Frequency and prophylaxis for taxanes-associated hypersensitivity reactions

Taksany to stosunkowo nowa grupa leków cytostatycznych, otrzymywanych na drodze półsyntetycznej z kory i igieł cisu. Mechanizm działania taksanów polega na uszkadzaniu mikrotubul wrzeciona podziałowego komórki. Działanie to uniemożliwia mitozę i dalszą proliferację komórki. Obecnie w Polsce stosowane są 2 leki z tej grupy: paklitaksel (Taxol) i docetaksel (Taxotere). Oba leki wykazują aktywność w leczeniu wielu nowotworów, szczególnie raka piersi i raka jajnika [1-3].



Tak jak inne cytostatyki, taksany powodują szereg działań ubocznych, najczęściej leukopenię i neutropenię, neuropatie obwodowe i bóle mięśniowe. Jednak dla pacjentów, towarzyszących im rodzin, a przede wszystkim dla personelu medycznego najbardziej niepokojące mogą być objawy ciężkich reakcji nadwrażliwości. Objawami reakcji nadwrażliwości mogą być: reakcje skórne (uogólniona wysypka, rumień), uderzenia gorąca, ucisk w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, a także wymagające leczenia spadki lub wzrost ciśnienia tętniczego krwi. Może również wystąpić spastyczny skurcz oskrzeli z dusznością i silnym uczuciem niepokoju. Opisywano również przypadki zgonów (m.in. we Współczesnej Onkologii, październik 2002). Zazwyczaj reakcje te występują w trakcie pierwszego podania leku, najczęściej w ciągu pierwszych 10 min. Zastosowanie odpowiedniej premedykacji zmniejsza częstość i nasilenie tego typu objawów. Premedykacja polega na podaniu glikokortykosteroidów i leków blokujących receptory histaminowe H1 i H2.



Reakcje nadwrażliwości występują u ok. 18 proc. pacjentów leczonych docetakselem i nie poddanych premedykacji, a po premedykacji tylko u ok. 5 proc. [4]. Chociaż reakcje te zdarzają się stosunkowo rzadko, to ich burzliwy przebieg może spowodować rezygnację z dalszego leczenia. Dla lekarza ważne jest, by wiedzieć, czy w przypadku nadwrażliwości można powtórzyć premedykację i próbować ponownie bezpiecznie podać lek. Dla niektórych pacjentek może to być jedyna szansa skutecznego leczenia.



CEL PRACY


Celem pracy była ocena częstości występowania reakcji nadwrażliwości u pacjentek leczonych taksanami w Klinice Onkologii w Poznaniu.



PACJENCI I METODY


Przedstawiono obserwacje wszystkich pacjentek, które były leczone taksanami od 1998 do 2002 r. Łącznie w Oddziale Ginekologii i Chemioterapii leczono 206 pacjentek. Charakterystykę tych pacjentek przedstawiono w tab. 1.


U wszystkich pacjentek stosowano zalecaną przez producentów premedykację, której schemat postępowania przedstawiono w tab. 2. i 3. W trakcie pierwszych 10 min podawania leku pacjentki były obserwowane przez lekarza lub pielęgniarkę. W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerywano podawanie leku.



WYNIKI


Taksany stosowano u 206 pacjentów. Łącznie podano 695 kursów paklitakselu i 389 kursów docetakselu. Reakcje nadwrażliwości obserwowano u 9 pacjentek, u 7 leczonych paklitakselem i u 2 leczonych docetakselem. Objawy towarzyszące tym reakcjom przedstawiono w tab. 4.


U 4 pacjentek reakcje nadwrażliwości pojawiły się w trakcie pierwszego podania leku. U 5 dopiero w czasie kolejnych kursów, w trakcie 2., 3. i 5. kursu leczenia. U wszystkich pacjentek objawy nadwrażliwości pojawiły się w ciągu kilku pierwszych minut podawania leku.


U 3 pacjentek po wystąpieniu silnej reakcji nadwrażliwości przerwano leczenie taksanami. U 6 pacjentek kontynuowano leczenie. W 5 przypadkach podano 100 mg hydrokortyzonu i po 30 min powoli wznowiono podawanie leku. U jednej pacjentki postępowano zgodnie z zaleceniami przedstawionymi w tab. 5. Przy ponownym podłączeniu nie wystąpiły żadne objawy nadwrażliwości i pacjentki mogły kontynuować leczenie taksanami.



DYSKUSJA


Wystąpienie reakcji nadwrażliwości po podaniu taksanów można znacząco zmniejszyć poprzez zastosowanie premedykacji. W opisywanej grupie wystąpiły u 9 pacjentek, co stanowi 4,4 proc.


