Malignant melanoma of the middle ear in 58-year-old woman – case report

Wstęp
Czerniak złośliwy (melanoma malignum – MM) jest nowotworem złośliwym wywodzącym się z komórek barwnikowych – melanocytów, które są rozmieszczone głównie w warstwie podstawnej nabłonka skóry. Znacznie rzadziej melanocyty występują w innej lokalizacji, tzn. na drodze swej migracji z rynienki nerwowej w okresie wczesnozarodkowym, czyli wewnątrz gałki ocznej (siatkówka, naczyniówka, ciało rzęskowe, tęczówka), w błonach śluzowych górnego i dolnego odcinka drogi pokarmowej i oddechowej oraz oponach mózgu. Około 80% czerniaków to guzy skóry, z czego 25% rozwija się w najmniej korzystnym rokowniczo umiejscowieniu, tj. na skórze głowy i szyi. Czerniaki oka stanowią ok. 18%, a czerniaki błon śluzowych ok. 2% wszystkich czerniaków. Ponad połowa zmian w obrębie błon śluzowych dotyczy głowy i szyi [1–8]. Odrębnym typem czerniaka jest czerniak podpaznokciowy [7].
Czynnikami ryzyka rozwoju czerniaka są nadmierna ekspozycja na promieniowanie słoneczne, zespół znamion dysplastycznych, jasna karnacja z piegami, niebieski lub zielony kolor oczu, jasne lub rude włosy, nadwrażliwość na światło słoneczne i skłonność do oparzeń słonecznych, rodzinne występowanie czerniaka, stany przedrakowe skóry i inne nowotwory skóry w wywiadzie oraz mnogie znamiona barwnikowe skóry. Do chorób dziedzicznych predysponujących do rozwoju czerniaka zalicza się skórę barwnikową pergaminowatą (xeroderma pigmentosum) oraz autosomalny dominujący zespół rodzinnego występowania znamion atypowych (familial atypical multiple mole-melanoma – FAMMM) [1, 12, 13].
Obecnie do oceny TNM czerniaka skóry stosuje się klasyfikację z 2001 r. z modyfikacją z 2002 r., wprowadzoną przez Komitet Klasyfikacji Czerniaka Amerykańskiego Towarzystwa Walki z Rakiem (American Joint Committee on Cancer – AJCC). Cecha T uwzględnia grubość nacieku naskórka oraz głębokość owrzodzenia, cecha N jest związana z liczbą węzłów chłonnych przerzutowych (w tym przerzuty satelitarne oraz typu in transit), a cecha M określa obecność przerzutów narządowych. Czerniak błon śluzowych nie podlega tej klasyfikacji [10].
Diagnostyka czerniaka opiera się na ocenie zmian skórnych wg dwóch równoległych klasyfikacji – amerykańskiego systemu ABCDE oraz 7-punktowej skali Glasgow [11]. Dla systemu ABCDE:
• A – asymetria (asymmetry),
• B – brzegi (border irregularity),
• C – kolor (colour variegation),
• D – duże rozmiary (diameter > 6 mm),
• E – wypukłość (elevation).
W skali Glasgow ocenia się:
• zmianę rozmiaru (change of size),
• zmianę kształtu (change of shape),
• zmianę koloru (change of colour),
• stan zapalny (inflammatory process),
• sączenie lub krwawienie (weeping or bleeding),
• zmianę czucia (change of sensation),
• rozmiar powyżej 7 mm (size up 7 mm).
Niezwykle pomocny w badaniu klinicznym jest dermatoskop (mikroskop powierzchniowy), który pozwala na dokładną ocenę podejrzanych zmian [9, 11]. Rozstrzygające znaczenie ma oczywiście badanie histopatologiczne materiału uzyskanego podczas biopsji czy usunięcia zmiany. Zasadniczym leczeniem czerniaka jest chirurgiczne wycięcie zmiany z odpowiednim marginesem tkanek zdrowych. W leczeniu uzupełniającym stosuje się pooperacyjną radioterapię oraz chemioterapię. Nadzieję budzi najnowsza metoda, będąca w fazie badań klinicznych, jaką jest immunoterapia w postaci szczepionki czerniakowej [25].
