Experience in Hepatic Arterial Infusion (HAI) with 5FU Due to Liver Metastases in Patients (Pts) with Colorectal Cancer (CC)

WSTĘP


Zachorowalność światowa na raka jelita grubego wynosi ok. 600 tys. nowych przypadków rocznie. Na podstawie badań klinicznych można przyjąć, że ok. 50 proc. tych chorych jest zagrożonych pojawieniem się przerzutu w wątrobie [1], lecz tylko 5,7 proc. chorych z przerzutami w dwóch płatach wątroby ma szansę rocznego przeżycia.



Leczenie chirurgiczne jest leczeniem z wyboru przerzutów w wątrobie raka jelita grubego. Spośród 50 proc. chorych zagrożonych przerzutem w wątrobie, tylko 10-15 proc. spełnia kryteria leczenia operacyjnego [2, 3], a jedynie 20-40 proc. operowanych ma szansę 5-letniego przeżycia [4]. Pozostałym 85-90 proc. pacjentom pozostaje leczenie paliatywne, z przeżyciem 5-letnim zbliżonym do 0 proc. Spośród wielu metod leczenia paliatywnego, największą liczbę prób klinicznych przeprowadzono w podawaniu cytostatyków drogą przeztętniczą wątroby w przerzutowym raku jelita grubego. Metoda ta polega na podawaniu cytostatyków poprzez mikrocewnik umieszczony w układzie tętniczym wątroby w trakcie zabiegu operacyjnego lub każdorazowo poprzez tętnicę udową. Uwzględniając odtętnicze unaczynienie zmian przerzutowych, 10-15-krotne większe stężenie cytostatyków osiągane w zmianach ogniskowych w porównaniu z metodą klasyczną podawania leków, ta droga podawania chemioterapii daje znacznie większą szansę na uzyskanie pożądanego efektu terapeutycznego.



Najczęściej stosowanym cytostatykiem w chemioterapii przeztętniczej jest 5-fluorodeoxyurydyna (FUDR), z biomodulatorem folianem wapnia (Leucovoryną). Odsetek odpowiedzi obiektywnych w przeprowadzonych badaniach wynosi od 50-78 proc., a średni czas przeżycia 22-27 mies. W poszczególnych grupach chorych odsetek przeżyć krótkich wynosił: rok - 83-92 proc., 2 lata - 55-71 proc., 3 lata - 24-41 proc. [5]. Jednak przeżycia długie (5-letnie) wciąż wynoszą poniżej 5 proc. Przyjmuje się, że dobrymi czynnikami prognostycznymi do oceny odległego przeżycia są chorzy mający: 1) <4 ogniska przerzutowe, 2) ogniska przerzutowe o średnicy <5 cm, 3) brak zmian przerzutowych poza wątrobą, 4) poziom CEA <5 ng/ml, 5) zmiany, które pojawiły się powyżej 2 lat od operacji guza pierwotnego, 6) guz pierwotny o zaawansowaniu maksymalnym T₃, N₀, M₀ [6, 7, 8].



Celem niniejszej pracy było: 1) ocena toksyczności 5-fluorouracylu po podaniu drogą przeztętniczą metodą bolus do zmian ogniskowych zlokalizowanych w wątrobie w przebiegu zaawansowanego raka jelita grubego, 2) ocena odpowiedzi wg standardów WHO, 3) ocena średniego czasu przeżycia i do progresji.



PACJENCI I METODY



Charakterystyka chorych
i kryteria kwalifikacji

Badaniu chemioterapii przeztętniczej nowotworowych zmian przerzutowych w wątrobie z zastosowaniem 5-fluorouracylu w raku jelita grubego, poddano grupę 38 chorych (13 kobiet i 25 mężczyzn), od lipca 1996 r. do czerwca 1999 r., po uzyskaniu świadomej zgody od każdego pacjenta oraz po wyczerpaniu możliwości innych metod leczniczych lub jako uzupełnienie tych metod. Próbę kliniczną przeprowadzono zgodnie z protokołem badań fazy II. Średni wiek chorych poddanych leczeniu wynosił 58,4 (19-73) lat. Próbę przeprowadzono w Klinice Onkologii z poradnią i we współpracy z Ośrodkiem Naczyniowym Zakładu Radiologii CSK WAM. Szczegółowa charakterystyka w tab. 1.



