Publikacje typu HERS czy WHI spowodowały, że współczesne kierunki w terapii hormonalnej okresu menopauzy (menopausal hormone therapy – MHT) są obecnie zogniskowane przede wszystkim na tematyce bezpieczeństwa terapeutycznego. Na pierwszy plan wysuwają się tu problemy kardiologiczne związane ze stosowaniem MHT. Powodów, dla których są one najważniejsze, jest kilka:
1) Spośród licznych tzw. chorób współistniejących u kobiet menopauzalnych (lista jest długa i obejmuje m.in. cukrzycę i inne zaburzenia metaboliczne, otyłość, choroby układu pokarmowego, schorzenia ośrodkowego układu nerwowego, nowotwory) mogących wikłać leczenie hormonalne, choroby układu sercowo-naczyniowego (cardiovascular disease – CVD) są najczęstsze i, co ważniejsze, są głównym zabójcą kobiet w krajach wysoko rozwiniętych. Na CVD (zawał serca, udar mózgu, zatory) umiera co druga kobieta, podczas gdy na raka sutka zaledwie (?!) jedna na 26 kobiet [1–3].
2) Również występowanie czynników ryzyka chorób sercowo-naczyniowych jest na tyle powszechne w okresie menopauzy, że zawsze należy brać je pod uwagę, szacując potencjalne plusy i minusy leczenia hormonalnego.
W tab. I przedstawiono przykładowe czynniki ryzyka występowania zakrzepów w układzie żylnym.
Czynniki ryzyka wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie tętniczym, podzielone na cztery grupy, przedstawiono w tab. II.
Należy zwrócić uwagę na fakt, że estrogeny i progestageny stosowane w MHT nie są uważane za (samodzielny) czynnik ryzyka wystąpienia tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych. Eliminacja jak największej liczby ww. czynników to dobra podstawa rozpoczęcia i, w dalszym etapie, bezpiecznego stosowania MHT.
3) Choroby sercowo-naczyniowe same w sobie, pod postacią różnorakich epizodów zakrzepowo-zatorowych, to najgroźniejsze powikłania mogące wystąpić w trakcie MHT. Należą do nich zarówno powikłania w układzie żylnym pod postacią żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (venous thromboembolism – VTE), jak i powikłania w układzie tętniczym w postaci choroby niedokrwiennej serca (ischaemic heart disease – IHD), zawału mięśnia sercowego czy udaru niedokrwiennego mózgu [4–8].
Problematyka kardiologicznego bezpieczeństwa MHT jest złożona i obejmuje, poza uściśleniem wskazań do stosowania, tzw. compliance lekarz–pacjentka, również szeroko rozumianą indywidualizację terapii, która obejmuje:
a) eliminację czynników ryzyka sercowo-naczyniowego wraz z leczeniem chorób układu krążenia,
b) wybór właściwej drogi podania hormonu,
c) stosowanie niskich dawek leków hormonalnych oraz, co bardzo ważne,
d) rozważny dobór komponenty progestagennej.
Ograniczenie w ostatnich latach wskazań do MHT jest niewątpliwie jednym z powodów, dla których nie naraża się niepotrzebnie wielu menopauzalnych kobiet obciążonych czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego na wystąpienie powikłań ze strony układu krążenia. Przypomnijmy, aktualnie Polskie Towarzystwo Ginekologiczne wyróżnia cztery grupy wskazań do stosowania MHT. Są nimi:
1) nasilone objawy zespołu klimakterycznego,
2) profilaktyka i leczenie osteopenii i osteoporozy,
3) objawy atrofii urogenitalnej oraz
4) przedwczesna menopauza (w tym menopauza chirurgiczna) [9].
Detekcja i redukcja czynników ryzyka sercowo-naczyniowego winna być jednym z podstawowych elementów kwalifikacji do MHT i monitorowania kobiet podczas hormonoterapii. W przypadku już istnienia danej choroby układu krążenia, kluczowe jest jej właściwe leczenie (pamiętajmy: nadciśnienie tętnicze nie jest przeciwwskazaniem do MHT; MHT nie należy stosować u kobiet, które przebyły zawał serca, udar mózgu lub zator płucny – choć każdy taki przypadek powinien być traktowany indywidualnie). Należy mieć świadomość, że menopauza (niezależnie od wieku, w jakim wystąpiła) zwiększa ryzyko CVD. U zdecydowanej większości kobiet sama modyfikacja stylu życia (m.in. redukcja masy ciała i utrzymanie prawidłowego BMI – dieta i ćwiczenia fizyczne, rzucenie palenia i innych używek) wystarczy, by zmniejszyć ryzyko sercowo-naczyniowe. W przypadku kobiet obciążonych tzw. schorzeniami współistniejącymi największe znaczenie wydają się natomiast mieć:
1) właściwe leczenie nadciśnienia tętniczego (normalizacja ciśnienia poniżej tzw. wysokiego prawidłowego ciśnienia tętniczego – 140/90 mm Hg – również związanego z podwyższonym ryzykiem CVD; redukcja ciśnienia skurczowego o każde 10 mm Hg to 25-procentowy spadek występowania powikłań sercowo-naczyniowych),
2) cukrzyca,
3) dyslipidemia [10].
