trials, 2009.  

80. Chevalier B, Serruys PW, Silber S i wsp. Randomised comparison of Nobori®, Biolimus A9™-eluting coronary stent with a Taxus®, paclitaxel-eluting coronary stent in patients with stenosis in native coronary arteries: the Nobori 1 trial. EuroIntervention 2007; 2: 426-434.  

81. Chevalier B, Silber S, Park SJ i wsp. Randomized comparison of the Nobori Biolimus A9-eluting coronary stent with the Taxus Liberté paclitaxel-eluting coronary stent in patients with stenosis in native coronary arteries: the NOBORI 1 trial-Phase 2. Circ Cardiovasc Interv 2009; 2: 188-195.  

82. Takeshita S. A randomised comparison of Nobori biolimus A9 eluting-stent with Cypher sirolimus eluting stent for coronary revascularisation in Japanese population. EuroPCR, Paris, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2010.  

83. Serruys PW, Silber S, Garg S i wsp. Comparison of zotarolimus-eluting and everolimus-eluting coronary stents. N Engl J Med 2010; 363: 136-146.  

84. Klomp M. TRIAS HR: DES Outperform Genous Stent in High-Risk Patients. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.  

85. A randomized, controlled, multicenter trial to evaluate the safety and efficacy of zotarolimus- versus paclitaxel-eluting stents in de novo occlusive lesions in coronary arteries The ZoMaxx I trial. JACC Cardiovasc Interv 2008; 1: 524-532.  

86. Gray W, Yeung A. A randomized, controlled trial to evaluate the safety and efficacy of the ZoMaxxTM drug-eluting coronary stent system compared to the Taxus Express2TM Paclitaxel-eluting coronary stent system in de novo coronary artery lesions (the ZOMAXX II trial). EuroPCR, Barcelona, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2008.  

87. Windecker S. Long-term comparison of everolimus-eluting and sirolimus-eluting stents for coronary revascularization. ESC, Stockholm, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2010.  

88. Schiele F, König A, Rieber J i wsp. Intravascular ultrasound assessment of sirolimus-eluting stent implantation versus beta-irradiation for the treatment of in-stent restenosis. Results of the randomized BRADES trial. ESC, Vienna, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2007.  

89. Kastrati A, Mehilli J, von Beckerath N i wsp. Sirolimus-eluting stent or paclitaxel-eluting stent vs balloon angioplasty for prevention of recurrences in patients with coronary in-stent restenosis: a randomized controlled trial. JAMA 2005; 293: 165-171.  

90. Alfonso F, Pérez-Vizcayno MJ, Hernandez R i wsp. A randomized comparison of sirolimus-eluting stent with balloon angioplasty in patients with in-stent restenosis: results of the Restenosis Intrastent: Balloon Angioplasty Versus Elective Sirolimus-Eluting Stenting (RIBS-II) trial. J Am Coll Cardiol 2006; 47: 2152-2160.  

91. Holmes DR Jr, Teirstein P, Satler L i wsp. Sirolimus-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the SISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1264-1273.  

92. Stone GW, Ellis SG, O’Shaughnessy CD i wsp. Paclitaxel-eluting stents vs vascular brachytherapy for in-stent restenosis within bare-metal stents: the TAXUS V ISR randomized trial. JAMA 2006; 295: 1253-1263.  

93. Ellis SG, O’Shaughnessy CD, Martin SL i wsp. Two-year clinical outcomes after paclitaxel-eluting stent or brachytherapy treatment for bare metal stent restenosis: the TAXUS V ISR trial. Eur Heart 2008; 29: 1625-1634.  

94. Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W i wsp. Treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated balloon catheter. N Engl J Med 2006; 355: 2113-2124.  

95. Scheller B, Hehrlein C, Bocksch W i wsp. Two year follow-up after treatment of coronary in-stent restenosis with a paclitaxel-coated catheter. Clin Res Cardiol 2008; 97: 773-781.  

96. Unverdorben M, Vallbracht C, Cremers B i wsp. Paclitaxel-coated balloon catheter versus paclitaxel-coated stent for the treatment of coronary in-stent restenosis. Circulation 2009; 119: 2986-2994.  