Do leczenia metodą chemioterapii przeztętniczej typu bolus zostali zakwalifikowani chorzy spełniający kryteria włączenia: 1) IV stopień zaawansowania klinicznego rjg; 2) doszczętne wycięcie zmiany guzowej jelita grubego; 3) różnoczasowe (synchroniczne i metachroniczne) przerzuty o lokalizacji wątrobowej; 4) weryfikację cytologiczną i/lub śródoperacyjną przerzutów; 5) mierzalne ogniskami w badaniach obrazowych (TK, USG); 6) wykluczenie rozsiewu pozawątrobowego nowotworu w badaniach dodatkowych; 7) brak operacyjności chirurgicznej zmian; 8) wiek 18-75 lat; 9) ECOG ≥-2; 10) progresja po innym leczeniu paliatywnym (chth systemowa) w badaniu obrazowym; 11) WBC - ≥4 000/mm³; 12) PLT - ≥100 000/mm³; 13) Hb >10 g/dl; 14) Ht ≥30 proc.; 15) transaminazy ≤3 razy norma; 16) kreatynina ≤2 razy norma; 17) bilirubina ≤1,5 razy norma; 18) brak innych poważnych, czynnych chorób infekcyjnych lub układowych.



Kryteria wyłączające z badania: 1) chorzy, którzy nie spełniali kryteriów włączenia; 2) progresja w badaniu obrazowym po III kursie
hai-th; 3) zły stan kliniczny w trakcie badania.



Charakterystyka metody
podawania chemioterapii
do tętnicy wątrobowej


W warunkach Ośrodka Naczyniowego Zakładu Radiologii CSK WAM w znieczuleniu miejscowym 2-procentowym roztworem Xlokainy, poprzez tętnicę udową prawą lub lewą w okolicy pachwinowej lewej lub prawej pacjenci mieli zakładany selektywnie do tętnicy wątrobowej mikrocewnik typu William Cook MFS 150-20-HC-T UNIC, made in Denmark i/lub William Cook MFS 150-20-HC-T CIRRUS, made in Denmark. Poprzez mikrocewnik umieszczony w układzie tętniczym wątroby podawano 5-fluorouracyl w dawce 800-1 000 mg/m² w 100 ml 5-procentowej glukozy + 5 000 j. heparyny + 20 mg dexavenu, metodą bolus, tj. w czasie 15-20 min. Cykle leczenia powtarzano co 4 tyg. (±1 tydz.). W przypadku równoczasowego stosowania innego sposobu leczenia, np. chemioterapii systemowej, chemioterapię przeztętniczą wątroby podawano między kolejnymi kursami chemioterapii systemowej. Nie stosowano redukcji dawki cytostatyku na m² podawanego poprzez tętnicę wątrobową. Po podaniu chemioterapii dalsze postępowanie zgodnie z zasadami po arteriografiach. Czas hospitalizacji, łącznie z zabiegiem wynosił średnio 2 doby.



Badane parametry laboratoryjne z oceną obrazów tomograficznych
U wszystkich pacjentów monitorowanio parametry hematologiczne i biochemiczne krwi przed każdym kursem, w 1., 7. i 14. dobie po zabiegu. Odpowiedzi na leczenie oceniano po 3 kolejnych kursach co 3-4 mies. badaniem obrazowym tomografii komputerowej (TK) wg zaleceń WHO.



Analiza statystyczna


Dokonano analizy statystycznej parametrów hematologicznych i biochemicznych 3 kolejnych kursów chemioterapii w oparciu o nieparametryczny test różnicy rang Wilcoxona. Różnice określano jako statystycznie znamienne, gdy p<0,05. Wszystkie kursy oceniono wg tablic toksyczności WHO. Krzywą przeżycia badanej grupy chorych wykreślono w oparciu o analizę niekompletnej obserwacji metodą Kaplana-Meiera.



Opracowania bazy danych i przeprowadzenia analizy statystycznej danych dokonano wykorzystując licencjonowany program komputerowy: STATISTICA 5.1 PL FOR WINDOWS 958 (nr licencji sp7127971405AR35).



