Prognostic factors in chronic lymphocytic leukaemia

WPROWADZENIE
Nowotwory wywodzące się z limfocytów B stanowią najliczniejszą grupę chorób limfoproliferacyjnych. Cechuje je różnorodny przebieg kliniczny, a także zmienna wrażliwość na leczenie. Od wielu lat podejmowane są liczne próby klasyfikacji nieziarniczych chłoniaków w oparciu o wyniki badania histopatologicznego zmienionych tkanek. Jednocześnie próbuje się powiązać uzyskane dane z przebiegiem procesu chorobowego, a także rokowaniem odległym. Odzwierciedleniem tych prób jest sformułowanie w ostatnich 30 latach wielu systemów klasyfikacyjnych, takich jak m.in. klasyfikacja kilońska, Rappaporta, Working Formulation, WHO czy też REAL. We wszystkich wymienionych systemach klasyfikacyjnych wyodrębnia się chłoniaka limfocytowego, a także jego szczególną postać – przewlekłą białaczkę limfatyczną (CLL).
Przewlekła białaczka limfatyczna jest chorobą o bardzo zróżnicowanym przebiegu klinicznym. W części przypadków zaawansowanie choroby w chwili stawiania rozpoznania jest niewielkie, a w trakcie obserwacji nie stwierdza się wykładników szybkiej progresji choroby nawet przez wiele lat. Przypadki te najczęściej nie wymagają początkowo także terapii. U niektórych pacjentów schorzenie już od momentu rozpoznania ma charakter agresywny, prowadząc do zgonu w krótkim czasie [9, 11, 16].
Jak dotychczas nie udało się ustalić optymalnego sposobu postępowania terapeutycznego. Podejmowane są próby indywidualizowania terapii, w zależności od stopnia zaawansowania klinicznego choroby, wieku oraz stanu ogólnego pacjenta. Próbuje się także ustalić inne czynniki o charakterze prognostycznym, najlepiej oddające przebieg choroby i rokowanie w poszczególnych przypadkach.
Przyjmuje się, że ok. 30 proc. chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną nie wymaga leczenia. W grupie tej zgon jest najczęściej niepowiązany z chorobą podstawową. Podobny odsetek pacjentów nie wymaga terapii w początkowym okresie choroby, ze względu na stabilny przebieg choroby. U pozostałych chorych (również ok. 30 proc.) przebieg procesu chorobowego od początku jest agresywny. W przypadkach tych natychmiastowe wdrożenie leczenia wydaje się być niezbędne [7, 8, 16].
W ostatnich latach dokonał się istotny postęp w rozumieniu patogenezy przewlekłej białaczki limfatycznej. Jednakże wyniki terapii za pomocą dotychczas stosowanych metod nie są zadowalające. Z tego powodu poszukuje się nowych czynników prognostycznych ułatwiających podejmowanie właściwych decyzji terapeutycznych.
Przewlekła białaczka limfatyczna B-komórkowa jest schorzeniem nowotworowym o charakterze akumulacyjnym, w którym dochodzi do gromadzenia długo żyjących limfocytów we krwi, szpiku i obwodowych narządach limfatycznych. Pod względem klinicznym charakteryzuje się ona zwiększeniem bezwzględnej liczby limfocytów we krwi obwodowej, zajęciem szpiku, postępującym powiększeniem węzłów chłonnych, wątroby i śledziony. Wskutek zakłócenia interakcji komórkowych dochodzi także do upośledzenia odporności komórkowej i humoralnej.
Rozpoznanie przewlekłej białaczki limfatycznej opiera się na stwierdzeniu obecności monoklonalnej populacji limfocytów krwi obwodowej w ilości >5 000/ul, infiltracji szpiku kostnego komórkami limfoidalnymi (>30 proc. komórek jądrzastych szpiku) o bardzo charakterystycznym immunofenotypie (CD5+, CD19+, CD20+, FMC7-, CD23+) z jednoczesną koekspresją CD5 i CD19. Opinie dotyczące konieczności pobierania węzła chłonnego z oceną histopatologiczną w przypadkach typowych są rozbieżne [4].

