Locoregional chemotherapy in primary and secondary neoplasms of the liver - review of the literature

WSTĘP

Lokoregionalne podawanie leków przeciwnowotworowych nie jest nową koncepcją. Po raz pierwszy ten rodzaj leczenia zastosowano w 1950 r., podając nitrogranulogen dootrzewnowo. Natomiast w 1951 r. Bierman i wsp. podali nitrogranulogen drogą przeztętniczą poprzez cewnik umieszczony w układzie tętniczym unaczyniającym nowotwór. Ze względu na liczne powikłania, niedoskonałe cewniki, przez ponad 40 lat powyższa metoda nie miała istotnego zastosowania w leczeniu nowotworów. W obecnej dekadzie, wobec niezadowalających wyników leczenia nowotworów innymi metodami, nastąpił wzrost zainteresowania podawaniem cytostatyków lokoregionalnie. Liczne ośrodki kliniczne na świecie podjęły próby podawania chemioterapeutyków tą metodą. Chemioterapia lokoregionalna nie jest metodą jednorodną. Cytostatyki są podawane różnymi metodami poprzez tętnice czy też żyły. Lokoregionalna chemioterapia jest stosowana w leczeniu izolowanych zmian przerzutowych do wątroby, głównie raka jelita grubego oraz pierwotnych nowotworów złośliwych wątroby, czerniaka złośliwego i mięsaków o lokalizacji kończynowej, nowotworów złośliwych płuc i przerzutów mięsaka do płuc, a także regionalnej chemioterapii nieoperacyjnych nowotworów trzustki [1].



PRZEZTĘTNICZA
CHEMIOTERAPIA
RAKA JELITA GRUBEGO

Zachorowalność światowa na raka jelita grubego wynosi ok. 600 tys. nowych przypadków rocznie. W 1996 r., wg danych Zakładu Epidemiologii Centrum Onkologii w Warszawie zachorowalność na raka jelita grubego wynosiła łącznie 10 455 (M - 5 422, K - 5 033) [2, 3]. Według danych Taylora i wsp. [4, 5] należy przyjąć, że u 25 proc. chorych operowanych z powodu raka jelita grubego, już w trakcie operacji istnieją ukryte przerzuty synchroniczne w wątrobie, a w ciągu następnych 2 lat przerzuty te ujawnią się u kolejnych 25 proc. Około 50 proc. chorych z rakiem jelita grubego jest zagrożonych przerzutem w wątrobie. Średni czas przeżycia chorych z przerzutami w wątrobie w przebiegu różnych nowotworów wynosi 3-24 mies. [6], w raku przerzutowym jelita grubego wynosi 6,9-21 mies., a przeżycie 5-letnie <5 proc. [6, 7, 8, 9].



Tylko leczenie radykalne daje szansę przeżyć odległych 5-letnich, które wynosi 20-40 proc. [10, 11]. Spośród różnych metod chemioterapii paliatywnej, do których zalicza się m.in. chemoembolizację [12, 13], przezskórne wstrzyknięcia alkoholu etylowego [14] pod kontrolą ultrasonograficzną w obręb zmian przerzutowych bądź cytostatyków (cisplatyna z epinefryną, fluorouracyl z epinefryną) [15], cytokin: IL-2, interferonu alfa-2b czy też czynnika martwicy nowotworów r-TNF-alfa [16, 17], substancji izotopowych [18, 19], napromienianie wątroby [6], izolowaną perfuzję wątroby [20, 21], chemioterapię systemową [22, 23, 24, 6], to chemioterapia lokoregionalna wątroby [25] jest metodą najbardziej obiecującą. Chemioterapia systemowa nie przyniosła spodziewanych rezultatów. Pomimo stosowania różnych schematów wielolekowych uzyskiwano 10-30 proc. odpowiedzi, a średni czas przeżycia wynosił 10-12 mies. [6].