WYNIKI

Analiza grupy chorych poddanych
chemioterapii przeztętniczej
wątroby


Chemioterapii przeztętniczej izolowanych przerzutów w wątrobie w przebiegu raka jelita grubego z podaniem 5-fluorouracylu poddano grupę 38 chorych. Łącznie 38 chorym od lipca 1996 r. do czerwca 1999 r. podano 189 kursów chemoterapii. Każdy chory otrzymał średnio 4,97 (od 1 do 12) kursów chemioterapii. Średnia dawka cytostatyku wynosiła 1 500 mg/kurs. Oceniono statystycznie kinetykę zmian parametrów hematologicznych i biochemicznych w przebiegu 106 (56,1 proc.) kursów chemioterapii. Analizowano zmiany powyższych parametrów po I, II i III kursie, gdzie I kurs otrzymali wszyscy chorzy, II kurs - 37 chorych, a III - 31 chorych.



Ocena toksyczności chemioterapii
przeztętniczej wątroby
wg skali WHO


Oceniono toksyczność 138 (73 proc.) kursów chemioterapii przeztętniczej wątroby wg skali toksyczności WHO u 38 chorych. Łącznie podano 189 kursów chemioterapii. Ze względu na niepełną dokumentację po każdym kursie leczenia nie udało się odtworzyć toksyczności pozostałych 51 (27 proc.) kursów leczenia. Odnotowano 12,3 proc. całkowitą toksyczność wg skali WHO 138 kursów chemioterapii przeztętniczej wątroby. Najczęstszym powikłaniem III i IV stopnia było zapalenie błony śluzowej jamy ustnej. Wystąpiło u 2 chorych w trakcie 10 kursów chemioterapii. Nie obserwowano toksyczności narządowej z zakresu wątroby, nerek, płuc, serca, układu nerwowego. Obserwowaną toksyczność przedstawia tab. 2.



Ocena odpowiedzi chemioterapii
przeztętniczej wątroby


Uzyskano 3 (8 proc.) odpowiedzi całkowitych (CR), przy czym jedną chirurgiczną po neoadjuwantowym leczeniu chemioterapią przeztętniczą wątroby, 1 (2,6 proc.) małą remisję (MR) (zmniejszenie guzów przerzutowych o 30 proc.), oraz 18 (47 proc.) stabilizacji (SD), w tym 1 przed leczeniem chirurgicznym. Całkowitą odpowiedź pod postacią CR, MR, SD odnotowano u 21 (55 proc.) chorych. Brak odpowiedzi na leczenie obserwowano u 17 (45 proc.) chorych (PD). Średni czas trwania odpowiedzi wynosił 6,38 ±3,80) mies. w przedziale 3-15 mies.



Czas przeżycia od daty rozpoczęcia
przeztętniczej chemioterapii wątroby


Średni czas przeżycia w badanej grupie chorych od chwili rozpoczęcia chemioterapii przeztętniczej ognisk przerzutowych w wątrobie w przebiegu raka jelita grubego wynosił 10 mies. (1,5±25 mies.), CI 95 proc. - 8-12 proc. W chwili ukończenia obserwacji 17 (45 proc.) chorych nadal żyje, a 21 (55 proc.) zmarło z powodu zaawansowanej choroby nowotworowej. Na podstawie krzywej przeżycia wg estymatora Kaplan-Meiera dla grupy o niezakończonej obserwacji ok. 45 proc. chorych przeżyło 12 mies., a 20 proc. 24 mies. (ryc. 1.).



Czas przeżycia grupy badanej


Czas przeżycia badanej grupy wynosił średnio 15,31±9,46 (5-40) mies., CI 95 proc. - 12-18,5 proc. Do dnia ukończenia obserwacji żyło 17 (44,7 proc.) chorych.

Na podstawie skumulowanej krzywej przeżycia Kaplan-Meiera istotna różnica w przeżyciu zaczyna zaznaczać się ok. 10. mies. obserwacji, gdzie odsetek przeżywających wynosi ok. 80 proc., by zmniejszyć się w 12. mies. do ok. 60 proc. Procent przeżywających po 2 latach obserwacji w badanej grupie wynosi 40 proc., a po 3 ok. 20 proc. Najdłuższa odnotowana obserwacja wynosiła 40 mies. (ryc. 2.).