CZĘSTOŚĆ WYSTĘPOWANIA B-CLL W POPULACJI OGÓLNEJ
Przewlekła białaczka limfatyczna B-komórkowa stanowi ok. 20–30 proc. wszystkich białaczek u dorosłych oraz jest najczęstszą postacią białaczki występującą na zachodniej półkuli. Każdego roku w Stanach Zjednoczonych Ameryki Północnej rozpoznaje się ok. 12 tys. nowych zachorowań. W krajach Europy Zachodniej przewlekła białaczka limfatyczna B-komórkowa stanowi 30–40 proc. wszystkich białaczek. W krajach azjatyckich chorobę tę spotyka się znacznie rzadziej (5–10 proc. przypadków wszystkich białaczek). W 90 proc. przypadków zachorowania dotyczą osób w wieku powyżej 50.–60. roku życia. Częstość występowania przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej linearnie wzrasta z każdą dekadą, począwszy od 40. roku życia. Mężczyźni chorują 2-krotnie częściej (1,0 do 4,7 razy częściej) niż kobiety, a średni wiek chorych w czasie rozpoznania wynosi ok. 65 lat [13].

PRZEŻYCIE
Przeciętny czas przeżycia od rozpoznania przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej do zgonu pacjenta wynosi 5–8 lat. Obserwuje się jednak bardzo znaczące różnice w przeżyciu u poszczególnych chorych. Średni okres przeżycia w zaawansowanych stadiach procesu chorobowego wynosi poniżej 2 lat. W grupie pacjentów młodszych, poniżej 50. roku życia, leczonych lekami alkilującymi obserwuje się skrócenie przewidywanego czasu przeżycia o 19 lat w porównaniu ze zdrową populacją [3, 16].

OBJAWY KLINICZNE, ZMIANY W BADANIACH LABORATORYJNYCH, STADIA KLINICZNE wg BINETA, RAI
W 1975 r. Rai i wsp. zaproponowali system klasyfikacyjny umożliwiający ocenę zaawansowania klinicznego przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej (tab. 1.) [2, 16].
Niezależnie, w roku 1981 Binet i wsp. zaproponowali odmienny system oceny zaawansowania choroby, oparty na ocenie liczby zajętych grup węzłowych, stężenia hemoglobiny i liczby płytek krwi (tab. 2.) [2, 16].

CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Kliniczna klasyfikacja przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej, uwzględniająca czynniki prognostyczne, została zaproponowana ponad 25 lat temu przez Raia i wsp. oraz Bineta i wsp. Oba systemy klasyfikacyjne oparte zostały na parametrach biologicznych, a także klinicznych objawach choroby. Do dnia dzisiejszego są one przydatne dla oceny zaawansowania choroby i ułatwiają podejmowanie decyzji leczniczych. Umożliwiają także porównanie skuteczności różnych metod terapii w określonych stadiach zaawansowania procesu chorobowego. Pomimo niewątpliwej przydatności praktycznej obarczone są także wadami. Najważniejszą z nich są znaczne różnice w przebiegu choroby oraz wrażliwości na leczenie w indywidualnych przypadkach. Oba systemy nie pozwalają na wyodrębnienie pacjentów, którzy z dużym prawdopodobieństwem będą mieli progresję procesu chorobowego, a także tych, u których choroba będzie miała charakter stabilny. Znacznym ograniczeniem przydatności wymienionych systemów klasyfikacyjnych jest również to, iż nie uwzględniają one masy guza, odmienności biologicznej nowotworu oraz przyczyny cytopenii. Może to rzutować na błędną klasyfikację zaawansowania zmian chorobowych i uzyskiwane wyniki leczenia [1, 10, 16].
Od chwili wprowadzenia systemów klasyfikacji klinicznej Rai i wsp. oraz Binet i wsp. nieustannie podejmowane są wysiłki w celu identyfikacji nowych czynników prognostycznych w przewlekłej białaczce limfatycznej. Wydaje się, że niezależną wartość prognostyczną mają: liczba limfocytów we krwi obwodowej, stopień nacieczenia szpiku kostnego, odsetek atypowych komórek limfoidalnych krwi obwodowej oraz czas zdwojenia liczby limfocytów. Parametry te są stosunkowo proste do określenia, łatwe do oceny w każdym laboratorium i stanowią wartościowe uzupełnienie prognostyczne systemów klasyfikacji zaawansowania choroby [1, 4, 7].
W ostatnich latach zidentyfikowano szereg nowych czynników prognostycznych, których wartość kliniczna systematycznie rośnie. Już wkrótce mogą stać się one podstawą podejmowania decyzji terapeutycznych. Wśród nich należy wymienić niektóre markery surowicze, takie jak aktywność dehydrogenazy kwasu mlekowego (LDH), stężenie b2-mikroglobuliny, aktywność kinazy tymidynowej, zawartość rozpuszczalnego receptora CD23 i CD44. Większość z wymienionych parametrów nie może być jednak stosowana w rutynowej praktyce hematologicznej z powodu trudności w dostępie do tych badań [15].