Anatomiczne podstawy
powstawania przerzutów rjg
do wątroby i ich implikacje
w terapii lokoregionalnej

Z uwagi na anatomię układu krążenia, pierwszą siecią naczyń włosowatych, którą napotykają komórki nowotworowe i w której czopują się ze względu na dysproporcję pomiędzy wielkością a światłem naczyń włosowatych, nie są naczynia włosowate wątroby, lecz naczynia płucne. Dlatego płuca są jednym z najczęstszych miejsc przerzutowania większości nowotworów złośliwych (ok. 60 proc.), jedynie w przypadku raka okrężnicy, przerzuty pojawiają się najczęściej w wątrobie, ponieważ krew z jelita grubego bezpośrednio dopływa do tego narządu, a sieć naczyń włosowatych jest pierwszą przeszkodą, w której dochodzi do zatrzymania krążących komórek nowotworowych [6]. Badania sekcyjne (Ensminger i Knoll i wsp.) chorych, którzy zmarli z powodu różnych nowotworów, potwierdzają wysoki odsetek tworzenia przerzutów raka jelita grubego w wątrobie, wynoszący ok. 75 proc. [27]. Wątroba jest organem wybiórczo wychwytującym komórki raka jelita grubego. Badania na modelach zwierzęcych wykazały, że pojedynczy przerzut do wątroby ma szansę powstać, jeśli do krążenia wrotnego dostanie się ok. 10⁶-10⁷ komórek nowotworowych. Komórki nowotworowe już istniejących przerzutów do wątroby po przedostaniu się do układu krążenia są źródłem dalszego rozsiewu nowotworu i tworzenia ognisk odległych o lokalizacji pozawątrobowej (ryc.).



Podstawy chemioterapii
lokoregionalnej wątroby


Podstawy chemioterapii lokoregionalnej wątroby:

- praktycznie wszystkie zmiany przerzutowe w obrębie wątroby unaczynione są poprzez tętnicę wątrobową i jej odgałęzienia,

- natomiast prawidłowe hepatocyty w 80 proc. są unaczynione od żyły wrotnej,

- podanie 5-fluoro-2-deoxyurydyny (FUDR) lub 5-FU poprzez żyłę wrotną lub tętnicę wątrobową nie powoduje różnic w koncentracji leku w wątrobie, jednakże średnie stężenie leku jest 15 razy większe w guzie, jeśli lek jest podany do tętnicy wątrobowej [28].




Charakterystyka metody

Chemioterapia lokoregionalna wątroby z powodu choroby nowotworowej polega na podawaniu cytostatyków poprzez układ tętniczy wątroby. Najliczniejsza grupa chorych na raka jelita grubego z przerzutami do wątroby była poddana długotrwałym wlewom cytostatyków w cyklu trwającym 14 dni. Cewnik, przez który jest podawany lek, chirurg śródoperacyjnie umieszcza w tętnicy wątrobowej wspólnej, a pompę infuzyjną w tkance podskórnej brzucha. Pompa infuzyjna jest urządzeniem zbudowanym z 2 komór: 1) komory z cytostatykiem oraz 2) komory dwufazowej (gaz-płyn), w której jest substancja wyciskająca lek z pierwszej komory. W tej komorze substancja płynna pod wpływem temperatury ciała chorego paruje i jako gaz pod ciśnieniem wypycha lek do układu tętniczego. Tak działa pompa typu Infusaid, która nie jest programowana, a cytostatyk jest wstrzykiwany raz/14 dni. Ponadto były stosowane pompy programowane Syncromed, które obecnie nie są używane.
Dodatkowo cytostatyki można podawać poprzez cewnik instalowany jedynie na okres infuzji leku. W ten sposób skraca się czas podawania leku i obecność cewnika w układzie tętniczym. Jednak ta technika wymaga częstego wykonywania zabiegów arteriograficznych - co ok. 4-5 tyg. Najmniej powikłań, w tej metodzie wlewu leków o charakterze bolus jest obserwowanych po cewnikowaniu tętnic udowych.



