eISSN: 1897-4309
ISSN: 1428-2526
Contemporary Oncology/Współczesna Onkologia
Current issue Archive Manuscripts accepted About the journal Supplements Addendum Special Issues Editorial board Reviewers Abstracting and indexing Subscription Contact Instructions for authors Publication charge Ethical standards and procedures
Editorial System
Submit your Manuscript
SCImago Journal & Country Rank
6/2005
vol. 9
 
Share:
Share:

Effectiveness and toxicity of complex chemoimmunotherapy for treatment of patients with metastatic melanoma

Jerzy Tujakowski
,
Krzysztof Roszkowski
,
Bogdan Żurawski

Współcz Onkol (2005); vol. 9: 6: 269-272
Online publish date: 2005/09/06
Article file
- Wyniki leczenia.pdf  [0.08 MB]
Get citation
 
 
Wstęp
Czerniak złośliwy z przerzutami uznawany jest za nowotwór wysoce oporny na leczenie. Dotychczasowe próby leczenia chemioterapią dawały odpowiedzi rzędu 10–15 proc. z medianą przeżycia 4–5 mies. [1].
Podjęte próby kojarzenia kilku leków przyniosły nieco wyższe odsetki odpowiedzi, do 20 proc. [2, 3]. Kilka badań klinicznych nie zdołało wykazać znaczących korzyści leczenia wielolekowego [4–6]. Terapia odpornościowa z zastosowaniem interleukiny-2 i/lub interferonu-alfa również wykazała skuteczność w leczeniu czerniaka przerzutowego [7, 8]. Wysokie dawki interleukiny dały odpowiedzi 5–10 proc. trwałych kompletnych remisji [9]. W próbie połączenia wielolekowej chemioterapii z terapią odpornościową kilku badaczy uzyskało zadowalające wyniki rzędu 50 proc. odpowiedzi z ok. 10-proc. remisją całkowitą [10–12]. Niestety, toksyczność takiego leczenia była zbyt duża.
Autorzy niniejszej pracy podjęli próbę leczenia pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania klinicznego chemioimmunoterapią, oceniając korzyści i toksyczność takiego postępowania.

Pacjenci i metoda badania
U wszystkich pacjentów rozpoznano czerniaka złośliwego z przerzutami, potwierdzonego badaniem histologicznym. Do leczenia kwalifikowano pacjentów w dobrym stanie wydolności organizmu, wg skali Karnowsky’ego 100–80 pkt, z odpowiednimi parametrami biochemicznymi krwi: WBC >4 000/µl, poziom płytek krwi >100 000/µl, kreatyniny w surowicy <1,5 mg/dl, bilirubiny w surowicy <1,5 mg/dl, z prawidłową diurezą >1 500 ml/24 godz., wywiad chorobowy nie obciążony chorobami serca.
Pacjenci z wcześniej leczonym nowotworem innym niż czerniak zostali wyłączeni z badania. Wiek chorych wahał się od 23 do 61 lat (mediana 43 lata).
W tab. 1. przedstawiono charakterystykę pacjentów odnośnie płci, wieku, lokalizacji pierwotnej guza i umiejscowienia przerzutów w chwili włączenia chorych do badania.
Wszyscy pacjenci wyrazili świadomą zgodę na proponowane leczenie.

Plan leczenia
Dawki leków i plan stosowanego reżimu chemioimmunoterapii opisano w tab. 2.
Cykl leczenia powtarzano co 21 dni. Zakładano podanie 3–6 kursów. Standardowo wszystkim pacjentom podawano leki wspomagające: Zofran 8 mg i.v. co 8 godz. w dniu chemioterapii; Paracetamol 500 mg p.o. co 6 godz. w dniu podania interferonu; Indometacynę czopki 500 mg co 6 godz. w dniu podania interferonu.

Wyniki
Kryteria oceny odpowiedzi

Zastosowano standardowe kryteria odpowiedzi. CR (kompletną remisję) zdefiniowano jako całkowite zniknięcie cech guza w co najmniej 2 kolejnych badaniach klinicznych i radiologicznych w odstępie 4 tyg.; PR (częściową remisję) zdefiniowano jako zmniejszenie się powyżej 50 proc. 2 prostopadłych wymiarów guza w co najmniej 2 kolejnych badaniach w odstępie 4 tyg., bez żadnych nowych ognisk choroby; odpowiedź typu NC (stabilizacja choroby) została zdefiniowana jako zmniejszenie zmian o mniej niż 50 lub ich powiększenie się o nie więcej niż 25 proc. (przy zastosowaniu ww. kryteriów); PD (progresja choroby) – powiększenie się jednej lub więcej zmian o więcej niż 25 proc. lub pojawienie się nowych zmian.
W tab. 3. przedstawiono charakterystykę wyników leczenia dla każdego z pacjentów.
Mediana całkowitego czasu przeżycia od włączenia do programu wynosiła 5 mies. (4–11 mies.). Jedna pacjentka po pierwszym kursie nie zgłosiła się na dalsze leczenie.

