Second primary tumors of head and neck: review of theories explaining their formation and the newest terminology

WSTĘP
Klinicyści wielokrotnie zwracają się do biologów molekularnych z pytaniem o źródła niepowodzeń w leczeniu nowotworów złośliwych. Jedno z podstawowych pytań stawianych przez chirurgów onkologów dotyczy mechanizmu powstawania wznów lub drugich nowotworów pierwotnych. Lektura publikacji z kilku ostatnich lat z dziedziny genetyki i biologii molekularnej skłania do próby zebrania w jednej pracy wszystkich głównych koncepcji, wyjaśniających zjawisko powstawania drugich pierwotnych nowotworów głowy i szyi oraz wiążącej się z nimi terminologii. Mnogość koncepcji i stosowanych definicji utrudnia porównanie wyników różnych grup badawczych, zajmujących się analizą podłoża genetycznego raków, a w skrajnych przypadkach wręcz je uniemożliwia lub prowadzi do błędnych wniosków. Rysuje się także inna potrzeba – literatura polskojęzyczna pod względem stosowanej terminologii pozostaje w tyle za literaturą anglojęzyczną, stąd konieczność ujednolicenia i przeszczepienia na grunt polski najnowszych, wprowadzonych niedawno terminów i klasyfikacji. W oparciu o najnowsze badania genetyczne próbuje się także coraz częściej odpowiedzieć na nurtujący problem niepowodzeń terapeutycznych.
Nowotwory głowy i szyi HNSCC (Head and Neck Squamous Cell Carcinoma) stanowią poważny problem natury medycznej. Dane statystyczne wskazują, że stanowią 5 proc. ogółu złośliwych nowotworów w krajach rozwiniętych oraz aż do 50 proc. w krajach rozwijających się, stając się tym samym 6. pod względem częstości występowania grupą nowotworów. Szacuje się, że rocznie na świecie 500 tys. osób zapada na tę chorobę, przy czym gros zachorowań dotyczy pacjentów w wieku pomiędzy 50. a 70. rokiem życia [1–4]. W Polsce przez ostatnie 3 dekady odnotowuje się stały wzrost zachorowań na HNSCC, w tym głównie na nowotwory gardła dolnego i jamy ustnej, oraz wysoki poziom zapadalności na raka krtani. Tym samym Polska wpisuje się na listę krajów wysokiego ryzyka i największej śmiertelności u kobiet oraz śmiertelności utrzymującej się na stałym, wysokim poziomie u mężczyzn [5–7].
Nowotwory te powstają głównie z komórek nabłonka płaskiego, wielowarstwowego, nierogowaciejącego, które budują błonę śluzową górnego odcinka drogi pokarmowej i dróg oddechowych. Do grupy nowotworów głowy i szyi zalicza się nowotwory warg, jamy ustnej, gardła, krtani, zatok przynosowych, choć należy zaznaczyć, że nie wszystkie są pochodzenia płaskonabłonkowego [7, 8]. Przeżycia
5-letnie – podobnie jak przy innych nowotworach – są ściśle skorelowane ze stadium zaawansowania nowotworu oraz lokalizacją guza.
Wspomniane przyczyny niepowodzeń w leczeniu, z klinicznego punktu widzenia, to wystąpienie wznowy miejscowej, wznowy w układzie chłonnym szyi, przerzutów odległych lub drugiego nowotworu pierwotnego. W ostatnich 2 dekadach rozwój drugiego pierwotnego raka płaskonabłonkowego w obrębie głowy i szyi stał się ważnym problemem klinicznym. Stwierdzono, że gdy pierwsze ognisko nowotworowe zlokalizowane jest w obrębie górnego odcinka dróg oddechowych lub drogi pokarmowej, rośnie prawdopodobieństwo, że drugi niezależny nowotwór także będzie zlokalizowany w tym regionie [9, 10]. Odsetek drugich nowotworów jest wyższy, niż by to wynikało z ogólnej statystyki zapadalności w danym przedziale wiekowym [11].
Już w XIX w. Renaud w 1847 r. oraz Rokitansky w 1855 r. opisali 2 niezależne nowotwory. Pojęcie drugiego pierwotnego ogniska nowotworowego (second primary malignancy – SPM, second primary tumors – SPT, multiple primary tumors – MPT) zostało zdefiniowane przez Bilrotha w 1869 r. Była to pierwsza próba uściślenia kryteriów rozpoznawania dwóch niezależnych nowotworów, spełniających następujące warunki: oba nowotwory mają różną budowę histologiczną, występują w różnych lokalizacjach i oba muszą dawać własne przerzuty. Pierwszą epidemiologię i przegląd przypadków opublikowali Warren i Gates w 1932 r. [12]. Sformułowali także klasyfikację, zmodyfikowaną następnie przez Honga [13].
Współczesna definicja mnogich pierwotnych nowotworów złośliwych, oparta na klasyfikacji Warrena i Gatesa, została podana przez Międzynarodową Agencję Badań nad Rakiem (International Agency for Research on Cancer – IARC) w 1991 r. Aby rozpoznać dwa pierwotne nowotwory, muszą być spełnione następujące warunki:
1) potwierdzenie w badaniu histologicznym, że oba guzy są nowotworami złośliwymi;
2) odrębna lokalizacja guzów, a jeżeli położone są w najbliższym sąsiedztwie, to muszą być przedzielone przynajmniej 2-centymetrowym obszarem zdrowej błony śluzowej; gdy rozwijają się w tym samym narządzie to musi upłynąć więcej niż 5 lat;
3) wykluczona zostaje możliwość, że drugi guz jest zmianą przerzutową, pochodzącą z ogniska pierwotnego [14].