97. Hamm CW. Paclitaxel-eluting PTCA-balloon in combination with the Coroflex Blue stent vs. the sirolimus coated Cypher stent in the treatment of advanced coronary artery disease. AHA, Orlando, Scientific Sessions, 2009.  

98. Mehilli J, Byrne RA, Tiroch K i wsp. Randomized trial of paclitaxel- versus sirolimus-eluting stents for treatment of coronary restenosis in sirolimus-eluting stents: the ISAR-DESIRE 2 (Intracoronary Stenting and Angiographic Results: Drug Eluting Stents for In-Stent Restenosis 2) study. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 2710-2716.  

99. Chevalier B. CRISTAL: A Prospective Randomized Trial of Sirolimus-Eluting Stents Compared to Balloon Angioplasty for Restenosis of Drug-Eluting Coronary Stents. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.

100. Kelbaek H, Thuesen L, Helqvist S i wsp. Drug-eluting versus bare metal stents in patients with st-segment-elevation myocardial infarction: eight-month follow-up in the Drug Elution and Distal Protection in Acute Myocardial Infarction (DEDICATION) trial. Circulation 2008; 118: 1155-1162.

101. Tierala I, Syvänne M, Kupari M. Comparison of paclitaxel-eluting with bare metal stents in acute myocardial infarction – the HAAMU-STENT-study. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2006.

102. Stone GW, Lansky AJ, Pocock SJ i wsp. Paclitaxel-eluting stents versus bare-metal stents in acute myocardial infarction. N Engl J Med 2009; 360: 1946-1959.

103. van der Hoeven BL, Liem SS, Jukema JW i wsp. Sirolimus-eluting stents versus bare-metal stents in patients with ST-segment elevation myocardial infarction: 9-month angiographic and intravascular ultrasound results and 12-month clinical outcome results from the MISSION! Intervention Study. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 618-626.

104. Valgimigli M, Campo G, Percoco G i wsp. Comparison of angioplasty with infusion of tirofiban or abciximab and with implantation of sirolimus-eluting or uncoated stents for acute myocardial infarction: the MULTISTRATEGY randomized trial. JAMA 2008; 299: 1788-1799.

105. Di Lorenzo E, De Luca G, Sauro R i wsp. The PASEO (PaclitAxel or Sirolimus-Eluting Stent Versus Bare Metal Stent in Primary Angioplasty) Randomized Trial. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 515-523.

106. Dirksen MT, Vink MA, Suttorp MJ i wsp. Two year follow-up after primary PCI with a paclitaxel-eluting stent versus a bare-metal stent for acute ST-elevation myocardial infarction (the PASSION trial): a follow-up study. EuroIntervention 2008; 4: 64-70.

107. Lee JH, Kim HS, Lee SW i wsp. Prospective randomized comparison of sirolimus- versus paclitaxel-eluting stents for the treatment of acute ST-elevation myocardial infarction: PROSIT trial. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 72: 25-32.

108. Menichelli M, Parma A, Pucci E i wsp. Randomized trial of Sirolimus-Eluting Stent Versus Bare-Metal Stent in Acute Myocardial Infarction (SESAMI). J Am Coll Cardiol 2007; 49: 1924-1930.

109. Díaz de la Llera LS, Ballesteros S, Nevado J i wsp. Sirolimus-eluting stents compared with standard stents in the treatment of pa­tients with primary angioplasty. Am Heart J 2007; 154: 164.e1-6.

110. Valgimigli M, Percoco G, Malagutti P i wsp. Tirofiban and sirolimus-eluting stent vs. abciximab and bare-metal stent for acute myocardial infarction: a randomized trial. JAMA 2005; 293: 2109-2117.

111. Karjalainen PP, Ylitalo A, Niemelä M i wsp. Titanium-nitride-oxide coated stents versus paclitaxel-eluting stents in acute myocardial infarction: a 12-months follow-up report from the TITAX AMI trial. EuroIntervention 2008; 4: 234-241.

112. Spaulding C, Henry P, Teiger E i wsp. Sirolimus-eluting versus uncoated stents in acute myocardial infarction. N Engl J Med. 2006; 355: 1093-104.

113. Lee CW, Park DW, Lee SH i wsp. Comparison of the efficacy and safety of zotarolimus-, sirolimus-, and paclitaxel-eluting stents in patients with ST-elevation myocardial infarction. Am J Cardiol 2009; 104: 1370-1376.