Toksyczność leczenia
U 7 chorych przyczyną przerwania leczenia była zła tolerancja. Ze względu na objawy towarzyszące terapii 6 chorych samodzielnie podjęło decyzję o przerwaniu leczenia. Dominującymi objawami niepożądanymi były: podwyższona temperatura ciała, którą obserwowano u 11 pacjentów, w tym u 10 chorych obserwowano zwyżki temperatury do 38–40oC (II stopień toksyczności wg WHO) oraz nudności i wymioty, które obserwowano u 11 chorych, w tym u 10 chorych w II i III stopniu toksyczności wg WHO. Innymi objawami ubocznymi były: toksyczność hematologiczna u 3 pacjentów, w tym u 2 chorych w IV stopniu toksyczności wg WHO, biegunka u 2 chorych, hipotonia u 3 chorych, osłabienie, senność u 1 chorego, zaczerwienienie twarzy u 1 chorego. U wszystkich pacjentów istotne było występowanie kilku objawów niepożądanych jednocześnie. Objawy uboczne, z wyjątkiem podwyższonej temperatury ciała, narastały wraz z przyjmowaniem kolejnych kursów leczenia. Podwyższona temperatura ciała występowała w dniach immunoterapii i tylko w niewielkim stopniu udawało się ją opanować za pomocą leków objawowych. Obserwowano również narastające zmęczenie pacjentów leczeniem i objawami ubocznymi terapii. Każdy kurs leczenia wymagał od pacjenta 9-dniowego pobytu w szpitalu, co niewątpliwie było dodatkowym stresem.

Omówienie
W prezentowanym badaniu autorzy podjęli próbę zwiększenia skuteczności leczenia czerniaka złośliwego w IV stopniu zaawansowania, stosując połączenie wielolekowej chemioterapii z immunoterapią interleukiną-2 i interferonem-alfa oraz hormonoterapii tamoksyfenem.
Biologia czerniaka daje przesłanki do stwierdzenia, że przebieg kliniczny tego nowotworu często zależy od wpływu układu odpornościowego [7]. W leczeniu czerniaka w IV stopniu zaawansowania klinicznego duże nadzieje wiązano z terapią wpływającą na układ immunologiczny.
Terapia interleukiną-2 charakteryzuje się podobną skutecznością, jak interferonem-alfa i pozwala na uzyskanie 10–20-proc. remisji [8, 9, 13]. Wlewy komórek LAK są bardzo toksyczne i nie wywierają dodatkowego, istotnego klinicznie efektu przeciwnowotworowego [14].
European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Group w badaniu klinicznym III fazy porównywało bioterapię jedynie interleukiną i interferonem-alfa z bioterapią i chemioterapią cisplatyną w przerzutowym czerniaku. Nie zanotowano żadnej różnicy w całkowitym przeżyciu albo procencie pacjentów pozostających w remisji choroby [15].
Wyniki uzyskane przez autorów nie odbiegają w istotny sposób od wyników opisywanych w innych publikacjach dotyczących leczenia czerniaka w IV stopniu zaawansowania, poddając ocenie przeżycia całkowite i stopień remisji choroby [10–12, 16].
W prezentowanym badaniu objawy uboczne stosowanego leczenia były silnie wyrażone i u większości chorych spowodowały przerwanie stosowanego schematu.
U wszystkich pacjentów istotne było występowanie kilku objawów niepożądanych jednocześnie, co jest zbieżne z opiniami innych autorów [17, 18].
Podwyższona temperatura ciała występowała w dniach immunoterapii i tylko w niewielkim stopniu udawało się ją opanować za pomocą leków objawowych.
Niezadowalające wyniki leczenia przerzutowego czerniaka skłaniają do poszukiwania nowych metod terapii, dających wyższy odsetek wyleczeń, z możliwą do zaakceptowania przez pacjentów toksycznością stosowanego leczenia.