Czerniak błon śluzowych rozwija się w postaci plam, guzków, guzów, także uszypułowanych, oraz owrzodzeń i nacieków. Ze względu na nietypową lokalizację i trudny dostęp (np. zmiany zlokalizowane w zatokach przynosowych czy uchu środkowym) jest późno rozpoznawany, co ma decydujące, niestety, złe znaczenie w rokowaniu. Pięć lat przeżywa 20–30% pacjentów, a 10 lat tylko 5% chorych [1, 2]. Rokowanie pogarszać może także występowanie postaci amelanotycznej czerniaka (7% wszystkich czerniaków), którego nietypowy wygląd (najczęściej płaskie zmiany nieodbiegające kolorem od otoczenia) opóźnia rozpoznanie [2, 9].
Opis przypadku
Pięćdziesięcioośmioletnia pacjentka została przyjęta do Kliniki Otolaryngologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (nr historii choroby 15124/07) z powodu niedosłuchu i szumu usznego po stronie lewej, trwających od 9 mies. Około miesiąc przed przyjęciem pojawił się surowiczo-krwisty wyciek z ucha lewego. W zakresie wywiadu rodzinnego chora zgłosiła choroby nowotworowe u najbliższych: mąż – rak jelita grubego, dwaj synowie – nowotwór złośliwy jądra. Pacjentka nie chorowała nigdy na choroby nowotworowe (w tym skóry). Ostatnia miesiączka wystąpiła w 56. roku życia, odbyła 2 porody siłami natury, nie stosowała nigdy leków hormonalnych, w tym hormonalnej terapii zastępczej.
W badaniu ORL stwierdzono bladoszarą, guzowatą masę w całości wypełniającą przewód słuchowy zewnętrzny po stronie lewej. Pozostałe narządy ORL nie wykazywały odchyleń od stanu prawidłowego. W badaniu audiometrycznym zarejestrowano niedosłuch mieszany lewego ucha z rezerwą ślimakową rzędu 30 dB. Wyniki badań laboratoryjnych i RTG płuc nie odbiegały od normy. Nie stwierdzono żadnych zmian onkologicznie podejrzanych w obrębie skóry pacjentki.
W wykonanych przed hospitalizacją chorej badaniach obrazowych odnotowano następujące zmiany: w tomografii komputerowej kości skroniowych – bezpowietrzność jamy bębenkowej, przewodu słuchowego zewnętrznego i komórek sutkowych wyrostka sutkowatego po stronie lewej z obecnością w ich obrębie jednorodnej, hipodensyjnej masy niewpływającej destrukcyjnie na ściany kostne komórek powietrznych wyrostka i jamy bębenkowej oraz kosteczki słuchowe (ryc. 1.); w tomografii jądrowego rezonansu magnetycznego (NMR) uszu zaobserwowano, że mesotympanum i hypotympanum ucha lewego są wypełnione przez masę miękkotkankową ulegającą wzmocnieniu po podaniu kontrastu, przechodzącą na ucho zewnętrzne i całkowicie wypełniającą światło kostnej części przewodu słuchowego zewnętrznego (zróżnicowany stopień wzmocnienia kontrastowego wskazywał, że patologiczna masa w obrębie ucha środkowego jest silniej unaczyniona niż jej komponenta zewnątrzprzewodowa), w obrębie zachyłka nadbębenkowego, jamy sutkowatej i w pozostałych komórkach wyrostka sutkowatego zalegał płyn retencyjny, można było zauważyć obrzęk tkanek miękkich i patologiczne wzmocnienie kontrastowe w przebiegu lewej trąbki słuchowej z obecnością wydzieliny w jej ujściu gardłowym.