114. Ferenc M, Gick M, Kienzle RP i wsp. Randomized trial on routine vs. provisional T-stenting in the treatment of de novo coronary bifurcation lesions. Eur Heart J 2008; 29: 2859-2867.

115. Colombo A, Bramucci E, Saccá S i wsp. Randomized study of the crush technique versus provisional side-branch stenting in true coronary bifurcations: the CACTUS (Coronary Bifurcations: Application of the Crushing Technique Using Sirolimus-Eluting Stents) Study. Circulation 2009; 119: 71-78.

116. Chen SL, Santoso T, Zhang JJ i wsp. A Randomized Clinical Study Comparing Double Kissing Crush With Provisional Stenting for Treatment of Coronary Bifurcation Lesions Results From the DKCRUSH-II (Double Kissing Crush versus Provisional Stenting Technique for Treatment of Coronary Bifurcation Lesions) Trial. J Am Coll Cardiol 2011; 57: 914-920.

117. Steigen TK, Maeng M, Wiseth R i wsp. Randomized study on simple versus complex stenting of coronary artery bifurcation lesions: the Nordic bifurcation study. Circulation 2006; 114: 1955-1961.

118. Erglis A, Kumsars I, Niemelä M i wsp. Randomized comparison of coronary bifurcation stenting with the crush versus the culotte technique using sirolimus eluting stents: the Nordic stent technique study. Circ Cardiovasc Interv 2009; 2: 27-34.

119. Colombo A, Moses JW, Morice MC i wsp. Randomized study to evaluate sirolimus-eluting stents implanted at coronary bifurcation lesions. Circulation 2004; 109: 1244-1249.

120. de la Cruz KI, Tsai PI, Cohn WE, Cooley DA. Revascularization treatment recommendations based on atherosclerotic disease distribution: coronary artery bypass grafting versus stenting. Curr Atheroscler Rep 2008; 10: 434-437.

121. Boudriot E. Randomized multicenter trial between PCI with sirolimus-eluting stent versus CABG for unprotected left main stenosis. EuroPCR, Barcelona, late breaking trials, 2009.

122. Mehilli J, Kastrati A, Byrne RA i wsp. Paclitaxel- versus sirolimus-eluting stents for unprotected left main coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1760-1768.

123. Buszman PE, Kiesz SR, Bochenek A i wsp. Acute and late outcomes of unprotected left main stenting in comparison with surgical revascularization. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 538-545.

124. Serruys PW, Morice MC, Kappetein AP i wsp. Percutaneous coronary intervention versus coronary-artery bypass grafting for severe coronary artery disease. N Engl J Med 2009; 360: 961-972.

125. Morice MC, Serruys PW, Kappetein AP i wsp. Outcomes in patients with de novo left main disease treated with either percutaneous coronary intervention using paclitaxel-eluting stents or coronary artery bypass graft treatment in the Synergy Between Percutaneous Coronary Intervention with TAXUS and Cardiac Surgery (SYNTAX) trial. Circulation 2010; 121: 2645-2653.

126. Serruys PW. SYNTAX at 3 Years: PCI Matches CABG in Left Main Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.

127. Wijns W, Kolh P, Danchin N i wsp. Guidelines on myocardial revascularization: The Task Force on Myocardial Revascularization of the European Society of Cardiology (ESC) and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS). Eur Heart J 2010; 31: 2501-2555.

128. Park DW, Seung KB, Kim YH i wsp. Long-term safety and efficacy of stenting versus coronary artery bypass grafting for unprotected left main coronary artery disease: 5-year results from the MAIN-COMPARE (Revascularization for Unprotected Left Main Coronary Artery Stenosis: Comparison of Percutaneous Coronary Angioplasty Versus Surgical Revascularization) registry. J Am Coll Cardiol 2010; 56: 117-124.

129. Rubartelli P, Petronio AS, Guiducci V i wsp. Comparison of sirolimus-eluting and bare metal stent for treatment of patients with total coronary occlusions: results of the GISSOC II-GISE multicentre randomized trial. Eur Heart J 2010; 31: 2014-2020.