Cytostatyki stosowane
w chemioterapii
lokoregionalnej wątroby

Spośród cytostatyków, które znalazły zastosowanie w chemioterapii lokoregionalnej wątroby największe zalety posiada 5-fluoro-2-deoxyurydyna (FUDR). Efekt pierwszego przejścia przez wątrobę dla FUDR-u wynosi 94-99 proc., a 19-55 proc. dla 5-FU. Dlatego wydaje się, że FUDR jest idealnym lekiem do chemioterapii przeztętniczej wątroby, działa tylko w obrębie wątroby, wykazuje znikomy efekt obwodowy. Po podaniu drogą przeztętniczą osiąga 15 razy większe stężenie w guzie niż po podaniu poprzez żyłę wrotną. Różnice w działaniu cytostatyków przedstawiono w tab. 1. [28].


Przeżycia i uzyskane odpowiedzi
w badaniach randomizowanych
z zastosowaniem chemioterapii
lokoregionalnej wątroby w rjg

W dotychczas przeprowadzonych badaniach randomizowanych odnotowano istotną statystycznie różnicę w uzyskiwanych odsetkach odpowiedzi obiektywnych, które były istotne statystyczne w grupie chorych po stosowaniu chemioterapii lokoregionalnej wątroby. Jednak tylko w pojedynczych badaniach, francuskim i angielskim, które obejmowało odpowiednio 163 i 100 chorych, uzyskano znamienne statystycznie wydłużenie przeżycia w porównaniu z chorymi leczonymi drogą dożylną. Średni czas przeżycia w badanych grupach wynosił 15 mies. w grupie z chemioterapią lokoregionalną i 11 mies. w grupie z chemioterapią systemową w badaniu randomizowanym francuskim, a 13 i 6,3 odpowiednio w badaniu angielskim (tab. 2.).

W przeprowadzonych dotychczas badaniach nie wykazano wpływu zastosowania chemioterapii przeztętniczej na wydłużenie życia chorych, tzw. przeżycia odległe, które jest mniejsze niż 5 proc. Jedynie w pojedynczych badaniach odnotowano przeżycia 5-letnie, w małych liczebnie grupach: 42 i 32 chorych, większe niż 5 proc. (5-8 proc.) [25]. Natomiast w licznych badaniach uzyskano zwiększenie odsetka przeżyć krótkich 1- i 2-letnich. Wyniki przedstawiono w tab. 3. i 4.



Średni czas przeżycia chorych z przerzutami do wątroby leczonych innymi metodami paliatywnymi wynosi odpowiednio po: chemoembolizacji - 7,0-9,3 mies. [29, 13], napromienianiu wątroby - 3-4 mies., krioterapii - 28,0 mies. w grupie 4 chorych, 21,0 mies. w grupie 21 chorych [6, 30].



Rola adjuwantowej chemioterapii
lokoregionalnej wątroby
w przebiegu
raka jelita grubego

W nielicznych badaniach randomizowanych na mało liczebnych grupach wykazano zwiększenie odsetka przeżyć odległych w grupach chorych, którzy po wycięciu pojedynczych zmian ogniskowych w wątrobie otrzymali leczenie uzupełniające poprzez tętnicę wątrobową [31, 32] (tab. 4.) [28, 8].



Rola neoadjuwantowej
chemioterapii
lokoregionalnej wątroby
w raku jelita grubego

Pojedyncze doniesienia nie wykazują zmniejszenia odsetka rozpoznawanych przerzutów w wątrobie w ciągu 2 lat od chwili rozpoznania u chorych z grupy wysokiego ryzyka po zastosowaniu neoadjuwantowej chemioterapii przeztętniczej. Tę grupę chorych stanowią osoby z następującymi czynnikami prognostycznymi: wielkość guza T4, zróżnicowanie komórek G3, stopień zaawansowania wg Dukesa C, mikrozatory z komórek nowotworowych w naczyniach krwionośnych i chłonnych, mikroprzerzuty w węzłach chłonnych. We własnym badaniu u 10 chorych poddanych 3 kursom HAI-th w stopniu III zaawansowania klinicznego po 18-miesięcznej obserwacji tylko u 1 chorego pojawiły się zmiany przerzutowe w wątrobie.