O wywoływanie reakcji nadwrażliwości po podaniu paklitakselu podejrzewany jest jeden ze składników leku, polioksyetylowany olej rycynowy (Cremophor EL) [5]. Wraz z etanolem jest on niezbędny do rozpuszczenia paklitakselu. Cremophor EL występuje również w innych lekach: jest obecny w tenipozydzie, cyklosporynie, dożylnej postaci witaminy K. Po tych lekach także występują reakcje nadwrażliwości. Doświadczenia na zwierzętach wykazały, że dożylne podanie Cremophoru może powodować gwałtowne uwolnienie histaminy i spadek ciśnienia tętniczego krwi. U niektórych doświadczalnych psów podanie Cremophoru powodowało śmierć. Z drugiej jednak strony, badania Nolte i wsp. nad tenipozydem wykazały, że to sam tenipozyd, a nie Cremophor, jest odpowiedzialny za uwalnianie histaminy [6].


Reakcje nadwrażliwości występują również po podaniu docetakselu, który nie zawiera polioksyetylowanego oleju rycynowego. W docetakselu substancją pomocniczą jest polisorbat 80. Nie ma jednoznacznych dowodów wskazujących na czynnik sprawczy reakcji nadwrażliwości. Nie jest też w pełni wyjaśniony mechanizm tych reakcji. Najprawdopodobniej polega on na uwalnianiu histaminy z komórek tucznych.


Do niedawna uważano, że w przypadku wystąpienia reakcji nadwrażliwości należy zakończyć stosowanie taksanów. Pojawiły się jednak doniesienia o skutecznym kontynuowaniu leczenia u pacjentów, u których wystąpiły nawet objawy anafilaksji [7]. Z pracy Markmana i wsp. [9] wynika, że takie postępowanie jest w pełni bezpieczne. W grupie 450 pacjentek reakcje nadwrażliwości stwierdzili oni u 44 kobiet; u 38 pacjentek udało się podać lek po 30 min po postępowaniu przedstawionym w tab. 5. U 5 kobiet, u których po raz drugi wystąpiły objawy nadwrażliwości zastosowano postępowanie odczulające i podano całą zaplanowaną dawkę paklitakselu. Proponowane postępowanie odczulające przedstawiono w tab. 6.


Jest interesujące, że w zaproponowanym postępowaniu stosowane są te same leki, które okazały się nieskuteczne w przeciwdziałaniu pierwszej reakcji nadwrażliwości. Możliwym wyjaśnieniem tego zjawiska jest zablokowanie receptorów komórek tucznych przez wcześniejsze podanie leku [8, 9].


Dla pacjentów i lekarzy ważne jest, że po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości możliwe jest dalsze leczenie skutecznymi lekami z grupy taksanów.



PIŚMIENNICTWO


1. Clemons M, Leahy M, Valle J, et al. Review of recent trials of chemotherapy for advanced breast cancer: the taxanes. Eur J Cancer 1997; 33, 13: 2183-93.
2. Kaye SB, Piccart M, Aapro M, et al. Phase II Trials of docetaxel (Taxotere) in advanced ovarian cancer - an updated overview. Eur J Cancer 1997; 33, 13: 2167-70.
3. Gianni L, Capri G. New chemotherapy drugs. In: Textbook of breast cancer. Martin Dunitz Ltd 1997.
4. Oratz R. Treatment of metastatic breast cancer. Chemotherapy. Taxanes. In: Breast Cancer. Churchill Livingstone 1999.
5. Weiss RB, Donehower RC, Wiernik PH, et al. Hypersensitivity reactions from Taxol. J Clin Oncol 1990; 8: 1263-68.
6. Nolte H, Castensen H, Hertz. VM-26 (teniposide) - induced hypersensitivity and degranulation of basophils in children. Am J Pediatr Hematol/Oncol 1989; 10: 308-12 (abstr).
7. Peereboom DM, Donehower RC, Eisenhauer EA, et al. Successful re-treatment with Taxol alter major hypersensitivity reactions. J Clin Oncol 1993; 11: 885-90.
8. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Simplified regimen for the prevention of paclitaxel-associated hypersensitivity reactions. J Clin Oncol 1997; 15: 3517 (list).
9. Markman M, Kennedy A, Webster K, et al. Paclitaxel-associated hypersensitivity reactions: experience of Gynecologic Oncology Program of the Cleveland Clinic Cancer Center. J Clin Oncol 2000; 18: 102-105.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Maria Litwiniuk

Oddział Chemioterapii

Klinika Onkologii

Akademia Medyczna

ul. Łąkowa 1/2

61-848 Poznań

tel./faks (061) 854 90 72