130. Werner GS, Krack A, Schwarz G i wsp. Prevention of lesion recurrence in chronic total coronary occlusions by paclitaxel-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2004; 44: 2301-2306.

131. Kelbaek H, Helqvist S, Thuesen L i wsp. Sirolimus versus bare metal stent implantation in patients with total coronary occlusions: subgroup analysis of the Stenting Coronary Arteries in Non-Stress/Benestent Disease (SCANDSTENT) trial. Am Heart J 2006; 152: 882-886.

132. Rahel BM, Laarman GJ, Kelder JC i wsp. Three-year clinical outcome after primary stenting of totally occluded native coronary arteries: a randomized comparison of bare-metal stent implantation with sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions (Primary Stenting of Totally Occluded Native Coronary Arteries [PRISON] II study). Am Heart J 2009; 157: 149-155.

133. van den Branden BJL. Five-year clinical outcome after primary stenting of totally occluded native coronary arteries: a randomised comparison of bare metal stent implantation with Sirolimus-eluting stent implantation for the treatment of total coronary occlusions. EuroPCR, Paris, late breaking trials, 2010.

134. Lotan C, Almagor Y, Kuiper K i wsp. Sirolimus-eluting stent in chronic total occlusion: the SICTO study. J Interv Cardiol 2006; 19: 307-312.

135. Nakamura S, Muthusamy TS, Bae JH i wsp. Impact of sirolimus-eluting stent on the outcome of patients with chronic total occlusions. Am J Cardiol 2005; 95: 161-166.

136. Ge L, Iakovou I, Cosgrave J i wsp. Immediate and mid-term outcomes of sirolimus-eluting stent implantation for chronic total occlusions. Eur Heart J 2005; 26: 1056-1062.

137. Vermeersch P, Agostoni P, Verheye S i wsp. Randomized double-blind comparison of sirolimus-eluting stent versus bare-metal stent implantation in diseased saphenous vein grafts: six-month angiographic, intravascular ultrasound, and clinical follow-up of the RRISC Trial. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2423-2431.

138. Vermeersch P, Agostoni P, Verheye S i wsp. Increased late mortality after sirolimus-eluting stents versus bare-metal stents in diseased saphenous vein grafts: results from the randomized DELAYED RRISC Trial. J Am Coll Cardiol 2007; 50: 261-267.

139. Brilakis ES, Lichtenwalter C, de Lemos JA i wsp. A randomized controlled trial of a paclitaxel-eluting stent versus a similar bare-metal stent in saphenous vein graft lesions the SOS (Stenting of Saphenous Vein Grafts) trial. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 919-928.

140. Chu WW, Rha SW, Kuchulakanti PK i wsp. Efficacy of sirolimus-eluting stents compared with bare metal stents for saphenous vein graft intervention. Am J Cardiol 2006; 97: 34-37.

141. Ellis SG, Kandzari D, Kereiakes DJ i wsp. Utility of sirolimus-eluting Cypher stents to reduce 12-month target vessel revascularization in saphenous vein graft stenoses: results of a multicenter 350-patient case-control study. J Invasive Cardiol 2007; 19: 404-409.

142. Wöhrle J, Nusser T, Kestler HA i wsp. Comparison of the slow-release polymer-based paclitaxel-eluting Taxus-Express stent with the bare-metal Express stent for saphenous vein graft interventions. Clin Res Cardiol 2007; 96: 70-76.

143. Bansal D, Muppidi R, Singla S i wsp. Percutaneous intervention on the saphenous vein bypass grafts–long-term outcomes. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 71: 58-61.

144. Hlatky MA, Boothroyd DB, Bravata DM i wsp. Coronary artery bypass surgery compared with percutaneous coronary interventions for multivessel disease: a collaborative analysis of individual patient data from ten randomised trials. Lancet 2009; 373: 1190-1197.

145. Hueb W, Lopes NH, Gersh BJ i wsp. Five-year follow-up of the Medicine, Angioplasty, or Surgery Study (MASS II): a randomized controlled clinical trial of 3 therapeutic strategies for multivessel coronary artery disease. Circulation 2007; 115: 1082-1089.

146. Radke PW, Friese K, Buhr A i wsp. Comparison of coronary restenosis rates in matched patients with versus without diabetes mellitus. Am J Cardiol 2006; 98: 1218-1222.