Zdecydowano o pobraniu wycinka ze zmiany w znieczuleniu miejscowym. Podczas zabiegu udało się niemal całkowicie usunąć zmianę z przewodu słuchowego zewnętrznego, a dość silne krwawienie z pozostałości guza ustąpiło po wytamponowaniu przewodu słuchowego zewnętrznego spongostanem. Do badania histopatologicznego przesłano materiał barwy ciemnobeżowej, złożony z kilku fragmentów tkankowych o łącznym wymiarze 2 × 1,5 × 1 cm. Mikroskopowo stwierdzono guz ulegający martwicy, zbudowany z dość dużych epitelioidalnych komórek o eozynochłonnej cytoplazmie, z dużymi jądrami o wyraźnej błonie jądrowej i grudkowatej chromatynie z widocznymi dużymi jąderkami (ryc. 2.). Obecne były również komórki wielojądrowe, najczęściej dwujądrowe. W obrębie jąder komórkowych stwierdzano wodniczki śródjądrowe, szczeliny i pofałdowania błony jądrowej. Widoczne były liczne nieprawidłowe mitozy. Wykonano odczyny immunohistochemiczne z przeciwciałami (Dako, Denmark) skierowanymi przeciwko HMB45, EMA (epithelial membrane antygen) i cytokeratynie. Wizualizację odczynów przeprowadzono metodą immunoperoksydazową, stosując LSAB/Universal Kit (Dako, Denmark). Jako chromogenu użyto dwuaminobenzydyny (DAB, Dako, Denmark). Stwierdzono silnie dodatni odczyn w komórkach nowotworowych z przeciwciałem HMB 45 (ryc. 3.) Badanie immunohistochemiczne nie ujawniło obecności EMA i cytokeratyny (ryc. 4.) w komórkach guza. Na podstawie mikroskopowej oceny komórek nowotworowych oraz wyników badań immunohistochemicznych rozpoznano czerniaka złośliwego (wynik badania histopatologicznego nr 9126 z 12.10.2007 r.).
Po otrzymaniu wyniku badania histopatologicznego u chorej wykonano badanie ultrasonograficzne (USG) jamy brzusznej, w którym nie stwierdzono zmian narządów brzucha, z wyjątkiem torbieli lewego płata wątroby. W badaniu USG szyi po stronie lewej i prawej między ślinianką podżuchwową i trzonem żuchwy były widoczne hipoechogeniczne ogniska owalne o długości ok. 13 mm, prawdopodobnie o charakterze węzłowym, pod mięśniem mostkowo-obojczykowo-sutkowym po stronie lewej kilka powiększonych węzłów chłonnych, największy o długości 17 mm, na wysokości rozwidlenia tętnicy szyjnej, po prawej stronie na szyi powiększonych węzłów chłonnych nie uwidoczniono. W badaniu okulistycznym narząd wzroku nie wykazywał odchyleń od normy.
Chorej przedstawiono charakter choroby, rokowanie i możliwości jej leczenia. Omówiono opinie konsultantów co do leczenia chirurgicznego (petrosektomia, ewentualnie szeroka radykalna operacja ucha środkowego) i dalszej terapii onkologicznej, informując pacjentkę o wszelkich następstwach tego rodzaju leczenia. Pacjentka nie wyraziła zgody na operację i zdecydowała się na dalsze leczenie w ośrodku onkologicznym w miejscu zamieszkania.
Od 6.11.2007 r. do 04.01.2008 r. chora była poddawana radykalnej radioterapii techniką IMRT obszaru guza z marginesem, otrzymując całkowitą dawkę 60 Gy/30 fr, Rycony 4 MeV, Clinac-B. Otrzymała również szczepionkę czerniakową AGITAM, podawaną przez 6 mies. chorym na zaawansowanego czerniaka w ramach trwającego aktualnie otwartego badania pomostowego prowadzonego przez ośrodek onkologii w Poznaniu [25]. Jest to szczepionka alogeniczna, złożona z dwóch zmodyfikowanych genetycznie linii komórek czerniakowych, podawana podskórnie przez 26 tyg. W chwili obecnej, w 16 mies. od rozpoznania pacjentka czuje się dobrze, nie występuje widoczna progresja choroby. Po długim zwolnieniu lekarskim chora podjęła ponownie pracę zawodową.