DYSKUSJA


Przerzuty raka jelita grubego do wątroby stanowią coraz bardziej istotny problem kliniczny tej grupy chorych. Na podstawie danych z piśmiennictwa przyjmuje się, że od chwili rozpoznania tego nowotworu, u ok. 50 proc. chorych już są, lub w ciągu najbliższych 2-3 lat pojawią się ogniska przerzutowe w wątrobie. Tylko u ok. 10 proc. chorych spośród tej grupy można będzie zastosować radykalne leczenie chirurgiczne, natomiast pozostałe 90 proc. będzie wymagać leczenia paliatywnego [9, 1].
Niestety, aż 90 proc. chorych spośród 50 proc. zagrożonych pojawieniem się przerzutów do wątroby nie kwalifikuje się już w trakcie rozpoznania ich obecności do leczenia radykalnego. Istniejące liczne metody leczenia paliatywnego przerzutów w wątrobie świadczą o złożoności problemu, jak również o niezadowalających wynikach tych terapii. Najwięcej opracowań i doniesień w literaturze dotyczy chemioterapii dotętniczej wątroby z zastosowaniem 5-fluorouracylu (5-Fu) i jego pochodnej (FUDR). W pojedynczych badaniach, na małych liczebnie grupach chorych odnotowuje się wysokie, nawet przeszło 90 proc. odsetki odpowiedzi obiektywnych oraz ok. 10-procentowe przeżycia 5-letnie [10, 11, 12, 13, 14]. W większości badań, przy zastosowaniu ww. metody obserwuje się, zwiększenie procentowe przeżyć krótkich (1-, 2-, 3-letnich), natomiast nie odnotowuje się wpływu tego sposobu leczenia na przeżycia długie (5-letnie) w porównaniu z innymi metodami [10, 15, 16, 11, 5, 17, 14].



Metaanaliza przeprowadzona w 1996 r. przez Harmantasa i wsp. na podstawie 149 publikacji, wykazała wyższą skuteczność chemioterapii dotętniczej w porównaniu z chemioterapią systemową. Różnica w przeżyciu chorych dotyczyła jednak przeżyć krótkich i wynosiła 10 proc. po roku i 6 proc. po 2 latach [18].



W większości przeprowadzonych badań cytostatyk był podawany w sposób ciągły w różnych przedziałach czasu, od paru dób do 14 dni poprzez mikrocewnik umieszczony w układzie tętniczym wątroby [10, 16, 11, 5, 17]. W naszym badaniu cytostatyk podawano metodą bolus przez 10-20 min, poprzez mikrocewnik wprowadzony selektywnie do tętnicy wątrobowej, a następnie po podaniu cytostatyku był usuwany z układu tętniczego. Zaletą stosowania chemioterapii lokoregionalnej wątroby metodą bolus jest podanie wysokiej dawki 5-Fu w krótkim przedziale czasu, co umożliwia osiągnięcie wysokiego stężenia leku w zmianach przerzutowych przy mniejszej toksyczności ogólnoustrojowej, zmniejszone jest ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych w układzie tętniczym wątroby, związane m.in. z wpływem działania mechanicznego mikrocewnika na naczynia tętnicze.