Niektórzy autorzy skracają kryterium czasowe dla rozwoju nowotworu w obrębie jednego narządu do 36 mies. [15, 16]. Z kolei ostatnie kryterium w niektórych przypadkach, bez sięgania do badań molekularnych, bywa trudne do rozstrzygnięcia w praktyce klinicznej.
Mnogie pierwotne nowotwory złośliwe mogą występować jednoczasowo (simultaneous – symultaniczne SPT); mogą zostać rozpoznane w odstępie do 6 mies. od zakończenia leczenia pierwszego nowotworu, zwanego index (synchronous – synchroniczne SPT), lub mogą rozwinąć się w toku wieloletniej obserwacji (metachronous – metachroniczne SPT) [10].
Częstość występowania SPT w regionie głowy i szyi oceniana jest na 9 do 36 proc. i od lat 80. odsetek SPT w regionie głowy i szyi wykazuje tendencję rosnącą [16–18]. Wzrost częstości występowania drugich pierwotnych nowotworów można wytłumaczyć współistnieniem wielu czynników, takich jak większa świadomość i bardziej skrupulatne poszukiwanie nowego ogniska, nowoczesne metody diagnostyczne oraz skuteczne metody leczenia. Ważnym czynnikiem jest obniżanie się średniej wieku chorych oraz prawdopodobny, choć słabo udokumentowany i poznany wpływ rosnącego zanieczyszczenia środowiska zewnętrznego. Wyższy odsetek wyleczeń i dłuższe okresy przeżycia, zwłaszcza w niskich stadiach zaawansowania nowotworu pierwotnego, mają duże znaczenie dla rozwoju SPT. I tak, częstość występowania drugich nowotworów wzrasta wraz z wydłużaniem się okresu obserwacji: rozwój w 1. roku stwierdza się u ok. 10 proc. chorych, w okresie 10 lat u 17 proc. chorych, zaś przy obserwacji przekraczającej 11 lat u blisko 21 proc. chorych [16, 19].
Odsetki przeżycia u chorych, u których rozwinęło się drugie ognisko, spadają gwałtownie w porównaniu z przeżyciami dla chorych z jednym guzem. I tak, przeżycia
5-letnie wahają się od 8–12 proc., a drugie ognisko nowotworowe jest przyczyną zgonu w 71 proc. przypadków, podczas gdy pierwsze u 15 proc. [9, 16]. W porównaniu z nowotworami synchronicznymi przeżycia są wyższe w grupie chorych z nowotworami metachronicznymi i wynoszą 68,9 proc. dla indeksu, a 26 proc. dla drugiego nowotworu [10, 20, 21]. Drugie ogniska nowotworowe o analogicznej lokalizacji i stopniu zaawansowania mają gorsze rokowanie, ponieważ rozwijają się w miejscach już uprzednio leczonych lub trudnych do wczesnego wykrycia i efektywnego leczenia. Dla chorych z nowotworami synchronicznymi średni czas przeżycia wynosił 18 mies., a przeżycia 5-letnie kształtują się na poziomie 11,9 proc. [17]. W przypadku guzów synchronicznych przeżycia zależą od tego, czy równoczesne wystąpienie 2 nowotworów wymagało zdecydowanej modyfikacji leczenia; jeżeli tak, to
5-letnie przeżycie spadało do 8 proc.; jeżeli można było zastosować typowy schemat leczenia – wynosiło 28 proc. [22].
Dane statystyczne wyraźnie wskazują na istotność z punktu widzenia klinicysty zjawiska powstawania SPT, dlatego są szeroko prowadzone badania molekularne nad mechanizmem ich rozwoju.