Także obecność anomalii cytogenetycznych jest ważnym czynnikiem prognostycznym pacjentów chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną. U osób z delecją 11q lub z delecją 17p dochodzi do szybkiej progresji choroby. Pacjenci ci także źle odpowiadają na stosowane leczenie, a średni czas życia jest stosunkowo krótki w porównaniu do chorych, którzy nie wykazują anomalii cytogenetycznych lub jedynie delecję 13q. Jak dotąd nie udało się ustalić znaczenia prognostycznego innych aberracji cytogenetycznych, których obecność wykazano u chorych z przewlekłą białaczką limfatyczną [1, 4, 6].
W ostatnich latach dokonał się także przełom w zrozumieniu biologii przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej. Wykazano, że w zależności od pochodzenia białaczkowych limfocytów B o fenotypie CD5+ można wyodrębnić 2 postacie choroby. Ich identyfikację umożliwia ocena regionu zmiennego genu dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin – IgH (IgvH). I tak typ I (przedzarodkowy) choroby cechuje się występowaniem niezmutowanego genu dla ciężkich łańcuchów, a typ II (pozazarodkowy) obecnością zmutowanego regionu zmiennego dla łańcucha ciężkiego immunoglobulin. Obecność typu I powiązana jest z gorszym rokowaniem w porównaniu z typem II. Pacjenci z niezmutowanym genem IgvH mają zwykle bardziej zaawansowany okres kliniczny choroby w chwili rozpoznania. Dodatkowo występują u nich niekorzystne defekty cytogenetyczne. W przypadkach tych szybciej wymagane jest włączenie terapii, a czas całkowitego przeżycia jest wyraźnie krótszy [1, 16].
Pacjenci z przewlekłą białaczką limfatyczną ze zmutowanym genem IgvH w chwili stawiania rozpoznania są zazwyczaj we wczesnym stadium zaawansowania klinicznego choroby wg klasyfikacji Rai lub Bineta. Często stwierdza się u nich występowanie delecji 13q14, a także nieobecność zmian w zakresie genu supresorowego p53. Chorzy ci nie wymagają zazwyczaj natychmiastowego rozpoczęcia terapii, a ich całkowite przeżycie jest względnie długie. Dotychczasowe badania potwierdzają rokownicze znaczenie obecności mutacji genu IgvH u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną [16]. Niestety, szersze stosowanie tego testu w praktyce klinicznej jest trudne, z powodu wysokiego kosztu badania i ograniczonej dostępności.
Według niektórych autorów u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną znaczenie prognostyczne ma również obecność CD38 na komórkach białaczkowych. Sugeruje się, że u pacjentów z ekspresją <30 proc. rokowanie jest lepsze w porównaniu z grupą chorych z ekspresją przekraczającą 30 proc. [14]. Okazało się jednak, że ekspresja CD38 zmienia się w trakcie przebiegu choroby nie wykazując związku z progresją procesu nowotworowego. Dane dotyczące korelacji pomiędzy obecnością CD38 a występowaniem mutacji w obrębie regionu zmiennego genu łańcucha ciężkiego immunoglobulin (IgvH) są jednak rozbieżne. Okazało się bowiem, że u części pacjentów ekspresja zmienia się w czasie, niezależnie od postępu procesu chorobowego i stanu IgvH. Podobnej zależności nie wykazano także w odniesieniu do związku CD38 i aktywności kinazy tymidynowej w surowicy krwi [16].
W przewlekłej białaczce limfatycznej w komórkach pamięci (limfocyty B) wykazano obecność specyficznego profilu ekspresji genów (GEP – gene expressing profile). Stwierdzono także, że GEP jest niezależny od obecności mutacji IgvH. Wyjątek stanowi niewielka podgrupa genów, łącznie z ZAP-70, IM1286077 i genem lektyny typu C, która jest powiązana z obecnością zmutowanego allelu genu IgvH [1, 11, 16].
Białko ZAP-70 jest silnie eksponowane na powierzchni komórek CLL w przypadku nieobecności mutacji genu IgvH [5, 9, 12]. U chorych z mutacją genu poziom ekspresji ZAP-70 jest ledwie wykrywalny. Ekspresję białka ZAP-70 można ocenić stosując metodę Western Blott, metodę immunohistochemiczną, a także określić metodą cytometrii przepływowej. Zauważono także, że zwiększona ekspresja ZAP-70 jest powiązana z szybką progresją choroby, skróceniem średniego czasu przeżycia początkowego i to niezależnie od początkowego stopnia zaawansowania klinicznego [1, 5, 7, 12, 17]. Przeciwnie do ekspresji CD38, ekspresja ZAP-70 nie zmienia się w czasie trwania choroby (Crespo NEJM 2003). Listę nowych i starych czynników prognostycznych, ułatwiających podejmowanie decyzji terapeutycznych u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną przedstawiono w tab. 3.