Odnotowana całkowita toksyczność III i IV stopnia WHO 138 kursów terapii u 38 chorych, wynosiła 12,3 proc. W porównaniu z toksycznością uzyskaną w badaniach innych autorów, którzy dodatkowo obserwowali: zwłóknienie dróg żółciowych - do 29 proc. chorych, owrzodzenie żołądka i dwunastnicy - do 16 proc. chorych, podwyższenie wartości prób wątrobowych - do 80 proc., czy też zakrzepicę tętnicy wątrobowej poddanej cewnikowaniu, toksyczność uzyskaną w naszym badaniu należy określić jako małą [10, 19, 11, 12, 13, 14]. W badaniach N. Kemeny i wsp. obserwowano zwłóknienia dróg żółciowych do 29 proc. przypadków chorych poddanych chemioterapii dotętniczej wątroby [20, 11]. Efekt włóknienia dróg żółciowych może zostać odnotowany przy stosowaniu dotętniczym 5-Fu przy dawce powyżej 1 500 mg. Profilaktyczne stosowanie leków glikokortykosterydowych (dexamethazon) i heparyny w naszym badaniu pozwoliło zapobiec wystąpieniu powyższego powikłania oraz zakrzepicy cewnikowanych naczyń tętniczych wątroby. Wadą metody było zbyt krótkie działanie 5-Fu. Być może dlatego uzyskano tylko u 3
(8 proc.) chorych całkowitą remisję (CR), w tym u 1 chorej po następowym leczeniu chirurgicznym, a u 1 (2,6 proc.) chorego zmniejszenie przerzutu o ok. 30 proc. (mała remisja - MR). Jednak u 18 (47 proc.) chorych uzyskano stabilizację przerzutów w wątrobie, tj. zahamowanie powiększania się ognisk i niszczenia prawidłowego miąższu wątroby. Procent uzyskanych odpowiedzi nie zawsze ma przełożenie na wydłużenie czasu przeżycia, np. w trakcie chemoembolizacji (ok. 60 proc. odpowiedzi), czy też izolowanej perfuzji wątroby (80-100 proc. odpowiedzi), pomimo obiecujących odpowiedzi nie udaje się poprawić czasu przeżycia chorych, który wynosi odpowiednio 7-8 mies. i ok. 15 mies. [21, 22, 15, 20, 23, 24, 25, 26, 27].



W innych badaniach autorzy otrzymywali: 0-12,5 proc. odpowiedzi całkowitych (CR), 8-3 proc. małych remisji (MR) oraz 27-100 proc. odpowiedzi częściowych. Zastanawiające jest to, dlaczego w naszym badaniu nie odnotowano takich odpowiedzi, otrzymano natomiast wysoki odsetek procentowy stabilizacji (47 proc.), inni autorzy - 18-19 proc. [10, 20, 11, 12, 13]. Być może odpowiedź na to pytanie jest zawarta w samej metodzie stosowania chemioterapii lokoregionalnej wątroby (metoda bolus co 4 tyg. w dawce 800-1 000 mg/m²) lub w kwalifikacji chorych do powyższej metody.



W porównaniu z badaniami innych autorów (tab. 3.) [10, 16, 11, 5, 13] uzyskano porównywalne czasy przeżyć krótkich: 1-, 2- i 3-letnich, które wynosiły odpowiednio: 65-75 proc., 40 proc., 20 proc. N. Kemeny i wsp. w grupie 250 chorych poddanych chemioterapii dotętniczej wątroby z powodu obecności ognisk przerzutowych raka jelita grubego otrzymali następujące procentowe odsetki przeżyć: 1 roku - 71-91 proc., 2-letnie - 55-71 proc., 3-letnie - 3-41 proc.



Pomimo obiecujących wyników nadal brak jest skutecznej metody leczenia paliatywnego przerzutów raka jelita grubego do wątroby, która miałaby przełożenie na uzyskanie większych procentowych przeżyć odległych.