POWSTAWANIE
MNOGICH PIERWOTNYCH NOWOTWORÓW GŁOWY I SZYI – KONCEPCJE
Badania genetyków i biologów molekularnych, zajmujących się różnymi typami nowotworów w ostatnich latach, koncentrowały się na tworzeniu wiarygodnych torów kancerogenezy, opisujących kolejne zjawiska, zachodzące na poziomie subkomórkowym nowotworów, odpowiedzialnych za powstawanie nowotworu. Dla nowotworów płaskonabłonkowych rejonu głowy i szyi tor taki po raz pierwszy przedstawili Califano i wsp. (ryc. 1.) [23]. Sklasyfikowali oni szereg aberracji chromosomowych, często powtarzających się w HNSCC i przypisał im kolejne stadia rozwoju guza. Dużą zasługą tej pracy było określenie charakterystycznych aberracji wczesnych, mogących służyć jako markery procesu nowotworzenia, jak również aberracji późnych, których wystąpienie świadczy o złym rokowaniu i wysokim ryzyku przerzutowania.

Badania te były możliwe dzięki wprowadzeniu w XX w. technik biologii molekularnej, które umożliwiły także analizę podłoża genetycznego, leżącego u podstaw powstawania MPT.
Stwierdzono, że błona śluzowa górnego odcinka drogi pokarmowej i dróg oddechowych, zbudowana z nabłonka wielowarstwowego płaskiego nierogowaciejącego, na całej długości jest eksponowana na te same kancerogeny, wprowadzane w postaci środków żywieniowych (alkohol, środki konserwujące żywność) lub wraz z wdychanym powietrzem (nikotyna, infekcje wirusowe) – stąd predyspozycja tkanek całego regionu do rozwoju procesu złośliwego. Zmiany patologiczne w błonie śluzowej górnych i dolnych dróg oddechowych wykazują charakter rozsiany, a zjawisko to opisano już na początku lat 50. i określono mianem skazanej błony śluzowej (condemmned mucosa) [24]. Zmianom patologicznym mogą towarzyszyć uszkodzenia na poziomie molekularnym lub makroskopowym. Histologicznie ten stan jest określany jako kancerogeneza płaszczyznowa (field cancerogenesis [25–28]. Mogą to być zmiany przedrakowe, o charakterze rozlanych ognisk leukoplakii, erytroplakii, wielopunktowe ogniska ca in situ lub rozwinięte mnogie nowotwory danego rejonu. Udowodniono, że w obrębie makroskopowo niezmienionej błony śluzowej, jak również w tkance niewykazującej w badaniach histopatologicznych jakichkolwiek zmian mikroskopowych, mogą być obecne zmiany genetyczne. Najczęściej są one rozpoznawane pod postacią zjawiska nazywanego utratą heterozygotyczności (LOH – ang. Loss of Heterozigosity), polegającego na delecji fragmentu materiału genetycznego kodującego jeden z alleli danego genu. W przypadku, gdy badany osobnik jest heterozygotyczny dla danego genu, łatwo w badaniach laboratoryjnych stwierdzić utratę jednego z alleli. Taką błonę śluzową nazwano polem genetycznie zmienionym, a do najczęściej występujących w niej zmian zaliczyć można utraty krótkich ramion chromosomów 3., 7., 9. i 17. [29]. Wymienione zmiany stały się zarazem wczesnymi markerami procesu nowotworzenia dla HNSCC. Tym samym istnieje potencjalna możliwość stosowania diagnostyki opartej na badaniach molekularnych i wczesnego wykrywania aberracji, mogących świadczyć o niepokojących zmianach rozpoczętych w ciągle jeszcze makroskopowo niezmienionej błonie śluzowej. Tak powstałe genetycznie zmienione pole jest rejonem, gdzie spodziewać się można powstawania wznów miejscowych, drugich guzów płaszczyznowych oraz mnogich pierwotnych nowotworów. Stworzono wiele teorii, próbujących wyjaśnić powstawanie pól genetycznie zmienionych, jak i sam proces kancerogenezy płaszczyznowej. Poniżej krótki przegląd najważniejszych teorii, które w znaczący sposób wpływały na sposób postrzegania tego zagadnienia:

1) teoria kancerogenezy płaszczyznowej Slaughtera [24] – stwierdził on, że nabłonek górnych dróg oddechowych jest poddany ciągłemu działaniu kancerogenów na całej powierzchni. Komórki tak eksponowanego nabłonka będą ulegały mutacjom częściej niż dzieje się to normalnie, tym samym po wieloletniej ekspozycji na kancerogen staną się nosicielami wielu mutacji. Są więc niejako predysponowane do wkroczenia na ścieżkę kancerogenezy. Za główne czynniki rakotwórcze, działające płaszczyznowo na górne drogi oddechowe zaczęto uważać dym papierosowy, a ściślej zawarte w nim związki, takie jak PWA (policykliczne węglowodory aromatyczne; PAM – polycyclic aromatic hydrocarbons), TSNA (tobacco-specific-nitrosoamines) czy AA (aminy aromatyczne), zwłaszcza przy skojarzeniu w łącznej ekspozycji na dym tytoniowy i wysokoprocentowe napoje alkoholowe. Liczne badania kliniczne potwierdziły ścisłą zależność między liczbą wypalanych papierosów i spożyciem alkoholu a prawdopodobieństwem wystąpienia HNSCC oraz MPT [3, 5].
Teoria kancerogenezy płaszczyznowej może wyjaśniać także powstawanie MPT w innych organach, np. kancerogeny zawarte w moczu mogą predysponować komórki nabłonka sześciennego, wyściełającego pęcherz moczowy do przemiany nowotworowej, a komórki skóry wystawione na działanie promieni UV stają się bardziej podatne na wystąpienie mnogich pierwotnych nowotworów skóry [30].
Pogląd Slaughtera ewoluował, budząc kontrowersje wśród innych badaczy. Wydaje się bowiem, że słabym punktem jego teorii jest fakt, że zakłada ona podobne i równoczesne zmiany genetyczne, a więc takie, które prowadzą do powstawania mnogich pierwotnych nowotworów głowy i szyi na dużej powierzchni błony śluzowej. W nurt ten wpisuje się m.in. polemika Careya z założeniami teorii kancerogenezy płaszczyznowej [31]. Carey twierdzi, że takie nagromadzenie mutacji, które doprowadziłoby do przemiany nowotworowej komórki, jest zjawiskiem niezwykle rzadkim w organizmie, uwzględniając sprawnie działające mechanizmy eliminacji komórek zmienionych. Pomimo tysięcy zachodzących dziennie mutacji zjawisko nowotworzenia nie zachodzi często, dlatego wg Careya jest wyjątkowym splotem niekorzystnych okoliczności. Mało prawdopodobne więc jest, aby w danym obszarze zachodziło wielokrotnie. Podobnym mutacjom musiałyby podlegać ogromne ilości komórek jednocześnie, co wydaje się mało realne. Zaproponowano więc konkurencyjne teorie powstawania predysponowanej płaszczyzny komórek;

2) teoria ekspansji klonalnej Galipeau i Partridge – komórka z daną mutacją uzyskuje przewagę klonalną nad otaczającymi ją komórkami, powoduje to szybkie podziały zmienionej komórki i w konsekwencji zastąpienie prawidłowej błony śluzowej komórkami zmutowanymi [4, 28, za Galipeau i Partridge];
3) teoria ekspansji podczas rozwoju embrionalnego van Oijen i wsp. – mutacja powstaje w jednej z komórek w trakcie rozwoju embrionalnego, co powoduje, że zostaje ona przekazana do wszystkich komórek potomnych [4, 28].
Należy zwrócić uwagę, że zarówno oryginalna teoria Slaughtera, jak i nowsze teorie z niej się wywodzące przewidują małe podobieństwo pomiędzy zmianami genetycznymi obserwowanymi w dwóch ogniskach MPT, spowodowane faktem, że oba ogniska dzielą jedynie wczesne zmiany genetyczne. Zarówno teoria ekspansji klonalnej, jak i ekspansji na etapie embrionu zakłada powstanie wielu subpopulacji komórek podlegających dalszej selekcji klonalnej, co w konsekwencji prowadzi do znacznego zróżnicowania się klonów pod względem genetycznym. Może to spowodować – w pewnym procencie przypadków – utratę wczesnych zmian i stąd całkowicie różny obraz obserwowanych zmian genetycznych;
W inny sposób powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów próbuje wyjaśnić Sidranski.