147. Hoffmann R, Mintz GS. Coronary in-stent restenosis – predictors, treatment and prevention. Eur Heart J 2000; 21: 1739-1749.

148. Kastrati A, Schömig A, Elezi S i wsp. Predictive factors of restenosis after coronary stent placement. J Am Coll Cardiol 1997; 30: 1428-1436.

149. Abizaid A, Kornowski R, Mintz GS i wsp. The influence of diabetes mellitus on acute and late clinical outcomes following coronary stent implantation. J Am Coll Cardiol 1998; 32: 584-589.

150. Chan C, Zambahari R, Kaul U i wsp. A randomized comparison of sirolimus-eluting versus bare metal stents in the treatment of diabetic patients with native coronary artery lesions: the DECODE study. Catheter Cardiovasc Interv 2008; 72: 591-600.

151. Lee SW, Park SW, Kim YH i wsp. A randomized comparison of sirolimus- versus paclitaxel-eluting stent implantation in patients with diabetes mellitus. J Am Coll Cardiol 2008; 52: 727-733.

152. Maresta A, Varani E, Balducelli M i wsp. Comparison of effectiveness and safety of sirolimus-eluting stents versus bare-metal stents in patients with diabetes mellitus (from the Italian Multicenter Randomized DESSERT Study). Am J Cardiol 2008; 101: 1560-1566.

153. Maeng M, Jensen LO, Galloe AM i wsp. Comparison of the sirolimus-eluting versus paclitaxel-eluting coronary stent in patients with diabetes mellitus: the diabetes and drug-eluting stent (DiabeDES) randomized angiography trial. Am J Cardiol 2009; 103: 345-349.

154. Jensen LO. DiabeDES III Trial: hyperplasia and angiographic late lumen loss after sirolimus eluting and zotarolimus eluting stent implantation in diabetic patients. ESC, Barcelona, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2009.

155. Jiménez-Quevedo P, Sabaté M, Angiolillo DJ i wsp. Long-term clinical benefit of sirolimus-eluting stent implantation in diabetic patients with de novo coronary stenoses: long-term results of the DIABETES trial. Eur Heart J 2007; 28: 1946-1952.

156. Kirtane AJ, Patel R, O'Shaughnessy C i wsp. Clinical and angiographic outcomes in diabetics from the ENDEAVOR IV trial: randomized comparison of zotarolimus- and paclitaxel-eluting stents in patients with coronary artery disease. JACC Cardiovasc Interv 2009; 2: 967-976.

157. Silber S, Herdeg C. Drug-eluting Stents bei Patienten mit Diabetes mellitus: Eine kritische Analyse der aktuellen Datenlage aus randomisierten Studien. Herz 2008; 33: 196-205.

158. Garg P, Normand SL, Silbaugh TS i wsp. Drug-eluting or bare-metal stenting in patients with diabetes mellitus: results from the Massachusetts Data Analysis Center Registry. Circulation 2008; 118: 2277-2285.

159. Stettler C, Allemann S, Wandel S i wsp. Drug eluting and bare metal stents in people with and without diabetes: collaborative network meta-analysis. BMJ 2008; 337: a1331.

160. Frobert O, Lagerqvist B, Carlsson J i wsp. Differences in restenosis rate with different drug-eluting stents in patients with and without diabetes mellitus: a report from the SCAAR (Swedish Angiography and Angioplasty Registry). J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1660-1667.

161. Kapur A, Hall RJ, Malik IS i wsp. Randomized comparison of percutaneous coronary intervention with coronary artery bypass grafting in diabetic patients. 1-year results of the CARDia (Coronary Artery Revascularization in Diabetes) trial. J Am Coll Cardiol 2010; 55: 432-440.

162. Kirtane AJ, Gupta A, Iyengar S i wsp. Safety and efficacy of drug-eluting and bare metal stents: comprehensive meta-analysis of randomized trials and observational studies. Circulation 2009; 119: 3198-3206.

163. Nayak AK, Kawamura A, Nesto RW i wsp. Myocardial infarction as a presentation of clinical in-stent restenosis. Circ J 2006; 70: 1026-1029.

164. Chen MS, John JM, Chew DP i wsp. Bare metal stent restenosis is not a benign clinical entity. Am Heart J 2006; 151: 1260-1264.