Istotny dla bezpieczeństwa naczyniowego MHT jest wybór właściwej drogi podania MHT, ważny m.in. ze względu na możliwe przeciwwskazania na skutek współistniejących chorób dla danej drogi stosowania hormonów, lipidogram, BMI oraz preferencje pacjentki. Zarówno droga doustna, jak i przezskórna ma plusy i minusy działania na naczynia krwionośne [11–13]:
1) estrogeny podawane przezskórnie, w przeciwieństwie do doustnej MHT, nie zwiększają stężenia CRP, choć kliniczne znaczenie tego zjawiska nie jest pewne, gdyż doustne estrogeny zmniejszają jednocześnie stężenia innych markerów zapalenia;
2) u pacjentek z cukrzycą, hiperinsulinemią, dyslipidemią większe korzyści może przynieść doustna MHT;
3) w przypadku zaburzeń w hemostazie powinna być preferowana przezskórna MHT. U młodych, zdrowych osób po menopauzie wybór drogi podania MHT powinien zależeć przede wszystkim od osobistych preferencji danej kobiety.
Nie ma natomiast wątpliwości, że optymalną formą MHT jest – z kardiologicznego punktu widzenia – niskodawkowa MHT. Gwarantując wysoką skuteczność w znoszeniu całej gamy objawów wazomotorycznych (głównie uderzeń gorąca i zlewnych potów), wywołuje ona mniej objawów ubocznych niż MHT w standardowych dawkach, w tym mniej incydentów mózgowo-naczyniowych i mniej przypadków VTE [14, 15]. Za główne wskazania do stosowania MHT z małą dawką estrogenów uważa się obecnie starszy wiek pacjentek, leczenie objawów wypadowych u kobiet po menopauzie bez cech osteoporozy, zmiany zanikowe w narządach moczowo-płciowych, występowanie bolesnego napięcia piersi przy zastosowaniu standardowych dawek hormonalnych, współistnienie mięśniaków macicy lub łagodnych zmian w gruczołach piersiowych, jak również występowanie objawów ubocznych przy stosowaniu MHT w konwencjonalnych dawkach. Małe dawki estrogenów wymagają mniejszych dawek progestagenów, co redukuje częstość progestagennych objawów ubocznych w układzie krążenia. Niskodawkowa MHT korzystnie wpływa na śródbłonek naczyniowy, poprawia profil lipidowy, w mniejszym stopniu (niż terapia o standardowych dawkach hormonów) modyfikuje stężenia białka S [16]. Winna być więc stosowana w przypadku konieczności minimalizowania niepożądanych objawów ze strony układu krążenia.
Jak wspomniano uprzednio, niezmiernie ważnym elementem bezpieczeństwa MHT w stosunku do układu krążenia jest również wybór komponenty progestagennej. Progestageny są bowiem znane z tego, że wywołują różne efekty farmakologiczne, co może pociągać za sobą klinicznie znaczące różnice w ich działaniu. Jest to pochodną różnego powinowactwa progestagenów do receptorów: progesteronowego (PR), estrogenowego (ER), androgenowego (AR), glukokortykoidowego (GR) i mineralokortykoidowego (MR). Progestagen idealny dla układu krążenia powinien cechować się silnym powinowactwem do PR, brakiem powinowactwa do ER, brakiem aktywności androgennej, glukokortykoidowej i mineralokortykoidowej oraz wykazywać aktywność antymineralokortykoidową. Progestageny starszej generacji cechował niekorzystny wpływ na:
1) krzepnięcie i fibrynolizę (m.in. stymulacja PAR-1, spadek TFPI, APCR, osłabienie fibrynolizy, wzrost PAI-1),
2) śródbłonek i właściwości wazomotoryczne naczyń (efekt aterogenny, synteza endoteliny 1 i tromboksanu, hamowanie NO, PGI2),
3) układ lipidowo-lipoproteinowy (m.in. zwiększenie stężenia frakcji LDL cholesterolu, zmniejszenie stężenia frakcji HDL cholesterolu),
4) metabolizm węglowodanów (IGT, hiperinsulinemia) oraz ciśnienie obwodowe i centralne krwi (retencja H2O i Na+).