W posumowaniu należy podkreślić, że w ostatnich latach dokonał się istotny postęp w zrozumieniu biologii przewlekłej białaczki limfatycznej, a także poznaniu czynników determinujących przebieg procesu chorobowego. Identyfikacja nowych czynników prognostycznych pozwala aktualnie na wyodrębnienie grupy chorych o wyjątkowo złym rokowaniu i podjęcie aktywnych metod terapii już w chwili formułowania rozpoznania.
PIŚMIENNICTWO
1. Monserrat E, Gine E, Bosch F. Redefining prognostic elements in chronic lymphocytic leukemia. Hematol J 2003; 4 (suppl. 3): 180-2.
2. Dmoszyńska A i wsp. Leczenie rozrostowych chorób hematologicznych. Red. A. Dmoszyńska. Wyd Folium, Lublin 2002; 56-62.
3. Pluta A, Dudziński M, Gutkowski K, Pluta A. Białaczka limfatyczna B-komórkowa: rokowanie i leczenie z uwzględnieniem grupy młodych chorych. Acta Haematol Pol 2002; 33, 1: 19-28.
4. Kay NE, Hamblin TJ, Jelinek DF, et al. Chronic Lymphocytic Leukemia. American Society of Hematology. Hematology 2002; 193-213.
5. Ferrarini M, Mangiola M, Cutrona G, et al. Recent view on B-cell chronic lymphocytic leukemia pathophysiology. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): 26-7.
6. Castoldi GL, Cuneo A. Karyotype of chronic lymphocytic leukemia. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): 28-9.
7. Brugiatelli M, Mannina D, Neri S, et al. Recent update of prognosis and staging of chronic lymphocytic leukemia. Hematol 2003; 88 (suppl. 10): 30-1.
8. Polliack A. Current therapeutic options for supgroups of chronic lymphocytic leukemia. Planning risk-adapted treatment according to recognised prognostic factors. Hematologica 2003; 88 (suppl. 10): 32-5.
9. Terry J. Hamblin. CLL, how many diseases? Hematol J 2003; 4 (suppl. 3): 183-6.
10. Hallek M, Kuhn-Hallek I, Emmerich B. Prognostic factors in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia 1997; 11 (suppl. 2): S4-13.
11. Kanti R Rai, Nicholas Chiorazzi. Determining the clinical course and outcome in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003; 348; 18: 1797-9.
12. Crespo M, Bosh F, Villamor N, et al. ZAP-70 expression as a surrogate for immunoglobin – variable-region mutation in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2003; 348; 18: 1764-75.
13. Rupniewska ZM, Roliński J. Rola domniemanego antygenu w etiopatogenezie przewlekłej białaczki limfatycznej B-komórkowej. Acta Haematol Pol 2000; 31, 3: 259-72.
14. Roliński J, Rupniewska ZM, Wąsik-Szczepanek E, et al. Preliminary analysis of CD27 and CD38 expression on B-CLL cell. Acta Haematol Pol 2001; 32 (suppl. 1): 86-8.
15. Robak T. The search for optimal treatment in chronic lymphocytic leukaemia. Acta Haematol Pol 2003; 34 (suppl. 1): 1-11.
16. Bosch F, Villamor N. ZAP-70 expression in chronic lymphocytic leukaemia: a new parameter for an old disease. Hematologica 2003; 88 (07): 724-6.
17. Wiestner A, Rosenwald A, Barry TS, et al. ZAP-70 expression identifies a chronic lymphocytic leukaemia subtype with unmutated immunoglobulin genes, inferior clinical outcome, ang distinct gene expression prolife. Blood 2003; 101: 4944-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI
lek. med. Magdalena Matuszak
e-mail: magda_matuszak@go2.pl
dr hab. med. Krzysztof Lewandowski
e-mail:
krzysztof.lewandowski@sk1.am.poznan.pl
Katedra i Klinika Hematologii
i Chorób Rozrostowych
Układu Krwiotwórczego
Akademia Medyczna
ul. Szamarzewskiego 84
60-569 Poznań
faks 0 (prefiks) 61 854 93 56