165. Stone GW, Ellis SG, Colombo A i wsp. Offsetting impact of thrombosis and restenosis on the occurrence of death and myocardial infarction after paclitaxel-eluting and bare metal stent implantation. Circulation 2007; 115: 2842-2847.

166. Mauri L. ENDEAVOR pooled safety analysis in 1217 patients to 3 years. ACC, Chicago, late breaking trials, 2008.

167. Ong AT, Hoye A, Aoki J i wsp. Thirty-day incidence and six-month clinical outcome of thrombotic stent occlusion after bare-metal, sirolimus, or paclitaxel stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 947-953.

168. Mauri L, Hsieh WH, Massaro JM i wsp. Stent thrombosis in randomized clinical trials of drug-eluting stents. N Engl J Med 2007; 356: 1020-1029.

169. Cutlip DE, Windecker S, Mehran R i wsp. Clinical end points in coronary stent trials: a case for standardized definitions. Circulation 2007; 115: 2344-2351.

170. van Werkum JW, Heestermans AA, Zomer AC i wsp. Predictors of coronary stent thrombosis: the Dutch Stent Thrombosis Registry. J Am Coll Cardiol 2009; 53: 1399-1409.

171. Pfisterer M, Brunner-La Rocca HP i wsp. Late clinical events after clopidogrel discontinuation may limit the benefit of drug-eluting stents: an observational study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol 2006; 48: 2584-2591.

172. Bavry AA, Kumbhani DJ, Helton TJ, Bhatt DL. What is the risk of stent thrombosis associated with the use of paclitaxel-eluting stents for percutaneous coronary intervention?: a meta-analysis. J Am Coll Cardiol 2005; 45: 941-946.

173. Wenaweser P, Morger C, Cook S i wsp. Late and very late stent thrombosis in patients with drug-eluting stents. J Am Coll Cardiol 2007; 47: 4B.

174. Girod JP, Mulukutla SR, Marroquin OC. Off-label use of stents: bare-metal versus drug-eluting stents. Expert Rev Cardiovasc Ther 2008; 6: 1095-1106.

175. Serruys P. SPIRIT II – A clinical evaluation of the XIENCETM V everolimus eluting coronary stent system in the treatment of patients with de novo native coronary artery lesions. Clinical, Angiographic and IVUS 2 year results. ACC, Chicago, late breaking trials, 2008.

176. Stone G. SPIRIT III – A prospective, randomized trial comparing an everolimus-eluting stent and a paclitaxel-eluting stent in patients with coronary artery disease: 2-year clinical follow-up. EuroPCR, Barcelona, late breaking trials, 2008.

177. Smits PC. COMPARE: Two-Year Results from a Prospective Randomized Trial of Everolimus-Eluting Stents Compared to Paclitaxel-Eluting Stents in Patients with Coronary Artery Disease. TCT, Washington, DC, Late Breaking Trials, 2010.

178. Dibra A. Meta-analysis of randomized trials assessing the outcome of patients treated with everolimus-eluting stents versus paclitaxel-eluting stents. ESC, Stockholm, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2010.

179. Daemen J, Wenaweser P, Tsuchida K i wsp. Early and late coronary stent thrombosis of sirolimus-eluting and paclitaxel-eluting stents in routine clinical practice: data from a large two-institutional cohort study. Lancet 2007; 369: 667-678.

180. Mishkel GJ, Moore AL, Markwell S, Shelton ME. Correlates of late and very late thrombosis of drug eluting stents. Am Heart J 2008; 156: 141-147.

181. Beohar N, Davidson CJ, Kip KE i wsp. Outcomes and complications associated with off-label and untested use of drug-eluting stents. JAMA 2007; 297: 1992-2000.

182. Marroquin OC, Selzer F, Mulukutla SR i wsp. A comparison of bare-metal and drug-eluting stents for off-label indications. N Engl J Med 2008; 358: 342-352.

183. Kappetein AP. The two-year outcomes of the SYNTAX trial. ESC, Barcelona, Late Breaking Registries and Trial Updates, 2009.