4) teoria migracji komórek nowotworowych Sidranskiego [30]. Postuluje on, że przyczyną częstego obserwowania mnogich pierwotnych nowotworów nie jest uprzednie powstawanie predysponowanej błony śluzowej. Sidranski uważa, że ich występowanie jest wynikiem swoistej migracji komórek nowotworowych. Kolejne ogniska, w świetle tej teorii, byłyby więc mikroprzerzutami do lokalnej, a więc nieodległej tkanki. Przerzuty te mogłyby następować w inny sposób niż klasyczne przerzuty, w przypadku których pojedyncze komórki przemieszczają się naczyniami krwionośnymi bądź limfatycznymi. Tu oderwane z pierwotnego guza komórki mogłyby się przemieszczać, np. ze śliną, do dalej położonych rejonów górnych lub dolnych dróg oddechowych [4, 28, 32].
Zauważyć należy, że w przeciwieństwie do opisanych powyżej teoria zaproponowana przez Sidranskiego implikuje klonalne powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów. Drugi pierwotny nowotwór, jako powstały bezpośrednio z komórki nowotworowej oderwanej z guza pierwotnego, będzie dzielił z nim większość mutacji, a ewentualne różnice będą jedynie efektem dalszych zmian i idącej za nią selekcji klonalnej, działającej na drugie ognisko nowotworowe w stosunkowo krótkim okresie po przerzucie [33].
Z przedstawionych teorii wyłania się współczesny pogląd na proces powstawania SPT. Wydaje się, że predysponowana płaszczyzna, o której pisał Slaughter, to w ujęciu współczesnym kilka wzajemnie się przeplatających płaszczyzn kancerogenetycznych, które powstają niezależnie. Według Garcia i wsp. już pojedyncza mutacja może dać komórce przewagę ewolucyjną nad komórkami sąsiednimi, co w konsekwencji doprowadzi do powstania tzw. łaty (ang. patch), z której na skutek ekspansji i kolejnych mutacji mogą powstawać większe płaszczyzny (ang. field). Tak rozumiana płaszczyzna kancerogenetyczna byłaby więc zbudowana z komórek bardzo podobnych pod względem nagromadzonych mutacji i predysponowana do rozwoju nowotworu, a odróżniałaby się mutacjami od sąsiednich płaszczyzn [25, 32, 34]. Z drugiej strony wyniki niektórych badań świadczą raczej o słuszności teorii mikroprzerzutowania. Stwierdzono bowiem klonalność SPT znacznie od siebie oddalonych, a wydaje się mało prawdopodobne, aby płaszczyzny mogły rozciągać się na tak duże odległości [23, 33, 35]. Różne możliwości powstawania mnogich nowotworów pierwotnych przedstawia ryc. 2.

Spór wokół teorii wyjaśniających powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów nie jest natury czysto teoretycznej, gdyż dana koncepcja pociąga za sobą metodę terapii owych schorzeń. Jeżeli bowiem mamy do czynienia z rozległą płaszczyzną predysponowanych komórek, to intensywna radioterapia, uszkadzająca także komórki przyległe do guza, może spowodować zwiększenie prawdopodobieństwa wystąpienia SPT. Takie niebezpieczeństwo jest znacznie ograniczone, jeżeli 2 guzy rozdzielone są błoną śluzową wolną od mutacji. Udowodnienie występowania płaszczyzny kancerogenetycznej wiąże się z możliwością stosowania chemoprewencji, rozważenia możliwości poszerzenia pola operacyjnego, skrupulatnego badania marginesów operacyjnych, a także kontynuowania regularnych kontroli pooperacyjnych [3, 36, 37].

Na powstawanie mnogich pierwotnych nowotworów głowy i szyi znaczący wpływ mają niewątpliwie także inne czynniki. Niezwykle ważna będzie osobnicza podatność, wiążąca się z aktywnością genów metabolizmu kancerogenów oraz genów naprawy. Wyróżnić należy tu 3 grupy genów: 1) geny, których produkty odpowiadają za aktywację metaboliczną, która polega na zmianie właściwości fizykochemicznych kancerogenu, zwiększeniu jego rozpuszczalności oraz reaktywności. Na tym etapie działają liczne białka należące do rodziny białek zależnych od cytochromu P450; 2) geny kodujące enzymy detoksyfikacyjne, takie jak transferazy S-glutationu, N-acetylotransferazy, sulfotransferazy i inne, które sprzęgają aktywowane kancerogeny, co ułatwia ich wydalanie z komórki, a dalej z organizmu; 3) geny kodujące enzymy biorące udział w procesach naprawy DNA [38]. Dotychczas poznano szereg mechanizmów naprawy DNA aktywowanych w zależności od typu uszkodzenia materiału genetycznego, dlatego grupa enzymów uczestniczących w tych procesach jest duża. W jej skład wchodzą enzymy rozpoznające uszkodzenie, usuwające je oraz białka współdziałające [39]. Dodatkowo ilość adduktów kancerogen: DNA, stopień metylacji promotorów genowych czy oksydacyjne uszkodzenia DNA – a więc zmiany towarzyszące paleniu tytoniu, mogą mieć znaczny wpływ na częstość występowania SPT. Wykazano to pośrednio na podstawie badań pacjentów, którzy nie rzucili nałogu palenia tytoniu po usunięciu guza pierwotnego – grupa ta znacznie częściej choruje na SPT w porównaniu do pacjentów zrywających z nałogiem [3]. Ponadto stwierdzono silny polimorfizm ww. genów w populacji, jak również nadreprezentację uszkodzeń tych genów u pacjentów z HNSCC w porównaniu z grupą kontrolną. Na znacznie podwyższoną częstość mutacji w mnogich pierwotnych nowotworach wpływa także zjawisko niestabilności genetycznej. Wykazano, że pacjenci z mnogimi pierwotnymi nowotworami głowy i szyi często zaliczają się do grupy cechującej się hiperniestabilnością chromosomową [38, 40].
Niektórzy badacze zwracają uwagę także na potencjalny wpływ infekcji wirusowych (HPV 16; EBV; HSV I; EBV) na rozwój nowotworu, wykazano bowiem ich obecność w komórkach nowotworowych oraz zdolność do immortalizacji komórek błon śluzowych górnych dróg oddechowych [5, 41].