Obserwowano to przede wszystkim podczas stosowania progestagenów o silnym powinowactwie do AR (wysokie powinowactwo do AR wykazują gestoden, lewonorgestrel; niskie powinowactwo ma NETA, dienogest; brak powinowactwa cechuje dydrogesteron, progesteron, norgestimat) [17]. Wykazano, że dla układu krążenia gestagenem o korzystnym profilu farmakologicznym jest progesteron. Naturalny progesteron podawany doustnie i parenteralnie (m.in. dopochwowo) zarówno w terapii cyklicznej, jak i ciągłej nie wywiera bowiem (opisanego uprzednio) negatywnego wpływu na hemostazę kobiet [18]. Z hemostatycznego punktu widzenia właśnie dopochwowa droga podania tego hormonu wydaje się być korzystną opcją leczenia hormonalnego. Progesteron podany drogą dopochwową wywołuje m.in. mniejszą stymulację komórek wątroby, ma neutralny profil metaboliczny, a przy poprawie compliance pacjentek zmniejsza ryzyko powikłań sercowo-naczyniowych [19]. Niewątpliwie korzystną cechą niektórych progestagenów jest ich aktywność antymineralokortykoidowa. Sztandarowym przykładem takiego progestagenu jest (dostępny od kilku lat w MHT) drospirenon. W badaniu in vitro drospirenon wykazał korzystny wpływ na układ krążenia (właśnie z powodu swoich właściwości antymineralokortykoidowych), powodując spadek stężenia E-selektyny i PAI-1 oraz hamując wywołany aldosteronem wzrost MCP-1 [20]. Cechą charakterystyczną drospirenonu jest zdolność obniżania ciśnienia tętniczego krwi – można go uznać za progestagen z wyboru dla menopauzalnych kobiet z nadciśnieniem tętniczym [21].
Wybierając określony progestagen do MHT, mamy wpływ na ryzyko powikłań w układzie krążenia. Świadczą o tym m.in. najnowsze doniesienia Schmeidera i wsp. zaprezentowane na tegorocznym (2009), ósmym Europejskim Kongresie Menopauzy (EMAS) w Londynie [22]. Wynika z nich, że progestagenem o korzystnym wpływie na układ krążenia jest dydrogesteron, który zastosowany jako składowa MHT zmniejsza częstość występowania zawału serca, udaru mózgu i VTE u kobiet menopauzalnych (co ważne, wydaje się działać tu korzystniej niż inne, starszej generacji progestageny) – tab. III.
Dobrze dobrany progestagen to bezpieczna terapia hormonalna okresu menopauzy.
Podsumowanie – primum non nocere
Mając na uwadze bezpieczeństwo kardiologiczne MHT oraz podstawową zasadę, by „po pierwsze nie szkodzić” pacjentkom, należy (przede wszystkim) eliminować czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego i właściwie leczyć określone jednostki CVD. MHT powinno się rozpoczynać w oparciu o małe dawki estrogenów i progestagenów jak najwcześniej po wystąpieniu wskazań. Zalecana jest daleko idąca indywidualizacja drogi podania, dawki i rodzaju stosowanych hormonów, w tym komponenty progestagennej, oraz uwzględnianie chorób towarzyszących. Zaleca się regularne wizyty kontrolne i monitorowanie przebiegu stosowania MHT wraz z coroczną weryfikacją wskazań i dawek.
Na zakończenie warto również przedstawić wnioski płynące z prac Warsztatów Międzynarodowego Towarzystwa Menopauzy – IMS (International Menopause Society Workshop), które obradowało w lutym 2009 r. w Pizie [23]: Zachorowalność i śmiertelność kobiet z powodu CVD zwiększa się w okresie menopauzalnym, a nadciśnienie tętnicze, palenie tytoniu, dyslipidemie, cukrzyca i zespół metaboliczny to główne czynniki ryzyka wystąpienia powikłań w układzie krążenia. Kobiety i ich lekarze ignorują zagrożenia ze strony chorób układu krążenia występujące w okresie około- i pomenopauzalnym. Świadomość tych zagrożeń powinna być zwiększona, a ryzyko CVD winno być oceniane w trakcie wizyt ginekologicznych. Niezmiernie ważnym w okresie perimenopauzalnym są: 1) detekcja wzrostu ciśnienia tętniczego i właściwe leczenie hipotensyjne, 2) zmiany w stylu życia kobiet oraz 3) agresywne leczenie czynników ryzyka sercowo-naczyniowego. Wpływ MHT na CVD jest korzystny, choć zależy od wieku kobiet i stanu ich zdrowia. MHT może działać kardioprotekcyjnie u zdrowych, młodszych kobiet menopauzalnych (w wieku 50–59 lat). U starszych kobiet ryzyko CVD w trakcie MHT zwiększa się nieznacznie. Ogólnie rzecz biorąc, MHT to terapia bezpieczna dla większości kobiet w okresie przejścia menopauzalnego, stosowana w celu leczenia objawów klimakterycznych. U kobiet po 60. roku życia oraz z czynnikami ryzyka występuje nieco zwiększone ryzyko wystąpienia CVD – powinny więc być one bardziej ostrożne przy decyzjach dotyczących MHT. MHT zwiększa nieco ryzyko VTE (chcąc je zminimalizować, należy preferować terapię przezskórną). Ryzyko CVD w trakcie hormonoterapii jest niskie, nie powinno zniechęcać lekarzy oraz ich pacjentki do MHT, a każda kobieta cierpiąca z powodu objawów zespołu klimakterycznego winna mieć sposobność do podjęcia decyzji o stosowaniu, bądź nie, tej terapii.