184. Poldermans D, Bax JJ, Boersma E i wsp. Guidelines for pre-operative cardiac risk assessment and perioperative cardiac management in non-cardiac surgery: the Task Force for Preoperative Cardiac Risk Assessment and Perioperative Cardiac Management in Non-cardiac Surgery of the European Society of Cardiology (ESC) and European Society of Anaesthesiology (ESA). Eur Heart J 2009; 30: 2769-2812.

185. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY i wsp. Guidelines for the management of atrial fibrillation: the Task Force for the Management of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010; 31: 2369-2429.

186. Spertus JA, Kettelkamp R, Vance C i wsp. Prevalence, predictors, and outcomes of premature discontinuation of thienopyridine therapy after drug-eluting stent placement: results from the PREMIER registry. Circulation 2006; 113: 2803-2809.

187. Airoldi F, Colombo A, Morici N i wsp. Incidence and predictors of drug-eluting stent thrombosis during and after discontinuation of thienopyridine treatment. Circulation 2007; 116: 745-754.

188. Schulz S, Schuster T, Mehilli J i wsp. Stent thrombosis after drug-eluting stent implantation: incidence, timing, and relation to discontinuation of clopidogrel therapy over a 4 year period. Eur Heart J 2009; 30: 2714-2721.

189. Serruys PW, Daemen J. Late stent thrombosis: a nuisance in both bare metal and drug-eluting stents. Circulation 2007; 115: 1433-1439.

190. Park DW, Yun SC, Lee SW i wsp. Stent thrombosis, clinical events, and in?uence of prolonged clopidogrel use after placement of drug-eluting stent: data from an observational cohort study of drug-eluting versus bare-metal stents. J Am Coll Cardiol Intv 2008; 1: 494-503.

191. Tanzilli G, Greco C, Pelliccia F i wsp. Effectiveness of two-year clopidogrel + aspirin in abolishing the risk of very late thrombosis after drug-eluting stent implantation (from the TYCOON [two-year ClOpidOgrel need] study). Am J Cardiol 2009; 104: 1357-1361.

192. Feres F. Update from ongoing DAPT studies: Brazil OPTIMIZE randomised trial. TCT, San Francisco, late breaking trials, 2009.

193. Byrne RA, Schulz S, Mehilli J i wsp. Rationale and design of a randomized, double-blind, placebo-controlled trial of 6 versus 12 months clopidogrel therapy after implantation of a drug-eluting stent: the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Safety And EF?cacy of 6 Months Dual Antiplatelet Therapy After Drug-Eluting Stenting (ISAR-SAFE) study. Am Heart J 2009; 157: 620-4.e2.

194. Mauri L. Updates from ongoing DAPT studies: United States: DAPT randomized trial. TCT, San Francisco, late breaking trials, 2009.

195. Van de Werf F. New antithrombotic agents: are they needed and what can they offer to patients with a non-ST-elevation acute coronary syndrome? Eur Heart J 2009; 30: 1695-1702.

196. Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH i wsp. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007; 357: 2001-2015.

197. Wallentin L, Becker RC, Budaj A i wsp. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009; 361: 1045-1057.

198. Schomig A. Ticagrelor – is there need for a new player in the antiplatelet-therapy field? N Engl J Med 2009; 361: 1108-1111.

199. Cook S, Ladich E, Nakazawa G i wsp. Correlation of intravascular ultrasound findings with histopathological analysis of thrombus aspirates in patients with very late drug-eluting stent thrombosis. Circulation 2009; 120: 391-399.

200. Nordmann AJ, Bucher H, Hengstler P i wsp. Primary stenting versus primary balloon angioplasty for treating acute myocardial infarction. Cochrane Database Syst Rev 2005; CD005313.

201. Kastrati A, Dibra A, Spaulding C i wsp. Meta-analysis of randomized trials on drug-eluting stents vs. bare-metal stents in patients with acute myocardial infarction. Eur Heart J 2007; 28: 2706-2713.

202. Pocock SJ, Lansky AJ, Mehran R i wsp. Angiographic surrogate end points in drug-eluting stent trials: a systematic evaluation based on individual patient data from 11 randomized, controlled trials. J Am Coll Cardiol 2008; 51: 23-32.

203. Daemen J, Simoons ML, Wijns W i wsp. ESC Forum on Drug Eluting Stents. Eur Heart J 2009; 30: 152-161.