TERMINOLOGIA
Publikacje z ostatnich kilku lat, dotyczące drugich pierwotnych nowotworów głowy i szyi wnoszą duże zmiany natury terminologicznej. Przyczyn coraz dokładniejszego klasyfikowania tych schorzeń do nowo wyodrębnionych podgrup należy upatrywać w dynamicznym rozwoju technik biologii molekularnej i cytogenetyki. Wyniki najnowszych badań redefiniują wcześniejsze ustalenia dotyczące stosowanej terminologii. Zaznaczyć należy, że nowe ujęcie nie stoi w sprzeczności z klasycznymi teoriami wyjaśniającymi powstawanie SPT, w tym z teorią kancerogenezy płaszczyznowej Slaughtera. Powstały w ten sposób obraz choroby wydaje się w dużym stopniu odpowiadać rzeczywistości, co potwierdzają wyniki prac różnych grup badawczych z całego świata. Najnowsze ustalenia, jak się wydaje, kończą także długotrwały spór między zwolennikami teorii klonalnego i nieklonalnego pochodzenia mnogich pierwotnych nowotworów głowy i szyi, zakładając możliwość ich powstawania na drodze obu procesów. Zebrane i wyjaśnione poniżej terminy pozwolą lepiej zrozumieć współczesny pogląd na powstawanie tej choroby.

MPT – (multiple primary tumors) mnogie pierwotne nowotwory, termin ogólny, dotyczący wszystkich mnogich pierwotnych nowotworów – nie tylko regionu głowy i szyi. Niezależne ogniska nowotworowe, w przypadku których definitywnie wykluczono przerzut czy wznowę. Zalicza się tu z molekularnego punktu widzenia zarówno nowotwory pochodzenia klonalnego, jak i nieklonalnego (prawdziwe SPT – true SPT). Dotyczy to guzów synchronicznych i metachronicznych. Często wymiennie stosowany w literaturze z SPT.





SPT – (second primary tumor) drugi pierwotny nowotwór, spełniający wszystkie kryteria przedstawione uprzednio. Stosowany często dla podkreślenia metachronicznego charakteru drugiego nowotworu.






SOM – (second oral malignancy) drugi nowotwór złośliwy w rejonie jamy ustnej. Termin ten ogranicza region anatomiczny powstawania nowotworów wyłącznie do jamy ustnej i ustnej części gardła oraz, co istotne, nie rozgranicza, czy drugi nowotwór jest de facto wznową, czy klasycznym drugim nowotworem pierwotnym [42, 43].


Patch – (łata) grupa komórek pochodzących od jednej komórki i mających wspólną mutację, np. uszkodzenie genu p53, tworzących łatę. Można je traktować jako komórki predysponowane do zainicjowania procesu kancerogenezy. Mogą one wypierać komórki prawidłowej błony śluzowej i, po nagromadzeniu kolejnych mutacji, tworzyć większe pole kancerogenetyczne [37].





SFT – (second field tumor) drugi nowotwór płaszczyzny, zakłada powstawanie płaszczyzny (płaszczyzn) na skutek kumulowania się dalszych mutacji i ekspansji komórek tworzących łatę. Każda powstała płaszczyzna jest odmienna genetycznie, gdyż podczas powstawania zachodzą w niej odmienne mutacje. Jeżeli więc drugi pierwotny nowotwór powstaje w obrębie tej samej płaszczyzny, to jest genetycznie spokrewniony (pochodzenie klonalne) z pierwszym nowotworem; mówi się wtedy o SFT. Jeżeli natomiast drugi pierwotny nowotwór powstaje z sąsiedniej płaszczyzny, jest więc nieklonalny (może dzielić jedynie wczesną mutację ze wspólnej łaty), mówi się wówczas o true SPT [25, 42].





True SPT – prawdziwy drugi pierwotny nowotwór, guz powstały z innej płaszczyzny kancerogenetycznej, a więc niezależnie, tym samym niezwiązany genetycznie z pierwszym guzem [25, 33, 34]. Dodać należy, że hipotetycznie możliwe jest, aby dwa true SPT dzieliły pewne mutacje na zasadzie czystego przypadku, istnieje bowiem ograniczona liczba mutacji prowadzących do powstawania raka płaskonabłonkowego. Zasadnicza będzie więc liczba identycznych mutacji w true SPT i SFT.