Wnioski
Biorąc pod uwagę wysokie nasilenie toksyczności przy niskim procencie całkowitych wyleczeń, prezentowany przez autorów schemat leczenia pacjentów z czerniakiem w IV stopniu zaawansowania nie wnosi do praktyki klinicznej nowych możliwości postępowania.
Piśmiennictwo
1. Atkins MB. The role of cytotoxic chemotherapeutic agents either alone or in combination with biological response modifiers. In: JM Kirkwood (ed.) Molecular Diagnosis, Prevention and Therapy of Melanoma. New York, Marcel Dekker, Inc, 1998: 219-51.
2. Albino AP, Redd JA, McNutt NS. Malignant Melanoma. In: VT DeVita Jr, S Hellman, SA Rosenberg (eds). Cancer: Principles and Practice of Oncology. Philadelphia, Lippincott and Raven Publishers, 1997: 1935-94.
3. Houghton AN, Legha S, Bajorin DF. Chemotherapy for Metastatic Melanoma. In: CM Balch, AN Houghton, SG Milton, et al. (eds). Cutaneous Melanoma. Philadelphia, J. B. Lippincott Company, 1992: 498-508.
4. Flaherty LE. Rationale for intergroup trial E-3695 comparing concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, and DTIC alone in patients with metastatic melanoma. Cancer J Sci Am 2000; 6 (suppl 1): 15-20.
5. Kim KB, Eton O, East MJ, et al. Pilot study of high-dose, concurrent biochemotherapy for advanced melanoma. Cancer 2004; 1013): 596-603.
6. Rhusthoven JJ, Quirt IC, Iscoe IA, et al. Randomized, double-blind placebo-controlled trial comparing the response rates of carmustine, dacarbazine, and cisplatin with and without tamoxifen in patients with metastatic melanoma. National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1986; 14: 2083-90.
7. Keilholz U, Conradt C, Legha SS, et al. Results of interleukin-2-based treatment in advanced melanoma: a case record-based analysis of 631 patients. J Clin Oncol 1998; 16: 2921-9.
8. Sparano JA, Dutcher JP. Interleukin-2 for the treatment of advanced melanoma. Hematol Oncol Ann 1993; 1: 279-85.
9. Atkins MB, Lotze M, Dutcher JP. High dose recombinant interleukin-2 therapy for patients with metastatic melanoma: analysis of 270 patients treated from 1985-1993. J Clin Oncol 1999; 17: 2105-16.
10. Legha SS, Buzaid AC. Role of recombinant interleukin-2 in combination with interferon-a and chemotherapy in the treatment of advanced melanoma. Semin Oncol 1993; 2 (suppl. 9): 27-32.
11. Atkins MB, O'Boyle KR, Sosman JA, et al. Multi-institutional phase II trial of intensive combination chemoimmunotherapy for metastatic melanoma. J Clin Oncol 1994; 12: 1553-60.
12. Legha SS, Ring S, Eton O, et al. Development of a biochemotherapy regimen with concurrent administration of cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interferon-a and interleukin-2 for patients with metastatic melanoma. J Clin Oncol 1998; 16: 1752-9.
13. Kirkwood JM. Studies of interferon in the therapy of melanoma. Semin Oncol 1991; 18 (suppl. 7): 83-9.
14. Grant AJ, Merchant RE, Hall RE. Interleukin-2 modulates the expression of lymphocyte function-associated antigen-one (LFA-1) and p150,95 during the generation of lymphokine-activated killer (LAK) cells. Immunology 1989; 66 (1): 117-24.
15. Keilholz U, Goey SH, Punt CJ, et al. Interferon a-2a and interleukin-2 with or without cisplatin in metastatic melanoma: a randomized trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Melanoma Cooperative Group. J Clin Oncol 1997; 15: 2579-88.
16. McDermott DF, Mier JW, Lawrence DP, et al. A phase II pilot trial of concurrent biochemotherapy with cisplatin, vinblastine, dacarbazine, interleukin 2, and interferon alpha-2B in patients with metastatic melanoma. Clin Cancer Res 2000; 6: 2201-8.
17. Eton O, Legha SS, Bedikian AY, et al. Sequential biochemotherapy versus chemotherapy for metastatic melanoma: results from a phase III randomized trial. J Clin Oncol 2002; 20 (8): 2045-52.
18. Eton O, Buzaid AC, Bedikian AY, et al. A phase II study of ”decrescendo” interleukin-2 plus interferon-alpha-2a in patients with progressive metastatic melanoma after chemotherapy. Cancer 2000; 88 (7): 1703-9.
Adres do korespondencji
dr med. Krzysztof Roszkowski
Centrum Onkologii
ul. Romanowskiej 2
85-796 Bydgoszcz
tel. +48 52 374 33 74
faks +48 52 374 33 01
e-mail: roszkowskik@co.bydgoszcz.pl
Copyright: © 2005 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
Quick links
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.