Powikłania i toksyczność
chemioterapii
lokoregionalnej wątroby

Powikłania w przypadku zastosowania chemioterapii lokoregionalnej wątroby zależą od wielu czynników, głównie od toksyczności cytostatyku oraz czasu jego podawania. Jeśli chemioterapeutyk będzie podawany w krótkim przedziale czasu, a cewniki będą zakładane do układu tętniczego wątroby tylko na czas podania cytostatyków, to toksyczność wobec wątroby będzie mniejsza niż wtedy, gdy układ cewnikujący będzie założony śródoperacyjnie na trwale i cytostatyk będzie podawany przez 5-14 dni.



Odnotowana toksyczność chemioterapii lokoregionalnej w badaniach odnosiła się do nudności i wymiotów - 0-27,5 proc., podwyższonych wartości prób wątrobowych (AST, ALT) - 0-80 proc., zapalenia błon śluzowych jamy ustnej - 0-10 proc., leukopenii 11,1 proc., zwłóknienia dróg żółciowych - 0-29 proc., owrzodzenia żołądka lub dwunastnicy - 8-16 proc., zapalenia błony śluzowej żołądka - 0-56 proc. [6, 33, 34], zakrzepicy tętnicy wątrobowej poddanej cewnikowaniu - 15-50 proc. Obserwowane toksyczności trwały przez kilka dni (nie dłużej niż 7) z następową normalizacją. W badaniach N. Kemeny i wsp. obserwowano zwłóknienia dróg żółciowych do 29 proc. przypadków u chorych poddanych lokoregionalnej chemioterapii, gdzie wlew FUDR-u trwał 14 dni [6]. Najwięcej powikłań odnotowano po cewnikowaniu tętnic pachowych [34].


CHEMIOTERAPIA
LOKOREGIONALNA
PIERWOTNYCH
RAKÓW WĄTROBY

Pierwotne raki wątroby (raki wątrobowokomórkowe oraz z komórek dróg żółciowych) występują głównie w Azji oraz Afryce. Jest to nowotwór występujący przeważnie u mężczyzn. Z badań epidemiologicznych wynika, iż roczne zachorowanie na świecie wynosi do 320 tys. nowych przypadków. Spośród stanów patologicznych, uważanych za predysponujące do rozwoju pierwotnego raka wątroby należy wymienić postępujące zapalenie wątroby typu B i C oraz marskość wątroby [35].



Podstawową metodą leczenia pierwotnych raków wątroby jest postępowanie chirurgiczne. Cele leczenia operacyjnego: 1) usunięcie tkanek nowotworowych wraz z marginesem tkanek zdrowych, 2) pozostawienie odpowiednio dużego fragmentu wątroby oraz 3) zmniejszenie ilości transfuzji preparatów krwiopochodnych, aby zmniejszyć wpływ immunosupresyjny zabiegu operacyjnego [36]. Najlepsze wyniki leczenie operacyjne przynosi u chorych z guzami wątroby do 5 cm, gdyż 5-letnie przeżycie wynosi 27-45 proc. [37, 38]. Śmiertelność okołooperacyjna jest oceniana na ok. 12 proc. Przeszczepianie wątroby jest także obiecującą metodą operacyjnego leczenia pierwotnego raka wątroby. Pięcioletnie przeżycie u chorych z pierwotnym rakiem wątroby, którzy byli poddani transplantacji tego narządu wynoszą odpowiednio 30 proc. (chorzy bez marskości wątroby) i 21 proc. (chorzy z marskością wątroby) [39].



Brak możliwości operacyjnego usunięcia guza nowotworowego zmusza do zastosowania śródoperacyjnych metod niszczenia tkanki nowotworowej. Najczęściej stosowane sposób to krioterapia czy też stosowanie fal ultradźwiękowych. Te metody leczenia nie zostały ocenione w kontrolowanych badaniach i należy je traktować jako postępowanie eksperymentalne.