Wznowa – guz powstający w polu operowanym z pozostawionych komórek nowotworowych. Tak powstały nowotwór będzie identyczny genetycznie z guzem pierwotnym.





Przerzut – powstaje na skutek progresji drogami krwionośnymi lub chłonnymi komórek pochodzących z guza pierwotnego.





Przedstawiony powyżej współczesny obraz drugich pierwotnych nowotworów głowy i szyi łączy klasyczne teorie z najnowszymi wynikami badań. Uwidoczniona na ryc. 3. sieć potencjalnych zależności pomiędzy powstającymi guzami pozwala wyjaśnić stopień ich klonalności, a kwalifikacja do danej podgrupy niesie ze sobą konsekwencje kliniczne.
Badanie molekularne nowotworów nie jest rutynowo stosowane w codziennej praktyce, pozostaje jednak metodą, która może dać odpowiedzi w kwestiach pewnych pryncypiów i tradycyjnie stosowanych definicji. Trwają intensywne poszukiwania markerów genetycznych, które na bazie mutacji obserwowanych w pierwszym guzie wskazywałyby stopień ryzyka wystąpienia SFT. Do przyszłych badań pozostaje powiązanie częstości SFT z potencjalną wielkością płaszczyzn i ich biologiczną charakterystyką. Informacje te mogłyby definitywnie wyjaśnić zagadnienie genezy drugich pierwotnych nowotworów oraz prawdopodobieństwo powstawania wznów i tym samym przyczynić się do lepszego ukierunkowania leczenia i zwiększenia przeżywalności.
PIŚMIENNICTWO
1. Cloos J, Reid CBA, Snow GB. Mutagen sensitivity: eenhanced risk assessment of squamous cell carcinoma. Eur J Cancer 1996; 6: 367-72.
2. Das BR, Nagpal JK. Understanding the biology of oral cancer. Med Sci Monit 2002; 8: 258-67.
3. Khuri FR, Kim ES, Lee JJ, et al.
The impact of smoking status, disease stage, and Index tumor site on second primary tumor incidence and iumor recurrence in head and neck retinoid chemoprevention trial. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2001; 10: 823-9.
4. van Oijen MG, Leppers Vd Straats FG, Tilanus MG, et al. The origins
of multiple squamous cell carcinoma
in the aerodigestive tract. Cancer 2000; 84: 884-93.
5. Johnson N. Tobacco use and oral cancer: a global perspective. J Dental Education 2001; 1: 328-38.
6. Kujawski M, Szyfter K. Cytogenetyczne badania nowotworów człowieka – płaskonabłonkowy rak krtani. Post Biol Kom 2000; 14: 181-91.
7. Zatoński W, Pukkala E, Didkowska J i wsp. Atlas umieralności na nowotwory złośliwe w Polsce w latach 1986–1990. Interspar, Warszawa 1993.
8. Gomułka WS, Rewerski W. Encyklopedia zdrowia. Wydawnictwo Naukowe PWN, Warszawa 1999.
9. Jovanovic A, Vd Schulten EA. Risk
of multiple primary tumors following oral squamous cell carcinoma. Int J Cancer 1994; 56: 320-5.
10. Schwartz LH, Zhang GN. Synchronous and metachronous head and neck carcinomas. Cancer 1994; 74: 1933-8.
11. Ogden GE. Second malignant tumors in head and neck. Cancer Br Med J 1991; 302: 193-4.
12. Warren S, Gates O. Multiple primary malignant tumors. A survey of the literature and a statistical study.
Am J Cancer 1932; 16: 1358-414.
13. Hong WK, Lippman SM, Itri LM, et al. Prevention of second primary tumors with isotretinoin is squamous-cell carcinoma of the head and neck.
N Engl J Med 1990; 323: 795-801.
14. Knudsen LE, Norppa H, Gamborg MO, et al. Chromosomal aberrations in human induced by urban air pollution: influence of DNA repair and polymorphisms of glutathione s-transferase M1 and N-acetyltransferase 2. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 1999; 8: 303-10.
15. Boivin JF. Second cancers and other late side effects of cancer treatment. Cancer 1990; 65: 770-4.
16. Jones AS, Philips DE. Second primary tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma. Cancer 1995; 75: 1343-9.
17. Gluckman JL. Survival rates in 548 patients with multiple neoplasms of the upper aerodigestive tract. Laryngoscope 1983; 93: 71-4.
18. Kulczyński B, Pruszewicz M, Wierzbicka M. Incidence of second primary malignant neoplasms in patients treated for laryngeal cancer. Otolaryngol Pol 1995; 20: 322-8.
19. Berg JW, Ritter F. Incidence of multiple primary cancers. Cancers of the respiratory and upper digestive system as multiple primary cancers.