Dyskusja
Czerniak złośliwy, mimo że stanowi tylko 4% nowotworów złośliwych skóry, jest odpowiedzialny za 79% zgonów wywołanych tymi nowotworami. Współczynnik zachorowań na świecie wynosi średnio 4–12 na 100 tys. mieszkańców i wciąż wzrasta. W Polsce obserwuje się mały wskaźnik zachorowalności – 2,6% rocznie dla mężczyzn oraz 4,4% dla kobiet, lecz również on wzrasta sukcesywnie [1, 11]. Rokowanie w przypadku czerniaka błon śluzowych jest niepomyślne i wyraźnie pogarsza się przy lokalizacji choroby w obrębie głowy i szyi. Pięć lat przeżywa 20–30% chorych, jednak wznowy mogą wystąpić nawet po kilku latach. Mimo że czerniak błon śluzowych nie podlega klasyfikacji TNM ani podziałowi głębokości nacieku wg Clarka, stopień naciekania śluzówki ma wpływ na czas przeżycia [1, 2, 14, 15]. Czerniak błon śluzowych występuje częściej u osób rasy żółtej i czarnej, przy czym wśród Japończyków najczęściej występuje w jamie ustnej, a u Afrykanów w obrębie nosa i zatok przynosowych [16, 17]. Mimo że czerniak złośliwy nie jest nowotworem hormonozależnym i trudno udowodnić związek między jego występowaniem a okresem menopauzy u kobiet, występuje najczęściej w 5. i 6. dekadzie życia, a więc w okresie wzmożonej hiperpigmentacji skóry oraz błon śluzowych związanej z wiekiem. Również wskaźnik zachorowalności dla kobiet jest większy niż dla mężczyzn. Jest drugim co do częstości występowania guzem złośliwym sromu po raku płaskonabłonkowym [26].
Czerniak ucha środkowego rozwija się najczęściej jako guz przerzutowy. W piśmiennictwie znaleziono tylko kilka opisanych przypadków pierwotnego czerniaka ucha środkowego [2, 15, 18–21]. Guz w tej lokalizacji rozprzestrzenia się w dwóch kierunkach: w stronę przestrzeni powietrznych wyrostka sutkowatego oraz w kierunku trąbki słuchowej. Lokalizacja pierwotna w obrębie błon śluzowych jest rzadka i stanowi 0,5–2% wszystkich czerniaków. Czerniak ucha środkowego stwarza szczególne trudności w procesie diagnostyczno-leczniczym ze względu na niespecyficzne objawy, późne postawienie ostatecznego rozpoznania oraz ryzyko niezachowania czystości onkologicznej przy resekcji guza, na co wpływają warunki anatomiczne. Wobec ciągłego wzrostu zachorowań na czerniaka i jego dużej śmiertelności istnieje potrzeba stworzenia jeszcze skuteczniejszego narzędzia do walki z tym nowotworem. Obecnie próby stworzenia skutecznej szczepionki czerniakowej są w fazie badań klinicznych. Takiej metodzie leczenia – obok radioterapii – poddana została pacjentka, której przypadek przedstawiono w niniejszej pracy. Odkrycie zjawiska dużej immunogenności czerniaka złośliwego zaowocowało zwiększeniem liczby badań nad jego immunologią i możliwością leczenia immunoterapią [22–24]. Mimo że wyniki na razie nie są obiecujące, warto rozwijać dalej ten kierunek badań, chociażby ze względu na fakt wydłużenia okresu wolnego od choroby. Należy również mieć nadzieję, że ciągły i szybki rozwój dziedzin, takich jak genetyka medyczna i biologia molekularna, umożliwi jeszcze głębsze poznanie patomechanizmów chorób nowotworowych, w tym czerniaka złośliwego, i pozwoli w połączeniu z uznanymi metodami chirurgicznymi na zwiększenie skuteczności ich leczenia.
Piśmiennictwo
1. Bień S. Czerniak złośliwy w obrębie głowy i szyi. Otorynolaryngologia 2005; 4: 113-20.
2. Curry JM, Kung BC, Willcox TO Jr. Malignant melanoma of the middle ear. Otolaryngol Head Neck Surg 2007; 136: 856-7.
3. Nazim-Zygadło E, Kochanowicz J. Czerniak złośliwy jamy nosowej i zatok przynosowych. Współcz Onkol 2001; 5: 95-8.
4. Krishnadas R, Froeschle P, Day D, Berrisford R. Primary malignant melanoma of the cervical oesophagus- a rare tumour in a very rare location. Kardiochir Torakochir Pol 2005; 2: 45-7.