Chemioterapia systemowa
i radioterapia

Chemioterapia systemowa nieoperacyjnego pierwotnego raka wątroby pozostaje nadal postępowaniem paliatywnym, pomimo wielu prób klinicznych z stosowaniem cytostatyków (cisplatyna, doksorubicyna, winkrystyna, 5-fluorouracyl, etopozyd) w monoterapii czy też zestawach wielolekowych. Standardowym postępowaniem pozostaje monoterapia z użyciem doksorubicyny, która pozwala uzyskać ok. 20 proc. odpowiedzi obiektywnych. Wykazanie obecności receptorów estrogenowych w komórkach raka wątrobowokomórkowego pozwoliło na podjęcie próby leczenia tamoksyfenem. Wstępne wyniki badań włoskich nie zostały potwierdzone przez uczonych amerykańskich z Mayo Clinic. Nadal próbuje się stosować preparaty ingerujące w układ hormonalny, głównie goserelinę (agonistę receptora hormonu luteinizującego).



Dodatkowym czynnikiem ograniczającym chemioterapię systemową u chorych na nieoperacyjnego pierwotnego raka wątroby jest współistnienie zakażenia wirusowego typu B lub C, czy też marskość wątroby. Pozytywne wyniki badań serologicznych wskazują na chorych, u których będzie większa toksyczność cytostatyków wobec wątroby oraz szpiku kostnego [40].



Skuteczność radioterapii w przypadku nowotworów złośliwych zlokalizowanych w obrębie układu pokarmowego wymaga dawek promieniowania w zakresie 5000-6000 cGy. Natomiast maksymalna dawka promieniowania jonizującego tolerowana przez wątrobę wynosi 2700-3000 cGy. Przekroczenie tej wartości niesie ze sobą bardzo poważne ryzyko popromiennego zapalenia wątroby, prowadzącego do trwałego uszkodzenia wątroby. Dlatego radioterapia nie ma ustalonego miejsca wśród metod leczniczych stosowanych u chorych na nieoperacyjnego pierwotnego raka wątroby.



Ograniczenia stosowania dwóch podstawowych metod w walce z nowotworami wymusiło pojawienie się i postęp w zakresie innych sposobów leczenia pierwotnego raka wątroby.



Chemoembolizacja pierwotnych
raków wątroby

U chorych z nieoperacyjnym pierwotnym rakiem wątroby pozostaje jedynie leczenie paliatywne. Chemoembolizacja jest metodą leczniczą, łączącą stosowanie lokoregionalnie cytostatyków oraz embolizację naczyń krwionośnych. Po podaniu cytostatyku wykonuje się embolizację z zastosowaniem różnych substancji, np. Ivalon (polichlorek winylu), pianki żelowej czy też jodynizowanego oleju (Efliadol). Najczęściej stosowanymi cytostatykami są: cisplatyna (100-150 mg/m²), doksorubicyna (50-75 mg/m²) oraz mitomycyna C (10-15 mg/m²). Substancja embolizująca pozwala na dłuższą ekspozycję cytostatyku wobec komórek nowotworowych.



Bronowicki i wsp. [41] wykazali pozytywny wpływ embolizacji na przeżycie u chorych poddanych tej terapii w porównaniu z grupą osób nieleczonych. Chorzy z nieoperacyjnym pierwotnym rakiem wątroby, którzy byli poddani embolizacji przeżywali 64 proc. - rok i 27 proc. - 3 lata. Natomiast pacjenci pozostawieni bez leczenia odpowiednio przeżyli: 18 proc. - rok oraz 5 proc. - 3 lata. Dodatkowo nie wykazano poważnych i zarazem trwałych zaburzeń przepływu krwi przez wątrobę po chemoembolizacji.