Piśmiennictwo
1. Pertyński T. Kobieta w wieku okołomenopauzalnym i pomenopauzalnym. Medycyna po Dyplomie 1997; 6: 13-9.
2. Rossi R, Origliani G, Modena MG. Transdermal 17-beta-estradiol and risk of developing type 2 diabetes in population of healthy, nonobese postmenopausal women. Diabetes Care 2004; 27: 645-9.
3. Nilsen J, Mor G, Naftolin F. Estrogen-regulated developmental neuronal apoptosis is determined by estrogen receptor subtype and the Fas/Fas ligand system. J Neurobiol 2000; 43: 64-78.
4. Grodstein F, Stampfer MJ, Goldhaber SZ, et al. Prospective study of exogenous hormones and risk of pulmonary embolism in women. Lancet 1996; 348: 983-7.
5. Gutthann SP, Rodriguez LAG, Castellsague J, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism: population based casecontrol study. Br Med J 1997; 314: 796-800.
6. Grodstein F, Manson JE, Colditz GA, et al. A prospective, observational study of postmenopausal hormone therapy and primary prevention of cardiovascular disease. Ann Intern Med 2000; 133: 933-41.
7. Herrington DM, Reboussin DM, Brosnihan KB, et al. Effects of oestrogen replacement on the progression on the coronary-artery atherosclerosis. N Engl J Med 2000; 343: 522-9.
8. Viscoli CM, Brass LM, Kerman WN, et al. A clinical trial of estrogen-replacement therapy after ischaemic stroke. N Engl J Med 2001; 325: 1243-9.
9. Rekomendacje Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania terapii hormonalnej wieku menopauzalnego Ginekologia po Dyplomie Wrzesień 2006; 19-20.
10. Collins P, Rosano G, Casey C, et al. Management of cardiovascular risk in the perimenopausal women: a consensus statement of European cardiologists and gynecologists. Eur Heart J 2007; 28: 2028-40.
11. Pertyński T, Stachowiak G. Wybór drogi podania w terapii hormonalnej okresu menopauzy – kiedy warto zamienić tabletki na plastry? Przegląd Menopauzalny 2006; 5: 323-8.
12. Canonico M, Plu-Bureau G, Lowe GD, et al. Hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism in postmenopausal women: systematic review and meta-analysis. BMJ 2008; 36: 1227-31.
13. Lowe GD, Upton MN, Rumley A, et al. Different effects of oral and transdermal hormone replacement therapies on factor IX, APC resistance, t-PA, PAI and C-reactive protein--a cross-sectional population survey. Thromb Haemost 2001; 86: 550-6.
14. Grodstein F, Manson JE, Stampfer MJ, et al. Postmenopausal hormone therapy and stroke: role of time since menopause and age at initiation of hormone therapy. Arch Intern Med 2008; 168: 861-6.
15. Pertyński T, Stachowiak G. Niskie dawki w terapii hormonalnej okresu menopauzy. Przegląd Menopauzalny 2006; 4: 223-7.
16. Collins P, Flather M, Lees B, et al. Randomized trial of effects of continuous combined HRT on markers of lipids and coagulation in women with acute coronary syndromes: WHISP Pilot Study. Eur Heart J 2006; 27: 2046-53.
17. Sitruk-Ware R. Pharmacological profile of progestins. Maturitas 2008; 61: 151-7.
18. Schindler AE. Differential effects of progestins on hemostasis. Maturitas 2003; 46 (Suppl 1): S31-7
19. Sitruk-Ware R. New hormonal therapies and regimens in the postmenopause: routes of administration and timing of initiation. Climacteric 2007; 10: 358-70.
20. Seeger H, Wallwiener D, Mueck AO. Effects of drospirenone on cardiovascular markers in human aortic endothelial cells. Climacteric 2009; 12: 80-7.
21. Pertyński T, Stachowiak G. Nadciśnienie tętnicze u kobiet w okresie menopauzy. Prz Menopauz 2008; 2: 96-101.
22. Schmeider C, et al. 8th European Congress on Menopause (EMAS) – London, May 16-20 2009 [in print].
23. The Writing Group on behalf of the Workshop Consensus Group. Aging, menopause, cardiovascular disease and HRT. Climacteric 2009; 12: 368-77.