5. Kula Z, Kłonowska-Majchrzak K. Pierwotny czerniak kanału odbytu i odbytnicy – opis przypadku. Przegl Gastroenterol 2008; 3: 52-5.
6. Stankiewicz A, Figurska M. Czerniak oka. Współcz Onkol 2003; 7: 589-93.
7. Teresiak M, Kycler W, Łoziński C i wsp. Czerniak podpaznokciowy. Problem diagnostyczny i leczniczy. Współcz Onkol 2003; 7: 102-6.
8. Michalska-Jakubus M, Jakubus T, Krasowska D. Czerniak – epidemiologia, etiopatogeneza i rokowanie. Medycyna Rodzinna 2006; 2: 45-53.
9. Rudnicka L, Olszewska M, Słowińska M. Wczesna diagnostyka czerniaka złośliwego skóry i błon śluzowych. Współcz Onkol 2003; 7: 556-63.
10. Balch CM, Buzaid AC, Soong SJ, et al. Final version of the American Joint Committee on Cancer Staging System for Cutanous Melanoma. J Clin Oncol 2001; 19: 3635-48.
11. Kycler W, Teresiak M. Czerniak skóry: aktualne możliwości leczenia w Polsce na podstawie analizy leczonych pacjentów i przeglądu literatury. Współcz Onkol 2006; 10: 437-48.
12. Brudnik U, Wojas-Pelc A, Branicki W. Genetyczne uwarunkowania czerniaka. Post Dermatol Alergol 2006; 23: 21-5.
13. Lamperska K, Przybyła A, Kaczmarek A i wsp. Podłoże genetyczne czerniaka – badania własne i przegląd piśmiennictwa. Współcz Onkol 2006; 10: 297-302.
14. Snow GB, van der Waal I. Mucosal melanoma of the head and neck. Otolaryngol Clin North Am 1986; 19: 537-47.
15. Sherman IW, Swift AC, Haqqani MT. Primary mucosal malignant melanoma of the middle ear. J Laryngol Otol 1991; 105: 1061-4.
16. Lewis MG, Martin JA. Malignant melanoma of the nasal cavity in Ugandian Africans. Relationship of ectopic pigmentation. Cancer 1967; 20: 1699-705.
17. Takagi M, Ishikawa G, Mori W. Primary malignant melanoma of the oral cavity in Japan. With special reference to mucosal melanosis. Cancer 1974; 34; 358-70.
18. McKenna EL Jr, Holmes WF, Harwick R. Primary melanoma of the middle ear. Laryngoscope 1984; 94: 1459-60.
19. Uchida M, Matsunami T. Malignant amelanotic melanoma of the middle ear. Arch Otolaryngol Head Neck Surg 2001; 127: 1126-8.
20. Baglam T, Sari M, Yazici Z, et al. Mucosal melanoma of the head and neck: report of three cases. Turk Arch Otolaryngol 2006; 44: 38-43.
21. Batsakis JG, Regezi JA, Solomon AR, Rice DH. The pathology of head and neck tumours: mucosal melanomas, part 13. Head Neck Surgery 1982; 4: 404-18.
22. Wysocki P, Mackiewicz A. Szczepionki czerniakowe. Współcz Onkol 2003; 7: 626-9.
23. Markowicz S. Wykorzystanie komórek dendrytycznych w leczeniu czerniaka. Współcz Onkol 2003; 7: 630-4.
24. Jakóbisiak M. Immunologia czerniaka. Streszczenie referatu wygłoszonego na konferencji: Diagnostyka i leczenie czerniaka (Wierzba k. Rucianego Nidy, 27–29.11.2003).
25. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00716495
26. Gottwald L, Korczyński J, Wójcik-Krowiranda K i wsp. Olbrzymi czerniak sromu u 89-letniej chorej – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Prz Menopauz 2008; 6: 338-40.