Chemoembolizacja z zastosowaniem cytostatyków pozwala uzyskać ok. 46-48 proc. obiektywnych odpowiedzi u chorych na pierwotnego raka wątroby, których nie można leczyć operacyjnie. Przeżycie chorych po takim leczeniu było także dłuższe, po roku - 68 proc. i po 3 latach - 35 proc. w porównaniu do chorych leczonych tylko embolizacją [42, 43].



Przezskórna alkoholizacja guzów
pierwotnych wątroby

Ta metoda leczenia polega na bezpośrednim wstrzykiwaniu alkoholu absolutnego do ognisk nowotworowych w wątrobie pod kontrolą ultrasonograficzną. Alkohol bezpośrednio po wstrzyknięciu niszczy mechanicznie część komórek, a także jest odpowiedzialny za pojawienie się martwicy relatywnej do objętości wstrzykniętego alkoholu. Objętość wstrzykiwanego alkoholu jest określana na 2/3 objętości guza nowotworowego ocenianego w USG. W jednym z badań [44] stwierdzono, że wśród 754 chorych na nieoperacyjnego pierwotnego raka wątroby, którzy byli poddani alkoholizacji, 2 lata przeżyło 48 proc., 3 lata - 31 proc., 4 lata - 20 proc. a 5 lat - 15 proc.



Najlepsze wyniki leczenia pierwotnych nieoperacyjnych raków wątroby, metodą wstrzyknięcia doguzowego alkoholu uzyskuje się u chorych z małymi zmianami o średnicy ok. 1,5-2,0 cm i ich liczbie nie więcej niż 3. Guzy nowotworowe wykazujące bogatą sieć naczyniową powinny być poddane chemoembolizacji, gdyż jest to bardzo niekorzystny czynnik prognostyczny. Pomimo zachęcających wstępnych wyników, wstrzyknięcia doguzowe alkoholu nadal pozostają paliatywną formą leczenia zaawansowanego pierwotnego raka wątroby.


PODSUMOWANIE

Przedstawiony przegląd stosowania chemioterapii lokoregionalnej wskazuje na potencjalne korzyści z tak prowadzonego leczenia wybranych nowotworów. Najbardziej zachęcające wyniki są odnotowane w przypadku chorych na raka jelita grubego z przerzutami do wątroby. Wymiernym efektem tej terapii jest przedłużenie życia oraz uzyskanie większego odsetka odpowiedzi obiektywnych u chorych leczonych chemioterapią lokoregionalną, w stosunku do pacjentów poddanych wlewom dożylnym. Podobne, zachęcające wyniki wstępne leczenia chemioterapią lokoregionalną chorych na pierwotne raki wątroby stwarzają możliwość dalszego rozwoju tej formy terapii.



Zastosowanie chemioterapii lokoregionalnej u chorych na raka trzustki, czerniaka, przerzuty mięsaków do płuc oraz pierwotne guzy mózgu, ma charakter postępowania eksperymentalnego i wymaga dalszych badań. Brak randomizowanych, kontrolowanych badań stosowania tej formy leczenia nie pozwala na ich obiektywną ocenę.