PIŚMIENNICTWO

1. Taylor I. Liver metastases from colorectal cancer: lessons from past and present clinical studies. Br J Surg 1996; 83: 456-60.
2. Rougier P, Elias D, Lasser P. Circonstances de decouverte et facteurs prognostiques de metastases hepatiques. Actual Carcinolog Paris: Masson, 1985; 81-8.
3. Scheele J, Stang R, Altendorf-Hof-
mann A, et al. Resection of colorectal liver metastases. World J Surg 1995; 19: 59-71.
4. Fong Y, Cohen AM, Fortner JG, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Clin Oncol 1997; 15: 938-46.
5. Kemeny NE. Regional chemotherapy of colorectal cancer. Eur J Cancer 1995; Vol. 31A, Nos 7/8, pp. 1271-6.
6. Adson MA. Resection of liver metastases. When it is worthwhile? World J Surg 1987; 11: 511-20.
7. Hughes S, Simon R, Songhorabodi S, et al. Resectio of the liver for colorectal carcinoma metastases: a multi-institutional study of patterns of recurrence. Surgery 1986; 100: 278-84.
8. Nordlinger B, Jaeck D. Traitment des metastases hepatiques des cancers colorectaux. Rapport presente au 94 Congres Francais de Chirurgie, Paris, Sept. 1992; 181.
9. Krawczyk M. Postęp w diagnostyce i leczeniu przerzutów nowotworowych do wątroby. Nowotwory 1998; 48: supl. 1: 25-42.
10. Arai Y, Inaba Y, Takeuchi Y, et al. Intermittent hepatic arterial infusion o high-dose 5FU on a weekly schedule for liver metastases from colorectal cancer. Cancer Chem Pharm 1997; 40: 526-30.
11. Kemeny N, Seiter K, Conti JA, et al. Hepatic arterial floxuridine and leucovorin for unresectable liver metastases from colorectal carcinoma. Cancer 1994; 73: 1134-42.
12. Lorenz M, Staib-Sebler M, Gog C, et al. A pilot study on intensive weekly 24-hour intra-arterial infusion with 5-fluorouracil and folinic acid for colorectal liver metastases. Oncology 1998; 55: 53-8.
13. Meta-Analysis Group in Cancer. Toxicity of fluorouracil in patients with advanced colorectal cancer: effect of administration schedule and prognostic factors. J Clin Oncol 1998; 16: 3537-41.
14. Tournigand Ch, Louvet Ch, Aimery de Gramont, et al. Bimonthly high dose leucovorin and 5-fluorouracil 48-hour infusion with interferon-alpha-2a in patients with advenced colorectal carcinoma. Cancer 1997; 79: 1094-9.
15. Bavisotto L, Patel NH, Althaus SJ, et al. Hepatic transcatheter arterial chemoembolization alternating with systemic protracted continuous infusion 5-Fluorouracil for gastrointestinal malignancies metastatic to liver: A phase II trial of the Puget Sound Oncology Consortium (PSOC 1104). Clin Cancer Res 1999; Vol. 5: 95-109.
16. JAM van Laar, Rustum YM, Ackland SP, et al. Comparsion of 5-fluoro-2´-deoxyuridine with 5-fluorouracil and their role in the treatment of colorectal cancer. Eur J Cancer 1998; Vol. 34, No. 3, pp. 296-306.
17. O`Connell MJ, Nagorney DM, Bernath AM, et al. Sequential intrahepatic fluorodeoxyuridine and systemic fluorouracil plus leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16: 2528-33.
18. Harmantas A, Rotstein LE, Langer B. Regional versus systemic chemotherapy in the treatment of colorectal carcinoma metastatic to the liver. Cancer 1996; 78: 1639-45.
19. Grem JL. Systemic treatment options in advanced colorectal cancer: perspectives on combination 5-Fluorouracil plus Leucovorin. Semin Oncol 1997; 24 (suppl. 18): S18-8 - S18-18.
20. Daly JM, Kemeny NE. Metastatic cancer to the liver. Cancer: Principles and practice of Oncology, 5-Edition, Ed. De Vita Jr. V, et al. J. B. Lippincott Co. 1997; 50, 3: 2251-70.
21. Alexander HR Jr., Bartlett DL, Libutti SK, et al. Isolated heppatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16: 1479-89.
22. Alexander HR, Fraker DL, Bartlett DL. Isolated limb perfusion for malignant melanoma. Semin Surg Oncol 1996; 12: 416-28.
23. Eggermont AMM, Koops HS, Klausner JM, et al. Isolated limb perusion with tumor necrosis factor and melphalan for limb salvage in 186 patients with locally advanced soft tissue extremity sarcomas. Ann Surg 224: 1996; 756-65.
24. Fraker DL, Alexander HR. The use of tumor necrosis factor in isolated limb perfusions for melanoma and sarcoma. In DeVita V, Hellman S, Rosenberg SA, et al. Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, PA, Lippincott, 1993; pp. 329-46.
25. Marinelli A, de Brauw LM, Beerman H, et al. Isolated liver perfusion with mitomycin C in the treatment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Jpn J Clin Oncol 1996; 26: 341-50.
26. Tellez C, Lyster MT, Talamonti M, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998; 82: 1250-9.
27. Vahrmeijer AL, Van Dierendonck JH, Van De Velde CJH. Treatment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Eur J Cancer 1995; Vol. 31A, No. 7/8, pp. 1238-42.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Jan Korniluk

Klinika Onkologii z Poradnią

CSK WAM

ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa

tel./fax (022) 610 30 98