J Natl Cancer Inst 1970; 44, 263-9.
20. Di Martino E, Sellhaus B, Hausman R, et al. Survival in second primary malignancies of patients with head and neck cancer. J Laryngol Otol 2002; 116: 831-8.
21. Dolan R, Vaughan C, Fuleihan N. Metachronous cancer: prognostic factors including prior irradiation. Otolaryngol Head Neck Surg 1998; 119: 619-23.
22. Panosetti E, Luboinski B, Mamelle G. Multiple synchronous and metachronous cancers of the upper aerodigestive tract: a nine-year study. Laryngoscope 1989; 99: 1267-73.
23. Califano J, van der Riet P, Westra W, et al. Genetic progression model for head and neck cancer: implications for field cancerization. Cancer Res 1996; 56: 2488-92.
24. Slaughter DP, Southwick HW, Smejkal W. Field cancerization in oral stratified squamous epithelium: clinical implications of multicentric origin. Cancer 1953; 6: 953-8.
25. Braakhuis BJ, Tabor MP, Leemans CR, et al. Second primary tumors and field cancerization in oral and oropharyngeal cancer: molecular techniques provide new insight and definitions. Head Neck 2002; 24: 198-206.
26. Ogden GE. Field cancerization in head and neck. Oral Dis 2001; 108: 1-6.
27. Tabor MP, van Houten VM, Kummer JA, et al. Discordance of genetic alterations between primary head and neck tumors and corresponding metastases associated with mutational status of the TP53 gene. Genes Chrom Cancer 2002; 2: 168-77.
28. van Oijen MG, Slootweg PJ. Oral field cancerization: carcinogen-induced independent events or micrometastatic deposits? Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 9: 249-56.
29. Westra W. Phenotypic and genotypic disparity in premalignant lesions: of calm water and crocodiles. J Natl Cancer Inst 1998; 90: 1500-2.
30. Sidranski D, Frost P, Von Eschenbach A, et al. Clonal origin of bladder cancer. N Engl J Med 1992; 326: 737-40.
31. Carey TE. Field cancerization: are multiple primary cancers monoclonal or polyclonal? Ann Med of Finish Med Soc 1996; 56: 2488-599.
32. Califano J, Leong PL, Koch WM,
et al. Second esophageal tumors in patients with head and neck squamous cell carcinoma: an assessment of clonal relationship. Clin Cancer Res 1999; 5: 1862-7.
33. Bedi G, Westra W, Gabrielson E,
et al. Multiple head and neck tumors: evidence for a common clonal origin. Cancer Res 1996; 56: 2485-7.
34. Tabor MP, Brakenhoff RH, Ruijter-Schippers HJ, et al. Multiple head and neck tumors frequently originate
from a single preneoplastic lesion.
Am J Pathol 2002; 161: 1051-60.
35. Califano J, Westra WH, Meininger G, et al. Genetic progression and clonal relationship of recurrent premalignant head and neck lesions. Clin Cancer Res 2000; 6: 347-52.
36. Tabor MP, Brakenhoff RH, van Houten VM, et al. Persistence of genetically altered fields in head and neck cancer patients: biological and clinical implications. Clin Cancer Res 2001; 7: 1523-32.
37. Braakhuis BJ, Tabor MP, Kummer JA,
et al. A genetic explanation of Slaughter’s concept of field cancerization: evidence and clinical implications. Cancer Res 2003; 63: 1727-30.
38. Szyfter K. Rola czynnika genetycznego w powstawaniu i przebiegu płaskonabłonkowego raka krtani. Post Chir Głowy i Szyi 2002; 1: 5-19.
39. Sancar A. DNA repair in humans. Annu Rev Genet 1995; 29: 69-105.
40. Spitz MR, Hoque A, Trizna Z, et al. Mutagen sensitivity as a risk factor for second malignant tumors following malignancies of the upper aerodigestive tract. J Natl Cancer Inst 1994; 86: 1681-4.
41. Szkaradkiewicz A, Kruk-Zagajewska A, Wal M, et al. Epstein-Barr virus and human papillomavirus infections and oropharyngeal squamous cell carcinomas. Clin Exp Med 2002; 2: 137-41.
42. Rosin MP, Lam WL, Poh C, et al. 3p14 9p21 loss is a simple tool for predicting second oral malignancy at previously treated oral cancer sites. Cancer Res 2002; 62: 6447-50.
43. Rosin MP, Lam WL, Zhang L. Letter to the Editor – Reply. Cancer Res 2003; 63: 5165-9.
ADRES DO KORESPONDENCJI
mgr Maciej Giefing
Instytut Genetyki Człowieka PAN
60-479 Poznań
ul. Strzeszyńska 32
tel. +48 61 823 30 11 w. 214
e-mail: gifciu@wp.pl