PIŚMIENNICTWO

1. Markman M. Principles of regional antineoplastic drug delivery: Regional Chemotherapy. Clinical Research and Practice. Markman M. (The Cleveland Clinic Fundation, Cleveland, OH) Humana Press, New Jersey 2000; 1-4.
2. Zakład Epidemiologii Centrum Onkologii - Instytut: Warszawa 1999.
3. Zatoński W i wsp. Nowotwory złośliwe Polsce w 1991 r. Centrum Onkologii - Instytut. Warszawa 1994.
4. Adson MA. Resection of liver metastases. When it is worthwhile? World J Surg 1987; 11: 511-20.
5. Taylor I. Liver metastases from colorectal cancer: lessons from past and present clinical studies. Br J Surg 1996; 83: 456-60.
6. Daly JM, Kemeny NE. Metastatic cancer to the liver. Cancer: Principles and practice of Oncology, 5-Edition, Ed. De Vita Jr. V, et al. J. B. Lippincott Co. 1997; 50, 3: 2251-70.
7. Korniluk J, et al. Hepatic arterial injections (HAIN) with 5-Fu in colorectal cancer (cc) patients (pts) with liver metastases. A phase II study. Proc. of ASCO 1999; Vol. 18, abstr. 1082: 282a.
8. Pelley RJ. Regional Hepatic Arterial Infusion Chemotherapy for Hepatic Colorectal Metastases: Regional Chemotherapy. Clinical Research and Practice. Markman M. (The Cleveland Clinic Fundation, Cleveland, OH) Humana Press, New Jersey 2000; 21-32.
9. Tot T. Adenocarcinomas metastatic to the liver. Cancer 1999; 85: 171.
10. Fong Y, et al. Liver resection for colorectal metastases. J Cli Oncol 1997; 15: 938-46.
11. Pinson CW, et al. Repeat hepatic surgery or colorectal cancer metastasis to the liver. Ann Surg 1996; 223: 765-76.
12. Bavisotto L, et al. Hepatic transcatheter arterial chemoembolization alternating with systemic protracted continuous infusion 5-Fluorouracil for gastrointestinal malignancies metastatic to liver: A phase II trial of the Puget Sound Oncology Consortium (PSOC 1104). Clin Cancer Res 1999; Vol. 5: 95-109.
13. Tellez C, et al. Phase II trial of chemoembolization for the treatment of metastatic colorectal carcinoma to the liver and review of the literature. Cancer 1998; 82: 1250-9.
14. Giovannini M, Seitz JF. Ultrasound - guided percutaneous alcohol injection of small liver metastases: results in 40 patients. Cancer 1994; 73: 294-7.
15. Estale WJ, et al. The efficacy of doxorubicin microspheres for hepatic micrometastases in a rat tumour model. Clin Exp Metas 1997; 15: 239-45.
16. Patt YZ, et al. Phase II trial of hepatic arterial inusion of fluorouracil and recombinant human interferon alfa-2b for liver metastases of colorectal cancer refractory to systemic fluorouracil and leucovorin. J Clin Oncol 1997; 15: 1432-8.
17.Wcislo G, et al. Injections of recombinant tumor necrosis factor-alpha into human tumors in patients with advanced cancer. A preliminary study. Ann Oncol 1996; 7 (supp. 1): 55.
18. Armstrong JG, et al. Treatment of liver metastases from colorectal cancer with radioactive implants. Cancer 1994; 73: 1800-4.
19. Martinez-Monge R, et al. Iodine-125 brachytherapy in the treatment of colorectal adenocarcinoma metastatic to the liver. Cancer 1999; 85: 1218-25.
20. Alexander HR Jr, et al. Isolated heppatic perfusion with tumor necrosis factor and melphalan for unresectable cancers confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16: 1479-89.
21. Marinelli A, et al. Isolated liver perfusion with mitomycin C in the treatment of colorectal cancer metastases confined to the liver. Jpn J Clin Oncol 1996; 26: 341-50.
22. Aranda E, et al. A phase II trial of
weekly high dose continuous infusion 5-fluorouracil plus oral leucovorin in patients with advanced colorectal
cancer. 1995; Cancer 76: 559-63.
23. Blijham G, et al. Modulation of high-dose infusional fluorouracil by low-
dose methotrexate in patients with advanced or metastatic colorectal cancer: Final results of a randomized European Organization for Research and treatment of Cancer Study. J Clin Oncol 1996; 14: 2266-73.
24. Bosset JF, et al. Randomized trial comparing monthly low-dose leucovorin and luorouracil bolus with bimonthly high-dose leucovorin and fluorouracil bolus plus continuous infusion for advanced colorectal cancer: A French intergroup study. J Clin Oncol 1997; 15: 808-15.
25. Arai Y, et al. Intermittent hepatic arterial infusion o high-dose 5FU on a
weekly schedule for liver metastases from colorectal cancer. Cancer Chem Pharm 1997; 40: 526-30.
26. Vincent T. DeVita, Jr, et al. Cancer; Principles & Practice of Oncology. Fifth Edition. I.J. Fidler. Molecular biology of cancer: invasion and metastasis. Lippincott-Raven Publishers, Philadelphia 1997; 135-52.
27. Ensminger WD, Knol JA. Metastatic Neoplasms of the liver. In: Cancer Medicine, vol. 2, Ed. Holland JF, et al., Lea and Febiger 1993.
28. Memeny NE, Atiq OT. Intrahepatic Chemotherapy for Metastatic Colorectal Cancer: Regional Chemotherapy. Clinical Research and Practice. Markman M. (The Cleveland Clinic Fundation, Cleveland, OH) Humana Press, New Jersey 2000; 5-20.
29. Bavisotto L, et al. Hepatic transcatheter arterial chemoembolization alternating with systemic protracted continuous infusion 5-Fluorouracil for gastrointestinal malignancies metastatic to liver: A phase II trial of the Puget
Sound Oncology Consortium (PSOC 1104). Clin Cancer Res 1999; Vol. 5: 95-109.
30. Weaver ML, et al. Hepatic cryosurgery in treating colorectal metastases. Cancer 1995; 76: 210-4.
31. Curley SA, et al. Adjuvant hepatic arterial infusion chemotherapy after curative resection of colorectal liver metastases. Am J Surg 1993; 166: 743-8.
32. Toshiaki N, et al. Regional adjuvant chemotherapy after partial hepatectomy for metastatic colorectal carcinoma. 1997; Semin Oncol 24 (suppl 6): 56-130-56-134.
33. O'Connell MJ, et al. Sequential intrahepatic fluorodeoxyuridine and systemic fluorouracil plus leucovorin for the treatment of metastatic colorectal cancer confined to the liver. J Clin Oncol 1998; 16: 2528-33.
34. Tempero MA, et al. Complications and technical limitations of hepatic arterial infusion catheter placement for chemotherapy. JVIR 1998; 9: 233-9.
35. Weimann A, et al. Primary liver cancers. Curr Opinion Oncol 1995; 7: 387-96.
36. Huguot C, et al. Hepatic resection with ischemie of the liver exceeding one hour. J Am Coll Surg 1994; 178: 454-8.
37. Farmer DG, et al. Current treatment modalities for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1994; 219: 236-47.
38. Langer B, et al. Surgical resection and transplantation for hepatocellular carcinoma. Cancer Treat Res 1994; 69: 231-40.
39. Pichlmayr R, et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma and additional reference to bench surgery. J Hep Bil Pancr Surg 1994; 2: 133-40.
40. Patt YZ, et al. Hepatic arterial infusion of floxuridine, leucovorin, doxorubicin and cisplatin for hepatocellular carcinoma: effects of hepatitis B and C viral infection on drug toxicity patient survival. J Clin Oncol 1994; 12: 1204-11.
41. Bronowicki JP, et al. Transcatheter oily chemoembolization for hepatocellular carcinoma: a 4-year study of 127 patients. Cancer 1994; 74: 16-24.
42. Kawai S, et al. Prospective and randomized clinical trial for the treatment of hepatocellular carcinoma: a comparison between L-TAE with farmorubicin and L-TAE with Adriamycin. Preliminary results Cooperative Study Group for Liver Cancer Treatment of Japan. Cancer Chemoth Pharmacol 1994; 33: 97-102.
43. Yodono H, et al. Arterial inusion chemotherapy for advanced hepatocellular carcinoma using EPF and EAP therapies. Cancer Chemoth Pharmacol 1992; 31 (suppl. 1): 89-92.
44. Choti MA, et al. Liver and Proximal-Mid Biliary Cancer in Torosian MH. Integrated Cancer Management, Marcel Dekker, Lue, New York, Basd 1999; pp. 269-93.


ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Jan Korniluk

Klinika Onkologii z Poradnią

CSK WAM

ul. Szaserów 128

00-909 Warszawa

tel./fax (022) 610 30 98